医药生物行业专题研究：百舸争流，生物类似物市场潜力巨大.pdf

Table_Title 医药生物行业专题研究 百舸争流 ， 生物类似物 市场潜力巨大 2020 年 12 月 09 日 Table_Summary 【 投资要点 】 我 国生物药市场的复合增长率数倍于全球生物药市场。 2018 年全球生物药的市场规模达到 2618 亿美元 ， 2014-2018 年 CAGR 高达 7.7%，同期我国的生物药市场 CAGR 为 22.4%， 速度约为全球的 2.9 倍。未来我国生物药 将向全球方向发展，有望于 2023 年增长至 6412 亿元。我国生物药市场的蓬勃发展，将有助于推进生物类似物的研发热潮。 生物原研药相继到期，掀起生物类似物研发浪潮。 2020 年随着赫赛汀、阿瓦斯汀、美罗华等重磅产品的专利保护到期，国内外药企纷纷布局相关药物的研发。据统计，全球至少有 20 种阿达木单抗、 25 种贝伐珠单抗、 3 种利妥昔单抗和 20 种曲妥珠单抗生物类似物正处于临床前或临床研究阶段。我国生物类似物在 2018 年市场规模为 16 亿元，2014-2018 年复合增长率约为 19.0%。随着我国支付体系的不断完善以及在研单抗 类似物的陆续上市，我国生物类似物市场将进入蓬勃发展时期，预计 2018-2023 年复合增长率为 74.2%， 2023 年我国生物类似物市场规模预计达到 259 亿元。 我国已上市 8 款生物类似物，集中于热门靶点的研发。 据统计，目前国内约 180 家药企已布局生物类似物的产品研发，共涉及约 400 款药物。国内在研的生物类似物大多集中在 CD20、 VEGF、 TNF、 HER2、EGFR 等热门靶点， 且上述热门 靶点的生物类似物已获批上市。随着重磅生物原研药专利到期及国内生物类似物相关政策的落地，未来相关研发企业有望享受到生物药进口替代的红利，生物类似物市场份额占比有望逐步扩大。 【配置建议】 我国生物类似物的研发集中于热门靶点，随着生物类似物的陆续上市，竞争不断加剧，我们认为具有较强学术推广及销售能力的研发企业更具有竞争力。建议关注管线布局丰富、先发优势明显、具有销售实力的企业，如复星医药、百奥泰 、信达生物 等。 【风险提示】 国家政策风险； 研发进展不达预期 ； 药品 上市进度不达预期； 药品安全事件 。 Table_Rank 强于大市（维持） Table_Author 东方财富证券研究所 证券分析师：何玮 证书编号： S1160517110001 联系人：何玮 电话： 021-23586471 Table_PicQuote 相对指数表现 Table_Report 相关研究 非小细胞肺癌靶向药 EGFR-TKI 前景广阔 2020.09.17 第三方医学检验市场：技术 +政策驱动潜力巨大，竞争改善利好龙头 2020.08.27 样本医院数据管中窥“药”，行业逐渐拥抱确定增长 2020.06.09 从财报看未来：多点开花，把握医药行业发展韧性 2020.05.19 关注肿瘤药、血液制品等领域增长 2020.04.27 -9.37%6.58%22.54%38.50%54.45%70.41%12/8 2/8 4/8 6/8 8/8 10/8 12/8医药生物 沪深 300Table_Title1 行业研究 /医药生物 / 证券研究报告 挖掘价值 投资成长 敬请阅读本报告正文后各项声明 2 Table_yemei 医药生物行业专题研究 正文目录 1.生物类似物的概念 . 4 1.1.传统化学药与生物药的比较 . 4 1.2.生物类似物与传统化学仿制药的比较 . 5 1.2.1.生物类似物与化学仿制药相比研发壁垒高，审批流程不同 . 6 1.2.2.与化学仿制药相比，生物类似物与原研药价差小 . 7 2.我国生物类似物迎来发展机遇，市场潜力巨大 . 7 2.1.中国生物药市场的复合增长率数倍于全球生物药市场 . 7 2.2.生物原研药相继到期，掀起生物类似物研发浪潮 . 9 2.3.我国已上市 8 款生物类似物，集中于热门靶点的研发 . 11 2.3.1.CD20 靶点：利妥昔单抗 . 12 2.3.2.TNF 靶点：阿达木单抗 . 13 2.3.3.VEGF 靶点：贝伐珠单抗 . 14 2.3.4.HER2 靶点：曲妥珠单抗 . 16 2.4.国内生物类似物相关政策频出，为行业提供宏观支持 . 18 2.5.生物类似物低价惠及患者，加速市场空间释放 . 20 3.配置建议 . 21 4.风险提示 . 25 图表目录 图表 1：生物药与小分子药的理化性质比较 . 4 图表 2：生物药与小分子药的分子大小比较 . 5 图表 3：生物类似物与化学仿 制药的区别 . 5 图表 4：化学仿制药、生物类似物与创新药的研发过程比较 . 6 图表 5：生物类似物与化学仿制药的要求和审批流程比较（ EMA） . 6 图表 6：部分欧洲国家生物类似物与化学仿制药差价对比 . 7 图表 7： 2018 年全球销售额前 10 的药物 . 8 图表 8： 2018 年中国销售额前 10 的药物 . 8 图表 9：全球生物药市场规模预测（十亿美元， %） . 8 图表 10：中国生物药市场规模预测（十亿元， %） . 8 图表 11：部分畅销的生物药专利到期情况 . 9 图表 12： 21 个国家 /地区的监管机构批准的生物类似物数量 . 10 图表 13：全球生物类似物市场规模预测（十亿美元， %） . 11 敬请阅读本报告正文后各项声明 3 Table_yemei 医药生物行业专题研究 图表 14：中国生物类似物市场规模预测（十亿元， %） . 11 图表 15：国内生物类似物获批情况 . 11 图表 16：国内已上市的 CD20 靶点的生物类似物 . 12 图表 17：国内进入临床期的 CD20 靶点生物类似物 . 12 图表 18：国内已提交上市申请的 TNF 靶点生物类似物 . 13 图表 19：国内在研 TNF 靶点的生物类似物 . 14 图表 20： 2011-2019 年修美乐全球销售额（十亿美元， %） . 14 图表 21：中国阿达木单抗生物类似物市场规模预测（十亿元， %） . 14 图表 22：国内已提交上市申请的 VEGF 靶点生物类似物 . 15 图表 23：国内在研 VEGF 靶点的生物类似物 . 15 图表 24：中国贝伐珠单抗生物类似物市场规模预测（十亿元） . 16 图表 25：国内已上市的 HER2 靶点原研药 /新药及生物类似物 . 17 图表 26：国内在研 HER2 靶点的生物类似物 . 17 图表 27：各国生物类似物指导文件的发布年份 . 18 图表 28：我国生物类似物相关政策解读 . 18 图表 29：中国、欧美、美国生物类似物相关政策对比 . 19 图表 30：美国市场生物类似物批发采购成本（ WAC）折扣 . 20 图表 31：行业相关公司 . 21 图表 32：复星医药在研产品管线 . 22 图表 33：百奥泰临床产品管线 . 25 敬请阅读本报告正文后各项声明 4 Table_yemei 医药生物行业专题研究 1.生物类似物 的概念 1.1.传统化学药与生物药的比较 药物一般分为传统化学药、中药和生物药。传统化学药，也称为小分子药物，分子量一般在 1000Da 以下 ， 药物的化学结构明确， 可通过化学工艺合成，生产过程高度自动化。常见的传统化学药有对乙酰氨基酚或阿司匹林 （ 乙酰水杨酸 ） 等镇痛药。 Genentech 于 1982 年推出了第一 款 生物药 优泌林（ Humulin） ， 由重组 DNA 制成的生物合成 人源 胰岛素。 生物药主要指 利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一系列用于预防、治疗和诊断的制品 。生物药 主要包括单抗、融合蛋白、激素及疫苗类产品等 。 通常来讲 ，生物药 多为蛋白质，分子量一般 在 1000Da 以上，结构比较复杂。 与 传统化学 药相比，生物药药理活性高，有更高功效及安全性， 毒副作用比较小 。 图表 1：生物药与小分子药的理化性质比较 对比角度 化学药 生物药 药品本身的差异 低分子量 高分子量 稳定 热敏感，对操作环境和存储条件更敏感 使用化学反应合成 利用生物体、生物组织、细胞、体液等合成 分子结构明确，可标准化仿制 构成复杂的混合物，难以完全仿制 以口服为主的多种方式 由于分子量大，且主要为蛋白质，以注射给药为主 一般无抗原活性 大多有抗原活性 一般具有特定的毒性 大多通过受体介导产生毒性 可分布于任何器官组织 通常只分布于血浆和或胞外体液 生产工艺的差异 以化学分析等方式可以对药品完全表征 难以完全表征 纯化方式成熟 纯化复杂 除杂工艺成熟 不易除杂 常温储存，通常长时间保持稳定 常需要冷藏储存，对环境温度变化敏感 资料来源： CNKI，东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 5 Table_yemei 医药生物行业专题研究 图表 2： 生物药与小分子药的 分子大小 比较 资料来源： CNKI，东方财富证券研究所 1.2.生物类似物 与 传统 化学仿制药的比较 传统意义上的仿制药 通常指 化学仿制药。根据生物 类似物 研发与评价技术指导原则（试行）， 生物类似物 的定义是与生物原研药含有相似的活性物质，在质量、安全性和有效性方面与原研药具有相似性，临床意义上无差异的药物。由于 生物类似物 生产 方式 的独特性和 工艺 复杂性， 生物类似物 在结构和功能上很难 达到 与原研药完全相同，因此， 生物 仿制药也称生物类似物。 一般原则 上，生物 类似物 应与原研药的氨基酸序列相同。 图表 3： 生物类似物与化学仿制药的区别 对比角度 生物类似物 化学仿制药 分子结构 与原研药高度相似，但不完全相同；通常为大分子， 结构复杂，需要多种技术鉴定 与原研药完全相同；多数是小分子，容易 鉴定 生产过程 生物来源，工艺更复杂 化学合成 很难重复生产 易于重复生产 对生产条件苛刻，需要昂贵的特定生产设备 对生产条件不苛刻 药学研究 全面的药物质量数据与质量对比研究 全面的药物质量数据，药学等效 临床试验研究 包括 I-期 临床试验 一般只需要 I 期 临床试验 临床试验评价指标 PK 终点 -相似性 ， PD 终点 -相似性 ， 有效性终点 -相似性 PK 终点 -生物等效 监管原则 药代动力学、生物等效性、安全性和有效性研究，基于生物相似性研究 基于生物等效性研究 适应症外推 可获得已证实具有相似有效性和安全性的适应症，可在一定条件下外推至原研药其他适应症。 可获得原研药批准的所有适应症。 资料来源： CNKI，东方财富证券研究所 敬请阅读本报告正文后各项声明 6 Table_yemei 医药生物行业专题研究 1.2.1.生物类似物与化学仿制药 相比 研发壁垒高 ， 审批流程不同 与化学仿制药 的研发工艺 不同， 生物类似物 来源于活体生物，生产工艺更加复杂，因此 生物类似物 与化学仿制药的审批流程也存在较大的差异。化学仿制药 在原研专利到期之后 ，仅 需要进行生物等效性试验 以证明理化性质与药代动力学等特征相似 。 由 于生物类似物不可能与原研药的成分完全一致，生物类似物必须尽可能地 接近原研药。 因此 生物类似物的安全性和有效性更依赖于 与原研药进行的大量 比较研究 ，包括临床及非临床的体内外数据 等。另外，生物药的生产 工艺复杂， 需要借助 反应器发酵培养 等技术手段 ，相关 固定资产 的投入 高于 化学仿制药， 因此生物 类似物 的研发 壁垒较高 。 图表 4： 化学仿制药、生物类似物与创新药的研发 过程比较 资料来源： 2019 生物药开发者大会 ，东方财富证券研究所 图表 5：生物类似物与化学仿制药的要求和审批流程比较（ EMA） 化学仿制药 生物类似物 必须含有与原研药相同的活性成分，辅料或填充剂等无活性成分可能不同 生物类似物必须尽可能接近原研药 仅需要有限数量的新研究及实验室检测来显示生物等效性：（ 1）化学和物理性质与原研药完全相同；（ 2）被患者的身体吸收与原研药相同，重点未寻找明显的安全性信号 需要一系列研究来研究疗效、安全性和质量 新研究的规模可能有限，并且可在志愿者中进行 需要大型实验室和人体研究来显示与 原研药的效果接近，多在患者中进行，且与原研药所需的证据级别类似 研究不需要很长时间，且花费较少 在对患者（不一定是志愿者） 进行其他试验前必须在实验室中显示其有效性，研究费用通常花费较大 简单、精简、常见的申请程序 生物类似物必须获得逐案批准，一个批准不能适用于全部 资料来源： EMA，东方财富证券研究所 整理 敬请阅读本报告正文后各项声明 7 Table_yemei 医药生物行业专题研究 1.2.2.与化学仿制药相比，生物类似物与原研药价差小 原研药 的 专利期满将刺激 各大药企以 低于原研药 的成本 去生产 和销售仿制药。总体来说， 生物类似物 的研发 难度 远大于化学仿制药。 近年来一项关于不同国家（尤其是欧洲地区）生物类似物定价策略的国际调查结果显示 ， 原研药和生物类似物之间的价格差异 通常低于 原研药和化学仿制药之间的价格差异 。 具体来讲 ， 首个生物类似物的价格多为原研药价格的70 -85，而首 个化学仿制药的 价格通常仅为原研药价格的 40%-70 。因此， 生物类似物 与原研药 的 价差较化学仿制药小。 图表 6：部分欧洲国家生物 类似物 与化学仿制药差价对比 资料来源： CNKI， 东方财富证券研究所 2.我国 生物 类似物 迎来发展 机遇 ，市场潜力巨大 2.1.中国生物药市场 的 复合 增长率 数倍 于全球生物药市场 从 21 世纪以来，生物 药已广泛应用于各个疾病治疗领域，生物药产业获得了空前的发展。据 Frost&Sullivan 统计 ， 2018 年全球 销售额 前 10的药物 中，生物药占 9 个 。 排名 前十的药物 销售额共计为 866 亿美元 ，其中生物药销售额为 769 亿美元 ， 贡献 前十销售额 的 88.79%， 充分展现了市场对生物药的认可。 由于生物药的研发和生产壁垒较高， 以及国内药品结构的不同， 国内 2018 年 的销售额前十的药物中， 生物药 占 2 个，分别为糖尿病治疗药物 门冬胰岛素注射液 诺和瑞及 甘精胰岛素注射液 来得时 。相信 随着 国内研发能力的不断提高， 中国 生物药 市场 的不断发展，未来 生物敬请阅读本报告正文后各项声明 8 Table_yemei 医药生物行业专题研究 药重磅产品 在畅销产品中的分量 有待增加。 图表 7： 2018 年全球 销售额 前 10 的 药物 图表 8： 2018 年中国 销售额 前 10 的 药物 药品名称 销售额（ 10亿美元） 药品类别 修美乐 20.5 生物药 瑞复美 9.7 化学药 欧狄沃 7.6 生物药 恩利 7.5 生物药 可瑞达 7.2 生物药 赫赛汀 7.1 生物药 安维汀 7 生物药 美罗华 6.9 生物药 艾力雅 6.7 生物药 类克 6.4 生物药 药品名称 销售额（ 10 亿 元 ） 药品类别 立普妥 8.7 化学药 波立维 6.2 化学药 加罗宁 5.6 化学药 欧米克另舒 5.5 化学药 拜唐苹 4.8 化学药 诺和瑞 30 4.3 生物药 来得时 4.2 生物药 舒普深 4 化学药 络活喜 3.8 化学药 润众 3.7 化学药 资料来源： Choice， Frost&Sullivan， 东方财富证券研究所 资料来源： Choice， Frost&Sullivan，东方财富证券研究所 近年来，我国 生物药市场的复合增长率数倍于全球生物药市场 。 据Frost&Sullivan 统计， 2018 年全球生物药的市场规模达到 2618 亿美元 。2014-2018 年 全球生物药市场的 复合增长率高达 7.7%，同期 我国的生物药市场 复合增长率 为 22.4%，增长速度约为全球市场的 2.9 倍。 我国 2018 年生物药市场规模为 2622 亿 元 。 2019-2023 年 ，我国生物药市场 复合增长率预计 达到 19.6%， 2024-2030 年 复合增长率 预计为 10.9%。受到多方面的因素驱动，未来中国生物药市场将向全球方向发展，有望于 2023 年增长至6412 亿元规模。 我国 生物药市场的 蓬勃 发展 ， 将 有助于 推进 生物类似物的研发热潮 。 图表 9： 全球生物药市场规模预测（十亿美元 ， %） 图表 10： 中国生物药市场规模预测（十亿 元 ， %） 资料来源： Choice， Frost&Sullivan， 东方财富证券研究所 资料来源： Choice， Frost&Sullivan，东方财富证券研究所 0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%0100200300400500600700201420152016201720182019E2020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E全球生物药市场规模 同比0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%0200400600800100012001400201420152016201720182019E2020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E中国生物药市场规模 同比敬请阅读本报告正文后各项声明 9 Table_yemei 医药生物行业专题研究 2.2.生物原研药相继到期， 掀起生物类似物研发浪潮 伴随生物药市场的不断发展，近些年大规模的生物原研药专利相继到期，给生物 类似物 研发带来了巨大的市场机遇 。 2020 年随着 赫赛汀、阿瓦斯汀、美罗华等重磅产品的专利 保护 到期，国内外药企纷纷布局相关药物的研发。 图表 11：部分畅销的生物药专利到期情况 商品名 通用名 药品类型 适应症 原研药厂家 专利到期时间（美国 /欧洲） 中国专利到期时间 销售峰值（亿美元） 销售峰值年份 Humira 修美乐 （阿达木单抗） 单克隆抗体 风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等 艾伯维 2023/2018 2017 199.36 2018 Keytruda 帕博利珠单抗 单克隆抗体 黑色素瘤、非小细胞肺癌等 14 种 肿瘤 默沙东 2028/2028 - 110.84 2019 Herceptin 赫赛汀 （曲妥珠单抗） 单克隆抗体 转移性乳腺癌 罗氏 2019/2014 2018 69.83 2017 Enbrel 恩利 （依那西普） 融合蛋白 自身免疫性疾病 安进 2028/2014 - 92.53 2016 Avastin 阿瓦斯汀 （贝伐珠单抗） 单克隆抗体 结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌等 罗氏 2019/2018 2018 69.17 2018 MabThera /Rituxan 美罗华 （利妥昔单抗） 单克隆抗体 非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎等 罗氏 2018/2013 2018 75 2017 资料来源： EMA， FDA， 医药魔方， 公开资料整理， 东方财富证券研究所 2006 年，仿制药和生物类似 物 领域的巨头山德士公司 研发的 重组人生长激素 Omnitrope 通过欧盟药品评审委员会批准上市，成为国外第一款上市的生物类似物，拉开了全球生物类似物研发的序幕。 截至 2019 年 8 月，欧盟共有 61种经过批准的生物 类似物 。 山德士公司 研发的 非格司亭 Zarxio药物，是安进重磅药物 Neupogen 的 生物 类似物 。 非格司亭 于 2015 年 3 月6 日获 FDA 批准，成为美国第一款 生物 类似物 。 截至 2019 年 8 月 ，美国 共有 23 种经过批准的 生物类似物 。 单抗类生物类似物作为全球研发的 主要产品类别 ，主要用于治疗自身免疫性疾病（如 类风湿性关节炎 等） 或癌症 。 据统计，全球 至少有 20 种阿达木单抗 、 25 种贝伐 珠 单抗 、 3 种利妥昔单抗和 20 种曲妥珠单抗生物类似物 正 处于 临床前 或 临床 研究阶段 。 敬请阅读本报告正文后各项声明 10 Table_yemei 医药生物行业专题研究 图表 12： 21 个国家 /地区的监管机构批准的生物 类似物 数量 资料来源： Biologicals， 东方财富证券研究所 。备注： 数据截至 2019 年 8 月 ， 中国研发数据截 至 到 2019 年 6 月。 全球生物类似物市场处于快速发展中，据 Frost&Sullivan 统计， 2018年全球生物类似物市场规模达到 72 亿美元 ， 2014-2018 年复合 增长率为44.2%。 预计 2018-2023 年复合增长率为 40.6%， 2023 年的 全球生物类似物 市场规模 有望 达到 397 亿美元 。据统计，我国生物类似物在 2018 年市场规模 为 16 亿元 ， 2014-2018 年复合 增长率 约 为 19.0%。 随着 我国 支付体系的不断完善以及 在研单抗类似物的陆续上市， 我国生物类似物市场将 进入 蓬勃发展 时期 ，预计 2018-2023 年复合增长率 为 74.2%， 2023 年 我国生物类似物 市场规模 预计 达到 259 亿元 。