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GLP-1受体激动剂：独领风骚的降糖药物 证券研究报告 创新药盘点系列报告（ 2） 2018-04-02 证券分析师 :江维娜 电话 : 021-60933157E-MAIL: jiangwnguosen 证券投资咨询执业资格证书编码 :S0980515060001 证券分析师 :谢长雁 电话 : 0755-82133263 E-MAIL: xiecyguosen 证券投资咨询执业资格证书编码： S0980517100003 前言 创新药是中国未来医药工业的发展主线。 中国医药工业正从医保扩容的“提量”快速转变为以一致性评价和创新药上市为主线的“提质 ”过程。结合医保支付体系改革，未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的“产品” “销售”的科学体系。创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显，结合鼓励政策迅速取代原有的“辅助用药”市场空间。 我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注。 由于发展阶段的限制，我国创新药短期在靶点创新上仍然有限，更多的是对海外创新药的快速仿制。仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低，但是竞争格局变化的风险加大。因此我们在这一创新药系列报告中， 将按照产品为主线，而非个别公司的产品管线为主线 ，对国内外的产业方向、未来的格局变化深入探讨。 上期报告回顾： 创新药盘点系列报告（ 1） ： 上一份报告中我们介绍了骨质疏松的新型治疗药物 甲状腺旁素（ PTH）类似物 特立帕肽 。其为 首个促进骨形成机制药物，海外销售 17亿重磅品种。国内多家药企布局特立帕肽。 2011年特立帕肽原研药“复泰奥”在中国获批上市，首仿联合塞尔于 2017年 3月获得生产批件、 7月获得注射剂 GMP证书。 信立泰 已经报产，预计 2018年获批。 翰宇药业 以化药 3+6类申报已经获批临床，为国内独家以化学合成方法申报的企业。 依托老龄化及辅助用药替代，国内 乐观情况下市场空间可超 12亿元。 投资建议：关注信立泰、翰宇药业。 本期报告： 创新药盘点系列报告（ 2） ： 本期我们将会介绍同属于慢病管理中的重要品种 降糖药，GLP-1受体激动剂已成为全球降糖药增长的最大动力，目前国内多家企业已经布局，降糖药市场升级在即。投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。 报告摘要 缘由 :降糖药物升级，众多企业布局 糖尿病领域龙头诺和诺德公布口服索玛鲁肽 III期临床第一阶段实验结果，证实其降糖效果显著，国际降糖药市场对于 GLP-1RA的关注度日渐提升。国内方面在 2018年年初，三生制药的注射用艾塞那肽微球获批上市，成为国内首个长效 GLP-1受体激动剂，并有多家药企申报 GLP-1RA的相关临床实验，或重金购买 GLP-1相关的新药技术或商业权利。 他山之石 :疗效好份额高，临床优势逐渐体现 胰高血糖素样肽 -1（ GLP-1）受体激动剂通过与 GLP-1受体结合，激活细胞膜内环腺苷酸 (cAMP)和丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK)等多个通路发挥其生理作用。 GLP-1RA有多种机制促进血糖降低，但不易引发低血糖风险。同时，部分 GLP-1RA已被证实有降低心血管事件发生和减重的增益，可有效降低并发症风险。目前 GLP-1RA在全球降糖药市场的份额已达五分之一。 索码鲁肽：下一代明星产品引领技术方向 2017年底索玛鲁肽以 16： 0的高票获得 FDA专家委员会的支持获批上市。索玛鲁肽临床 IIIa阶段表现优异，降糖和减重效果显著，并针对多种新型降糖药开展“头对头实验”，诺和诺德也在推进索玛鲁肽在减肥和非酒精性脂肪肝的适应症拓展临床。注射和口服剂型的索玛鲁肽或将从根本上改变 GLP-1乃至降糖药的市场格局。 国内市场格局：利拉鲁肽 +艾塞纳肽微球，格局变化在即 利拉鲁肽占据绝对优势， 2017年样本医院销售额达到 5200万元，同比增长 25%。随着治疗的规范和利拉鲁肽通过谈判率先进入医保，GLP-1RA在临床中的应用有望大幅提高。中性估计国内 GLP-1RA整体有望突破 25亿元的市场规模。短期内国内首个长效 GLP-1艾塞那肽微球和利拉鲁肽有望主导 GLP-1市场，利拉鲁肽有望达到 15亿元规模。国内多家糖尿病领域的龙头企业都已布局 GLP-1类似物。中长期原研药、仿制药及国产新药百舸争流、同台竞技。 风险提示 ：企业研发不及预期，政策风险，临床推广不及预期 投资建议：建议买入 三生制药（收购长效艾塞那肽缓释微球，作为首个国内长效 GLP-1类似物，有望成为亿元的大品种降糖药）；华东医药（重金打造重磅降糖药管线 利拉鲁肽和 TTP273，其中 TTP273为小分子非肽类口服剂型，独辟蹊径避免注射剂的激烈竞争）；通化东宝（申请利拉鲁肽临床已获受理，并开启度拉糖肽临床前实验，与其胰岛素管线协同作用加强）；恒瑞医药（开发口服 GLP-1药物，或与兄弟公司江苏豪森合作，利用强大的研发能力和渠道优势进入 GLP-1RA领域）；乐普医疗（收购华世通切入 GLP-1领域，且胰岛素药物与器械并举，未来协同能力强）。同时对于翰宇药业（独家以化药 3+6类申报利拉鲁肽临床获批，申请艾塞那肽化药仿制 6类正在审评中）由于产品未上市，建议关注。 目录 国内多家药企发力 GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂降糖效果显著，减肥、心血管改善等增益加深用药认知 索玛鲁肽或成“终极” GLP-1RA 全球市场快速增长， GLP-1RA一枝独秀 国内市场空间巨大，竞争愈发激烈 国内外药企争相研发 GLP-1受体激动剂 中国糖尿病流行病学最新数据显示患病率超过10%。 时隔四年，美国医学会杂志（ JAMA）发布中国糖尿病流行病学最新数据，成人糖尿病患病率为 10.9%，糖尿病前期的比例为 35.7%，相同 BMI水平亚洲人群患糖尿病的风险更高。在超重人群中，中国人患病率显著高于美国人（ 15.4% vs 89%）。 新版指南发布， GLP-1RA治疗地位提升。 中华医学会糖尿病学分会（ CDS）组织编写的 中国 2型糖尿病防治指南 于 2018年 1月发布。其中， GLP-1受体激动剂（ GLP-1RA）的治疗地位得到重要提升：从三线治疗手段（ 2013版）提升为二联治疗方案之一。这意味着对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者，可早期联合GLP-1RA注射治疗。 国内药企纷纷研发 GLP-RA或购买商业化权利。三生制药向阿斯利康共支付 6.7亿元购买艾塞那肽（注射液、缓释剂）在内的四款糖尿病产品在中国的商业化独家权利。江苏豪森研发的首个国产长效 GLP-1RA洛塞那肽上市申请已于 2017年12月获 CDE受理，目前已纳入优先审评名单，预计 2018年下半年即可获批。 新版糖尿病防治指南发布，国内药企扎堆研发 GLP-1RA 药物 企业 进展 注册证号 / 受理号 备注 注射用艾塞那肽微球 三生制药 （ 01530.HK） 2018年 1月获CFDA批准上市 H20170389 国内首个长效GLP-1受体激动剂 洛塞那肽 江苏豪森 2017年 12月上市申请获CDE受理，已纳入优先审评名单 CXHS1700025 首个国产报产的长效 GLP-1受体激动剂 利拉鲁肽 通化东宝 （ 600867.SH） 2017年 11月临床申请获CFDA受理 CXSL1700143 吉 继翰宇药业和华东医药后的第三家申报临床 苏帕鲁肽 昆药集团（ 600422.SH） 2017年 12月临床申请获CFDA受理 CXSL1700186 沪 / TTP273 华东医药 2017年 12月在美国完成 IIb期临床 / 首创的小分子非肽类口服剂型 国内药企纷纷研发 GLP-1受体激动剂 2017年 CDS新版糖尿病防治指南发布 资料来源： CFDA、 CDE、国信 证券经济研究所 整理 索玛鲁肽捷报频传，韩美赛诺菲携手开发新药物 诺和诺德宣布顺利完成口服索玛鲁肽临床 IIIa第一阶段实验。 2018年 2月底，重磅糖尿病药索玛鲁肽的一项临床 3期实验 Pioneer1抵达主要终点，降糖效果显著、减肥作用明显。索玛鲁肽作为诺和诺德的王牌降糖药野心勃勃，未来将陆续进行针对礼来的 SGLT2抑制剂（恩格列净）、默沙东的 DPP-IV抑制剂（西格列汀）以及两个 GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽和度拉糖肽）的头对头实验。注射索玛鲁肽已于 2017年12月获批上市，根据 Evaluate pharma预测，其在 2022年将取得 20.93亿美元的销售额。 韩美开发长效 GLP-1RA，赛诺菲 42亿美元购买包括该药物在内的数个降糖药全球开发权益。 韩美利用其核心技术 长效蛋白 /多肽药物技术（ LAPSCOVERY）开发 efpeglenatide，用药剂量或可达到每月一次。该技术旨在开发长效药物以减少患者用药次数，提高患者顺应性，优化药效和减轻用药不良反应。目前efpeglenatide临床 3期实验已于 2017年 12月在美国开展，招募 400人，赛诺菲预计实验将在2020年完成。 实验编号 研究名称 实验设计 招募人数 截止日期 NCT02906930 Pioneer 1 Vs 安慰剂 703 已公布结果 NCT02863328 Pioneer 2 Vs 恩格列净 816 2018Q2 NCT02607865 Pioneer 3 Vs 西格列汀 1860 NCT02863419 Pioneer 4 Vs 利拉鲁肽 690 NCT02827708 Pioneer 5 Vs 安慰剂；中等肾功能不全受试 324 2018Q3 NCT02692716 Pioneer 6 心血管影响 3176 2018Q4 NCT02849080 Pioneer 7 灵活剂量调整 Vs 西格列汀 500 2018Q2 NCT03021187 Pioneer 8 Vs 安慰剂；受试接受胰岛素治疗 720 2018Q4 NCT03018028 Pioneer 9 Vs 安慰剂 或利拉鲁肽；日本患者 240 NCT03015220 Pioneer 10 Vs 度拉糖肽；日本患者中的组合研究 455 2018Q3 口服索玛鲁肽 Pioneer三期临床实验情况 长效 GLP-1RA： efpeglenatide结构示意 资料来源： ClincalTrials、国信 证券经济研究所 整理 资料来源： Hanmi Pharma 糖尿病防治任重道远 糖尿病简述 糖尿病（ Diabetes Mellitus）是指由遗传因素、内分泌功能紊乱或膳食不平衡等各种致病因子作用，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。 根据 WHO的糖尿病病因学分型体系，糖尿病可分为四大类 ： 1型糖尿病、 2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中 2型糖尿病病人约占 90%。 糖尿病诊断标准是可依据静脉血浆血糖或糖化血红蛋白（ HbA1c） 。 1999年 WHO按照静脉血浆葡萄糖浓度进行分类的诊断标准仍然国际通用， 2011年WHO建议在条件具备的国家和地区采用 HbA1c诊断糖尿病，诊断切点为 HbA1c6.5%。 糖尿病是心、脑血管疾患的独立危险因素。 与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心、脑血管疾病的风险增加 2 4倍。糖尿病患者经常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变的重要危险因素。 2型糖尿病理想的综合控制目标视患者的年龄、合并症、并发症等不同而异。 糖代谢分类 静脉血浆葡萄糖（ WHO 1999） 空腹血糖 糖负荷后 2h血糖 正常血糖 10% 0.5mg: 15.8% FDA获批时间 2012 2005 2010 2014 2014 2016 未上市 2017 CFDA获批时间 未上市 2009 2011 未上市 未上市 2017 2016 未上市 剂量 2mg 5-10g 0.6-1.8mg 30-50mg 0.75-1.5mg 10-20g 0.1-0.2mg 0.251mg 注射频率 1次 /周 2次 /日，餐前 1次 /日 1次 /周 1次 /周 1次 /日 3次 /日，餐前 1次 /周 月均治疗费用 （美元） * 660 710 540805 553 675 590 230307 675 *除贝那鲁肽外，其余费用均基于美国零售价格计算，数据来源于 Elsevier，截止 2018/2，贝那鲁肽以中标价格和汇率 1:6.3换算。 资料来源： FDA, 药品说明书， Elsevier， Therapeutic Research Center， EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS、药智网、 CFDA、国信 证券经济研究所 整理 索玛鲁肽 IIIa阶段表现优异，降糖减重效果显著 实验名称 入组人 数 实验时长（周） 背景治疗 对照药物 首要终点 SUSTAIN 1 388 30 未经药物治疗 安慰剂 HbA1c SUSTAIN 2 1,231 56 口服降糖药 DPP-4抑制剂：西格列汀 SUSTAIN 3 813 56 口服 GLP-1RA：长效艾塞那肽 SUSTAIN 4 1,089 30 基础胰岛素：甘精胰岛素 SUSTAIN 5 397 30 基础胰岛素 二甲双胍 安慰剂 SUSTAIN 6CVOT 3,297 104 心血管标准治疗 安慰剂 心血管主要不良事件 SUSTAIN JP Mono 308 30 单药治疗 DPP-4抑制剂：西格列汀 不良事件 SUSTAIN JP OAD 601 56 口服降糖药 口服降糖药 不良事件 索玛鲁肽临床 IIIa阶段实验设计 临床 IIIa阶段 SUSTAIN实验结果 资料来源： Novo Nordisk、 FDA、国信 证券经济研究所 整理 GLP-1结构改进，延长索玛鲁肽半衰期。 索玛鲁肽从结构上看，在 GLP-1（ 7-37）链上的第 8和第 34位进行了取代，第 26位接上了脂肪酸链。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽脂肪链更长，疏水性增加，并通过短链 PEG修饰，亲水性增强。其较长的血浆半衰期适合于每周一次的注射剂量。通过应用脂肪酸酰化技术，将多肽与特定的高亲和性白蛋白结合，从而掩盖 DPP-4酶水解位点，降低肾排泄，达到延长生物半衰期的效果。 临床 IIIa阶段表现优异，降糖和减重效果显著。 临床 IIIa阶段 SUSTAIN实验包括 5个关键有效实验、 1个心血管实验（ CVOT）及 2个日本地区实验。根据 SUSTAIN1-5实验结果， 0.5mg和 1.0mg索玛鲁肽对比安慰剂、西格列汀、长效艾塞那肽和甘精胰岛素，都表现出显著的降糖效果， HbA1c降低1.51.8%。减重方面表现同样优异，SUSTAIN2中相较于西格列汀的 1.9kg，索玛鲁肽的平均减重达到 4.3kg(0.5mg)和6.1kg(1.0mg)。此外， SUSTAIN6中索玛鲁肽显示出良好的心血管获益优势。 索玛鲁肽 IIIb阶段傲视群雄，挑战多个降糖药物 实验编号 研究名称 实验设计 招募人数 截止日期 NCT02648204 SUSTAIN 7 Vs 度拉糖肽 1201 已公布结果 NCT03136484 SUSTAIN 8 Vs 坎格列净 784 2018Q4 NCT03086330 SUSTAIN 9 服用 SGLT-2抑制剂( 二甲双胍 )Vs 安慰剂 302 2018Q3 NCT03191396 SUSTAIN 10 Vs 利拉鲁肽 576 NCT03061214 SUSTAIN CHINA MRCT Vs 西他列汀 324 2019Q2 索玛鲁肽临床 III期 SUSTAIN实验设计 资料来源： Clinical Trials、国信 证券经济研究所 整理 资料来源： Novo Nordisk、国信 证券经济研究所 整理 临床 IIIa阶段 SUSTAIN 7实验结果 索玛鲁肽 17年成功获批，数个临床 III期实验仍在推进。 索玛鲁肽于 2016年 12月正式向 FDA提交了上市申请，并在 2017年 10月 18号以 16： 0的高票获得 FDA专家委员会的支持，年内成功获批上市。此外，索玛鲁肽的临床 III期 SUSTAIN系列实验仍在进行。 产品更替相爱相杀， SUSTAIN 7打败度拉糖肽。礼来的度拉糖肽上市前选择 GLP-1RA领域的霸主利拉鲁肽作为“头对头”实验研究，成为当时唯一的被证实疗效不劣于利拉鲁肽的 GLP-1RA，并且其每周一次的剂量有更高的依从性，对利拉鲁肽构成了强有力的威胁。而索玛鲁肽开展的以度拉糖肽为“头对头”的对照研究结果已经公布，证实其降糖效果优于度拉糖肽，低剂量的索玛鲁肽 (0.5mg)和度拉糖肽 (0.75mg)组HbA1c分别降低 1.5%和 1.1%，高剂量组的对比则为 1.8%： 1.4%。而在减重方面索玛鲁肽同样优于度拉糖肽。 针对 SGLT-2抑制剂的“头对头”实验和中国地区实验仍在推进中，预计 2018年底至 2019年将披露数据，有助于索玛鲁肽在更多国家的上市。 口服注射双轮驱动，适应症临床遍地开花 剂型 注射 口服 适应症 体重管理 非酒精性脂 肪肝 血糖控制 实验名称 STEP SELECT NASH PIONEER 临床阶段 IIIa IIIa II III 实验计划 预计招募4,500人，包含 4个实验，将专注于 68周的治疗减重效果等内容 减肥适应症的心血管结果研究，预计招募13,000人 招募 372人，验证索玛鲁肽在非酒精性脂肪肝治疗中的疗效 验证口服索玛鲁肽控制血糖的效果，多个 PIONEER实验以多种降糖药物进行头对头研究 开始时间 2018上半年 / 2016.11 2016.9 预计完成时间 2020年 / 2020年 2018年下半年 口服索玛鲁肽 III期临床稳步推进，或将颠覆 GLP-1RA市场“游戏规则”。 诺和诺德索玛鲁肽的口服版本在稳步推进，正处于 III期临床阶段，十个 PIONEER系列实验将陆续针对 SGLT-2抑制剂、 DPP-4抑制剂和两个 GLP-1RA进行头对头研究。目前公布的 PIONEER1数据证实其降血糖疗效显著优于口服安慰剂并与注射索玛鲁肽相当。口服固体制剂使用了 Emisphere公司的 Eligen技术，保护多肽不被分解，其中含有的赋形剂 SNAC可以帮助多肽大分子肠道膜进入血液从而实现吸收。口服剂型将大大提高患者的用药依从性，若疗效能得以保证，口服索玛鲁肽或将颠覆 GLP-1RA市场。 注射剂型多个适应症拓展临床实验预计开展，索玛鲁肽目标患者人数将大幅增长。 诺和诺德宣布 2018年上半年将开启索玛鲁肽的减肥适应症临床 III期实验，预计 2020年结束， WHO估计 2016年全球有超过 6.5亿人处于肥胖状态 (BMI30kg/m2)，而其中仅有 2%接受治疗。另外索玛鲁肽治疗非酒精性脂肪肝（ NASH）的临床实验正处于 II期，预计 2020年结束，为 III期临床做准备。诺和诺德估计美欧日有 1.54千万 NASH患者，其中仅有 20%被诊断，因此索玛鲁肽的适应症拓展潜力巨大。 诺和诺德 GLP-1RA战略转向，索玛鲁肽将为其带来持续收益。 根据诺和诺德的报告，利拉鲁肽的专利在大部分国家或地区将于 2022/2023年过期，此后专利药处方量将大幅下降，与此同时，索玛鲁肽 Ozempic和口服索玛鲁肽将逐渐覆盖利拉鲁肽的市场份额并为其带来巨额收益。 索玛鲁 肽 适应症临床情况 索玛鲁肽未来构想：替代利拉鲁肽的市场份额 资料来源： Novo Nordisk, Clinical Trials、国信 证券经济研究所 整理 资料来源： Novo Nordisk 剂型改进不断深入，口服长效仍为主流 药物名称 开发者 临床阶 段 剂型 用药频率 口服索玛鲁肽 (NN9924) 诺和诺德 III 口服 每日一次 ITCA 650 Intarcia 已提交上市申请 注射泵 持续注射释放艾塞那肽，每年植入两次 CJC-1134-PC ConjuChem II 注射剂 每周一次 Efpeglenatide 韩美药业 III 注射剂 每周 /每月一次 Glymera PhaseBio II 注射剂 每周一次 VRS 859 Diartis Pharmaceuticals I 注射剂 每月一次 TTP054 TransTech Pharma II（暂停） 口服 每日 TTP273 vTv Therapeutics /华东医药 II 口服 每日 ZYOG1 Zydus Cadia I（暂停） 口服 每日 NN9926 诺和诺德 I 口服 每日 NN9927 诺和诺德 I（暂停） 口服 每日 在研部分 GLP-1RA情况 资料来源： EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS、 Adis Insight、国信 证券经济研究所 整理 长效和口服 GLP-1RA仍是研发主流。 根据目前在研的 GLP-1受体激动剂的情况可见，大部分项目仍专注于研发每周一次的注射剂和每日服用的口服药。更长效的注射剂甚至有韩美药业开发每月注射一次的Efpegelnatide。此外，对注射剂型的改进也在不断深入，除了已经上市的艾塞那肽缓释微球外， Intarcia开发的艾塞那肽注射泵，可以持续六个月在体内连续释放艾塞那肽，对于患者来说可大幅提高用药依从性。 口服制剂的开发道阻且长，需要平衡药效和经济性。 目前最具潜力的口服 GLP-1RA即为口服索玛鲁肽，诺和诺德预计其 2020年提交上市申请，然而根据最新披露的PIONEER1数据，其中使用的索玛鲁肽高剂量组达到 14mg，而已上市的注射索玛鲁肽仅为 0.5和 1.0mg，所以口服生物利用度仍然很低，这会大大增加药物成本。此外，口服药物的服用条件相对注射剂较为苛刻，索玛鲁肽需要空腹 6小时服用，用药后还需空腹半小时。因此，口服药物的开发仍需更多的努力。 GLP-1RA一枝独秀，成为降糖药增长动力 降糖药市场规模巨大，胰岛素占据半壁江山 全球糖尿病市场规模达到 440亿美元左右，仅次于抗肿瘤药物。根据彭博数据，全球糖尿病治疗药物 2016年市场规模达到 402亿美元。由于统计口径、药物分类和某些新兴国家或地区的数据未被统计等因素，综合比较公司年报、彭博、 IMS和 Evaluate Pharma的数据，我们认为全球糖尿病市场在 2017年可达到 440亿美元，同比增长 2.8%，成为仅次于抗肿瘤药物的第二大药物市场，目前连续两年增速下滑，主要是由于降糖药冠军甘精胰岛素受到仿制药和其他药物的冲击，销售额快速下降影响整体市场。 190 211 237 247 281 321 335 364 389 394 402 0%4%8%12%16%20%0501001502002503003504004502006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016全球降糖药市场规模 (亿美元 ) 降糖药同比增长 (%，右轴 ) 全球降糖药市场规模、同比增长和 GLP-1RA市场份额 二甲双胍 , 1% DPP-4抑制剂 , 22% GLP-1RA, 12% 胰岛素类 , 57% SGLT-2抑制剂 , 6% 磺酰脲类 , 1% 各类降糖药 2016年市场份额 资料来源： Bloomberg、国信 证券经济研究所 整理 资料来源： Bloomberg、国信 证券经济研究所 整理 胰岛素占据半壁江山， GLP-1RA药物占比超过 1/5。 胰岛素在糖尿病治疗中的地位不容撼动，在 2016年占比达到 57%。其次为DPP-4抑制剂，占比为 22%， GLP-RA排名第三，占比超过 1/5。 SGLT-2抑制剂后军突起，目前占比也达到了 6%。其余口服药物如二甲双胍、磺酰脲类主要由于其大都为非专利药物，价格较低，销售额不高。 GLP-1RA份额不断提升，增长势头强劲 0%2%4%6%8%10%12%14%16%01,0002,0003,0004,0005,0006,0007,0002005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017艾塞那肽 利拉鲁肽 利西拉肽 阿必鲁肽 度拉糖肽 GLP-1RA市场份额 艾塞那肽上市 利拉鲁肽上市 有论文指出肠促胰素类药物可能增加胰腺炎风险 FDA和 EMA联合评估结果 度拉糖肽上市 GLP-1RA全球市场规模（百万美元）和糖尿病药物市场份额占比 资料来源： Bloomberg、国信 证券经济研究所 整理 GLP-1RA市场份额快速提升，复合增长率达到28%。 从 2005年艾塞那肽获批上市以来， GLP-1RA类药物的市场份额不断攀升，到 2017年总销售额达到 64.4亿美元，占到降糖药的 16%，2005-2017的 CAGR达到 27.9%，临床疗效的认可成为 GLP-1RA持续增长的动力。 2013年部分学者发表论文质疑肠促胰素类药物的安全性 ，认为其可能增加患胰腺炎的风险，在随后 FDA和EMA的联合评估中，并没有发现 GLP-1RA和胰腺疾病（胰腺炎、胰腺癌）的关联，仍然保留药品说明书中“警告和注意事项”对于胰腺炎等不良反应的描述，并未添加胰腺相关的黑框警告。 413 1,120 1,640 2,072 2,392 2,683 2,980 3,519 10 249 926 2,030 0%20%40%60%80%05001,0001,5002,0002,5003,0003,5004,0002010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017利拉鲁肽 度拉糖肽 利拉鲁肽占 GLP-1比例 度拉糖肽占 GLP-1比例 资料来源： Bloomberg、国信 证券经济研究所 整理 利拉鲁肽和度拉糖肽销售额（百万美元）及份额 利拉鲁肽增速回暖，度拉糖肽爆发式增长，市场份额直线上升。 2017年利拉鲁肽全球销售额达到 35亿美元，同比增长 18%，前几年增速下滑目前已经回暖，主要贡献来自于北美地区，但其市场份额仍在不断下降，威胁来自于礼来原研的度拉糖肽。度拉糖肽 2017年同比增长 119%，仅花了四年就达到了惊人的 20.3亿美元销售额，占据 GLP-1市场的 40%，由于利拉鲁肽专利即将到期，且度拉糖肽不劣于利拉鲁肽的疗效和每周一次注射更好的依从性，其爆发式增长仍有望持续。阿必鲁肽和利司那肽的份额合计仅占 GLP-1的 2%，艾塞那肽则为 12%左右。 口服药血糖控制不佳， GLP-1RA未来可期 GLP-1RA受众一半来自口服降糖药控制不佳的患者。 根据诺和诺德的报告和 IMS的统计，使用GLP-1RA的患者一半是由于服用口服降糖药但血糖控制效果不佳，转而使用 GLP-1RA。 29%的患者是从胰岛素患者转为使用 GLP-1RA，之前未经任何药物治疗的患者仅占 5%，更换 GLP-1RA药物的患者占到 9%。除糖尿病患病人数的绝对增长外，服用口服药但未得到有效控制的患者也将成为 GLP-1RA增长的动力来源。 胰岛素和GLP-1RA联用 , 5% 未经任何药物治疗 , 5% 胰岛素 , 29% GLP-1, 9% 口服降糖药 , 51% 使用 GLP-1RA的患者来源 资料来源： IMS、 Novo Nordisk, 国信 证券经济研究所 整理 DPP4 10.6, 55% GLP-1 3.4, 17% SGLT-2 1.0, 5% -葡萄糖苷酶抑制剂 0.8, 4% 二甲双胍 1.1, 6% 磺酰脲类 1.3, 7% 其他 1.3, 6% 2014 2014年和 2022年各类非胰岛素降糖药销售额（十亿美元）及份额占比 资料来源： Evaluate Pharma, 国信 证券经济研究所 整理 GLP-1RA在非胰岛素类降糖药市场占比将由 17%大幅上升至35%，销售额超过 140亿美元。 根据 Evaluate Pharma的数据和预测， 2014年非胰岛素类降糖药中 GLP-1RA占比为 17%，到2022年占比大幅提升至 35%，增长将主要来自于利拉鲁肽、度拉糖肽和索玛鲁肽的贡献，其预计利拉鲁肽、索玛鲁肽和度拉糖肽到 2022年销售额将分别突破 34亿、 22亿和 35亿美元，增长势头强劲。与此同时， DPP-4抑制剂份额将大幅下降至28%，口服降糖药地位将被 SGLT-2抑制剂取代。 DPP-4抑制剂由于可能造成的不良反应多次受到 FDA警告，前景不甚明朗。 GLP-1 14.8, 35% DPP-4 11.7, 28% SGLT-2 13.26, 31% 磺酰脲类 1.23, 3% 二甲双胍 1, 2.35% 其他 0.5, 1.18% 2022 诺和诺德龙头地位依旧，礼来和 BI后来居上 0 10 20 30 40 50 60Lantus(甘精胰岛素 ) NovoRapid(门冬胰岛素 ) Humalog(赖脯胰岛素 ) Levemir(地特胰岛素 ) NovoMix(预混胰岛素 ) Januvia(西格列汀 ) Janumet(西格列汀 /二甲双胍 ) Victoza(利拉鲁肽 ) Trulicity(度拉糖肽 ) Trajenta(利格列汀 ) 胰岛素DPP-4GLP-1SGL T-22017年全球降糖药 TOP10药物销售额（亿美元） 注：利格列汀为预计值 资料来源：公司年报、国信 证券经济研究所 整理 畅销降糖药物前十中 GLP-1RA占据两席，利拉鲁肽位居第二。 2017年销售额排名前十的降糖药胰岛素占据五席， GLP-1RA和 DPP-4抑制剂分别拥有两席，剩余一席为 SGLT-2抑制剂。利拉鲁肽销售额达到 38.35亿美元，超过西格列汀 (Januvia)排名第二位，度拉糖肽则实现翻倍增长，销售额达到 20亿美元，一跃成为全球销售额第九的降糖药物。 诺和诺德保持龙头地位，赛诺菲和默沙东增长乏力，礼来和勃林格殷格翰（ BI）后来居上。根据 Evaluate Pharma的预测，到 2022年诺和诺德依旧稳稳地占据糖尿病市场“第一把交椅”，未来五年复合年增长率为 5%， 2022年市场规模将达到 178亿美元，市场份额为30%；赛诺菲由于其甘精胰岛素的销售额受到其他生物类似药的竞争将大幅下滑，其市场份额将由 18.4%下降到 13.4%，默沙东同样由于其 DPP-4抑制剂西格列汀增速下滑而增长乏力。与此同时礼来将凭借度拉糖肽取代赛诺菲第二的位置，复合增长率达到 8%。勃林格殷格翰则凭借恩格列净快速增长，未来五年复合年增长率一骑绝尘，达到 22%，市场份额也将上升至 9.5%。 降糖药相关药企预测市场份额及复合增长 资料来源： Evaluate Pharma 度拉糖肽、利拉鲁肽和索玛鲁肽未来三足鼎立 排名 药物 类别 药企 全球销售额（百万美元） /市场份额 CAGR 2016-22 2016 2022 1 Januvia/ Janumet （西格列汀） DPP-4抑制剂 默沙东 6,440（ 14.8%） 5,989（ 10.3%） -1.2% 2 Trulicity （度拉糖肽） GLP-1RA 礼来 926 （ 2.1%） 3,568 （ 6.2%） +25.2% 3 Victoza （利拉鲁肽） GLP-1RA 诺和诺德 2,979 （ 6.8%） 3,485 （ 6.0%） +2.7% 4 NovoRapid （门冬胰岛素） 胰岛素类 似物 诺和诺德 2,964 （ 6.8%） 2,553 （ 4.4%） -2.5% 5 Tresiba （德谷胰岛素） 胰岛素类 似物 诺和诺德 603 （ 1.4%） 2,502 （ 4.3%） +26.8% 2022年全球 TOP5降糖药 排名 药物 类别 药企 预计销售额 （百万美元） /市场份额 目前状态 1 索玛鲁肽 GLP-1RA 诺和诺 德 2,243 （ 3.9%） 已获批 2 Sotagliflozin SGLT-1/2抑制剂 赛诺菲 1,155 （ 2.0%） 临床 III期 3 口服索玛 鲁肽 GLP-1RA 诺和诺 德 624 (1.1%) 临床 III期 4 赖脯胰岛 素 胰岛素类似物 赛诺菲 232 (0.4%) 已获批 5 埃格列净 SGLT-2抑制剂 默沙东 220 （ 0.4%） 已获批 2022年全球 TOP5 R&D降糖药 资料来源： Evaluate Pharma, 国信 证券经济研究所 整理 资料来源： Evaluate Pharma, 国信 证券经济研究所 整理 度拉糖肽超越利拉鲁肽成为销售额排名第一的 GLP-1RA，未来五年将保持高速增长。 由于统计问题，西格列汀的两个专利药 (Januvia和 Janumet)被合并计算，因此 Evaluate Pharma预测其为 2022年排名第一的降糖药物，但若是考虑单品药物，度拉糖肽将凭借 25%的复合增长位居第一，销售额达到惊人的 35.7亿美元，取代利拉鲁肽成为最畅销的 GLP-1RA药物。 索玛鲁肽前景明朗， GLP-1RA未来有望三足鼎立。根据预测，索玛鲁肽注射剂在 2022年销售额有望达到 22.4亿美元，口服剂型若顺利于 2020年上市则有望迅速扩张，在 2020年达到 6.2亿美元的销售额。此外，赛诺菲的 SGLT-1/2抑制剂 Sotagliflozin正处于临床 III期，也是未来降糖药市场潜力巨大的药物。GLP-1RA领域预计将呈现度拉糖肽、利拉鲁肽和索玛鲁肽三足鼎立的局面。 索玛鲁肽专利保护严密，诺和诺德自建原料工厂 索玛鲁肽专利保护严密，已在多国获取专利权益。 根据 Google Patent上所查得的索玛鲁肽专利达数十个，从化合物核心专利、剂型、适应症专利到配方和注射装置专利，已形成一张严密的专利保护网。诺和诺德已经在美欧日韩中等十个国家申请了包括化合物在内的多项核心专利。其在美国的专利预计在 2025年左右才会失效，因此诺和诺德索玛鲁肽在 2018年初上市销售后将享受 7到 8年左右的市场独占，预计将大幅改变 GLP-1乃至降糖药的市场格局。 诺和诺德自建口服索玛鲁肽原料药工厂，未来信心十足。 经查询，诺和诺德索玛鲁肽注射剂的原料药供应厂商应为瑞士巴亨（ Bachem International），是世界上合成多肽产品最大最著名的生产企业。此外，为保证口服索玛鲁肽上市后的生产，诺和