中国细胞与基因治疗产业发展白皮书.pdf

1 沙利文市场研读 | 2021/06 中国细胞与基因治疗产业 发展白皮书 China Cell and Gene Therapy Industry Development White Paper 2021年 06月 报告提供的任何内容 （ 包括但不限于数据 、 文字 、 图表 、 图像等 ） 均系 沙利文 独有的高度机密性文件 （ 在报告中另行标明出处者除外 ） 。 未经 沙利文 事 先书面许可 ， 任何人不得以任何方式擅自复制 、 再造 、 传播 、 出版 、 引用 、 改编 、 汇编本报告内容 ， 若有违反上述约定的行为发生 ， 沙利文 保留采取法 律措施 、 追究相关人员责任的权利 。 沙利文 开展的所有商业活动均使用 “沙利文 ”的商号 、 商标 ， 沙利文 无任何前述名称之外的其他分支机构 ， 也未授权 或聘用其他任何第三方代表 沙利文 开展商业活动 。 弗若斯特沙利文咨询 （ 中国 ） 2 沙利文市场研读 | 2021/06 摘要 沙利文谨此发布 中国细胞与基因治疗产业发展 白皮书 。 本报告旨在分析中国细胞与基因治疗 （ Cellular and Gene Therapy, CGT） 行业发展现 状 、 行业特点 、 治疗领域 、 驱动因素及发展趋势 ， 并聚焦中国医药 CGT行业市场竞争态势 ， 反映该 市场领袖梯队企业的差异化竞争优势 。 2021年第 二季度 ， 沙利文对中国医药 CGT行业进行了市场 规模分析 ， 反映了过去和未来几年全球和中国医 药研发投入 、 细胞和基因疗法市场规模及治疗应 用领域等 。 本市场报告提供的医药 CGT行业分析亦反映出中 国医药行业整体的动向 。 报告最终对领袖梯队的 判断 、 竞争趋势分析仅适用于本年度中国医药 CGT行业发展周期 。 本报告所有图 、 表 、 文字中的数据均源自弗若斯 特沙利文咨询 （ 中国 ） 调查 ， 数据均采用四舍五 入 ， 小数计一位 。 患者需求及技术创新 助推 CGT行业增长 CGT已在遗传病及恶性肿瘤领域取得重大成果 ， 并为 广大慢性病及传染病患者带来希望 。 这些疾病领域 存在许多未被满足的临床需求 ， 而 CGT的独特优势有 望从根源上治愈这类疾病 。 CGT技术包括载体递送技 术 、 基因编辑技术 、 CAR-T细胞技术等的不断迭代创 新也助力 CGT行业快速发展 。 CXO发展带动 CGT行业增长 CXO能为小型制药 、 生物技术初创公司和虚拟医药公 司提供必要的研发设施和 GMP制造工厂以及相关人 才 ， 其专业团队 、 丰富的生产平台和严格的质检措 施为公司研发 CGT产品节约成本 ， 规避风险并缩短研 发进程 ， 推动了生物技术公司 CGT研发的积极性 ， 促 进 CGT行业发展 。 多元化医保支付模式将促进 CGT商业化发展 2016年至 2020年 ， 中国 CGT市场复合年增长率为 12%， 预测未来中国 CGT市场规模仍保持快速增长趋势 。 欧 美国家多元化医保支付模式下 ， CGT的医保覆盖推动 了其商业化发展 。 预计中国多元化医保体系也将为 CGT商业化铺平道路 。 中国 CGT行业未来可期 （ 1） 科学技术的进步创新为 CGT产业发展蓄力； (2) 政府鼓励研发 ， 不断增加的研发开支刺激了药物及 疗法创新； (3) CGT从根源治疗疾病 ， 单次治疗带来 长期疗效 ， 相比于传统药物有着独特优势 ； (4) 患者 众多且存在许多未被满足的临床需求 ， CGT提供了新 选择； (5) CGT上市产品主要应用于遗传性罕见病和 恶性肿瘤 ， 但临床试验治疗领域广泛 ， 未来 CGT将在 更多疾病领域大放异彩； (6) 政府对 CGT行业监管制 度的完善和支持性政策 ， 为其带来更多商机 。 3 沙利文市场研读 | 2021/06 目录 名词解释 - 06 细胞和基因治疗（ CGT）定义与原理介绍 - 09 基因治疗介绍 - 09 细胞治疗介绍 - 10 细胞和基因治疗发展历程 - 11 中国 CGT发展介绍 - 12 CGT主要技术介绍 - 13 CAR-T细胞技术介绍 - 14 干细胞疗法介绍 - 15 基因治疗技术 - 16 病毒为载体的递送技术 - 16 基因编辑技术 - 17 基因编辑技术比较 - 18 CGT优势分析 - 19 CGT应用一览 - 20 CGT在遗传病治疗领域 - 21 脊髓性肌肉萎缩 - 21 地中海贫血症 - 22 先天性黑蒙症 - 23 CGT在恶性肿瘤治疗领域 - 24 血液瘤 - 24 黑色素瘤 - 26 CGT在慢性病治疗领域 - 27 糖尿病 - 27 阿兹海默症 - 28 4 沙利文市场研读 | 2021/06 目录 CGT在抗病毒治疗领域 - 29 艾滋病 - 29 美国 CGT相关监管发展历程 - 31 美国 CGT相关主要政策 - 32 中国 CGT相关监管发展历程 - 34 中国 CGT相关主要政策 - 35 美国 FDA已批准 CGT产品 - 37 欧洲 EMA已批准 CGT产品 - 39 CGT医保支付趋势分析 - 40 全球 CGT临床试验 - 41 基因治疗临床试验 - 42 按治疗领域拆分 - 42 按临床阶段拆分 - 43 全球及中国 CGT行业市场规模 - 44 CAR-T细胞疗法市场规模 - 45 中国 CGT市场驱动力分析 - 46 CGT产业的驱动力分析 - 47 医药市场规模分析 - 47 研发投入分析 - 48 CXO分析 - 49 投融资分析 - 50 中国 CGT市场发展趋势分析 - 51 国内外 CGT资本市场表现回顾 - 52 国内外重要 CGT公司介绍 - 53 诺华 - 53 5 沙利文市场研读 | 2021/06 目录 罗氏 - 53 药明巨诺 - 54 复兴凯特 - 54 Bluebird - 55 Biomarin - 55 普瑞金 - 56 科济生物 - 56 方法论 - 57 法律声明 - 58 6 沙利文市场研读 | 2021/06 名词解释 NMPA： 国家药品监督管理局 。 FDA： 美国食品药品监督管理局 。 CDE： 国家药品监督管理局药品审评中心 IND： Investigational New Drug， 新药临床研究在进行临床试验前 ， 需要进行的研究性新药 （ IND） 申请 。 NDA： 新药申请 （ New Drug Application） 。 指药物完成临床试验后向 NMPA提交的新药注册申请 。 BLA： 生物制品许可申请 （ Biologics License Application） 。 CGT： 细胞和基因疗法 （ Cell and Gene Therapy） 。 CAR-T疗法 ： 嵌合抗原受体 T 细胞 （ Chimeric antigen receptor T cell, CAR-T） 疗法是指通过基因修饰技术 ， 将带有特异性 抗原识别结构域及 T细胞激活信号的遗传物质转入 T细胞 ， 使 T细胞能够识别肿瘤细胞表面的特异性抗原 ， 并通过释放多种免 疫因子杀伤肿瘤细胞 ， 从而达到治疗肿瘤的目的 ， 而且还可形成 T细胞免疫记忆从而获得特异性的抗肿瘤长效机制的疗法 。 TCR-T疗法 ： T细胞受体基因工程改造 T细胞 （ T cell receptor-gene engineered T cells, TCR-T） 疗法是指通过对自身 T细胞进 行肿瘤抗原特异性 TCR基因工程改造 ， 使之能够特异性识别肿瘤细胞并发挥抗肿瘤免疫反应的过继免疫治疗方法 ， 对体内 缺乏肿瘤特异性 T细胞的患者是一种有效的治疗手段 。 临床研究： 是医学研究和卫生研究的一部分 ， 其目的在于建立关于人类疾病机理 、 疾病防治和促进健康的基础理论 。 临床 研究涉及对医患交互和诊断性临床资料 、 数据或患者群体资料的研究 。 临床试验： 任何在人体 （ 病人或健康志愿者 ） 进行药物的系统性研究 。 已证实或揭示试验药物的作用 、 不良反应及 /或试验 药物的吸收 、 分布 、 代谢和排泄 ， 目的是确定试验药物的疗效与安全性 。 药物靶点 ： 存在于组织细胞内 ， 与疾病发生有因果关系或参与疾病发展 ， 与药物相互作用 ， 并可通过药物对其进行调节而 实现治疗目的的特定生物分子 。 药物靶点涉及受体 、 酶 、 离子通道 、 免疫系统 、 基因等 。 移植物抗宿主病： 移植后异体供者移植物中的 T淋巴细胞 ， 以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击而导致的疾病 。 供者和受者 HLA配型的不合位点越多 ， 发生严重移植物抗宿主病的可能越大 。 T细胞： 来源于骨髓的多能干细胞 。 在人体胚胎期和初生期 ， 骨髓中的一部分多能干细胞或前 T细胞迁移到胸腺内 ， 在胸腺 激素的诱导下分化成熟 ， 成为具有免疫活性的 T细胞 ， 主要功能是免疫调节 。 NK细胞： 自然杀伤细胞 （ natural killer cell， NK） 是机体重要的免疫细胞 ， 不仅与抗肿瘤 、 抗病毒感染和免疫调节有关 ， 而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生 ， 能够识别靶细胞 、 杀伤介质 。 巨噬细胞： 一种位于组织内的白血球 ， 主要功能是对细胞残片进行吞噬作用 ， 以此激活其它免疫细胞以对病原体做出反应 。 树突状细胞： DC细胞因其表面具有星状多形性或树枝状突起而得名 , 是机体功能最强的专职抗原递呈细胞 ， 成熟的树突状 细胞能有效激活初始 T细胞 ， 处于启动 、 调控 、 并维持免疫应答的中心环节 。 突变： 指的是细胞染色体碱基发生改变 ， 诱因包括紫外线 、 遗传 、 化学品 、 病毒等 。 7 沙利文市场研读 | 2021/06 名词解释 基因敲除： 是用含有一定已知序列的 DNA片段与受体细胞基因组中序列相同或相近的基因发生同源重组 ， 整合至受体细胞 基因组中并得到表达的一种外源 DNA导入技术 ， 通常运用于基因的生物学功能研究 。 基因纠正： 通过基因修改的工具对单个或多个突变的碱基进行改正 ， 以达到恢复功能的目的 。 整合性载体： 是能够与宿主染色体融合的病毒 ， 通常缺乏酵母复制起点从而对融合有依赖性 。 非整合性载体： 不能够与宿主染色体融合的病毒 ， 通常能够自我复制与组合 。 单链抗体可变区： 是由抗体重链的可变区与轻链的可变区在一段肽链的连接下构成的小分子 ， 是具有抗体活性的最小功能 结构单位 。 其具有分子质量小 ， 穿透力强 ， 半衰期短 ， 免疫原性低等特点 。 胞内信号结构域： 是细胞膜内的蛋白结构 ， 能够自我硫酸化 ， 并对下游信号蛋白磷酸化 ， 以达到对域外信号进行传递和放 大的目的 。 跨膜区： 跨膜蛋白穿过细胞膜的部分 ， 这个区域的突变能够影响分子信号传导 。 链接： 为一小段 （ 10-30） 个水溶性的氨基酸组成的无规则的蛋白链 ， 通常用来连接规则的蛋白域 。 CD3： 分化簇 3T细胞的 共受体的 肽链 。 CD28： CD28是 T淋巴细胞表面表达的共刺激分子 ， 对 T细胞的活化起到重要作用 。 4-1BB： 属肿瘤坏死因子受体超家族成员 （ TNFRSF9） ， 主要表达于活化的 T细胞 ， 是 T细胞协同刺激分子 ， 其配体为 4- 1BBL， 二者结合可刺激 T细胞 （ 和 B细胞 ） 活化和增殖 。 OX40L： 肿瘤坏死因子超家族成员 （ TNFSF4） ， 表达于树突状细胞 、 B细胞等抗原提呈细胞表面 ， 受体为表达于活化 T细胞 表面的 OX40， 能提供 T细胞增殖和刺激信号 ， 诱导 Th2细胞产生细胞因子 ， 促进 B细胞分化成浆细胞 ， 促进抗体产生等 。 IL-12： 白细胞介素 -12（ IL-12） 是具有广泛生物学活性的细胞因子 ， 主要由激活的炎性细胞产生 。 IL-2R： IL-2受体 （ IL-2R） 链具有传递信号的能力 ， 靶细胞包括 T细胞 、 NK细胞 、 B细胞及单核巨噬细胞 。 STAT3/5： 信号转导及转录激活蛋白 3/5， 对于辅助型 T细胞的分化和激活至关重要 。 JAK： 是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族 ， 介导细胞因子产生的信号 ， 对细胞分化至关重要 。 共刺激体： 指能够和主要的刺激体蛋白协同加强信号传递的蛋白 ， 比如淋巴细胞的激活 。 抗原： 是指能引起抗体生成的物质 ， 是任何可诱发免疫反应的物质 。 抗体： 是指机体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质 ， 由 B细胞免疫反应分泌产生 。 穿孔素： 是一种能够聚合的糖蛋白 ， 能够对细胞膜产生巨大的结构改变 ， 通常导致细胞溶解与死亡 。 细胞因子： 由免疫和非免疫细胞经刺激而合成 、 分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质 。 细胞因子一般通过结合 相应受体调节细胞生长 、 分化和效应 ， 调控免疫应答 。 免疫原性： 免疫原性是指能引起免疫应答的性能 ， 即抗原能刺激特定的免疫细胞 ， 使免疫细胞活化 、 增殖 、 分化 ， 最终产 生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性 。 8 沙利文市场研读 | 2021/06 名词解释 附加体： 是存在于胞浆内的一种染色体外遗传物质 。 能与染色体配接者称为附加体 ， 不能配接者称为胞质体 。 这些都属于 耐药基因性物质 ， 是细菌耐药性转移的重要因素 。 胰腺 细胞： 约占胰岛细胞的 24% 40%， 分泌胰高血糖素 ， 胰高血糖素作用同胰岛素相反 ， 可增高血糖 。 胰腺 细胞： 约占胰岛细胞的 60% 80%， 分泌胰岛素 ， 胰岛素可以降低血糖 。 缺乏胰岛 B细胞将导致糖尿病的发生 。 脂蛋白粒子： 由脂蛋白和脂质形成的不可自我复制的粒子体 。 sRNA： 小核糖核酸 ， 通常由用来抑制蛋白表达 ， 其机制通常包括核糖核酸降解酶 。 转录： 通过 DNA复制 RNA， 通常由转录酶完成 。 逆转录： 通过 RNA转录 DNA， 通常由逆转录酶完成 ， 是许多病毒的主要复制手段 。 酶替换疗法： 通过注射人体所缺少的蛋白酶 ， 对机体功能进行修补 。 CRO： 合同研究组织 （ Contract Research Organization） ， 是在医药研发过程中受医药公司委托进行部分或全部医学试验 ， 以获取商业性报酬的机构 。 CDMO： 合同研发生产组织 （ Contract Development and Manufacturing Organization） 。 9 沙利文市场研读 | 2021/06 来源： 沙利文 分析 细胞和基因治疗定义与原理介绍 广义的细胞和基因治疗包括细胞治疗和基因治疗 细胞治疗是指应用人自体或异体来源的细胞经体外操作后输入 （ 或植入 ） 人体 ， 用于疾病治疗的过程 。 体外操作包括但不限于分离 、 纯化 、 培养 、 扩增 、 活化 、 细胞 （ 系 ） 的建立 、 冻存复苏等 。 细胞治疗主要可分为免疫细胞治疗 、 干细胞治疗和其它体细胞治疗 。 基因治疗是指通过基因添加 ， 基因修正 ， 基因沉默等方式修饰个体基因的表达或修复异常基因 ， 达到治愈疾病目的的疗法 。 基因治 疗主要可分为以病毒为载体的基因替代和非病毒载体的基因编辑 。 基因治疗介绍 基因治疗是指将外源正常基因导入到靶细胞内 ， 校正或置换致病基因的一种疗法 。 通过这种疗法 ， 目的基因或与宿主细胞染色体整 合 ， 或不整合位于染色体外 ， 但 能在细胞中得到表达 ， 起到治疗疾病的 目的 。 根据治疗途径 ， 基因治疗可分为体内基因治疗和体外 基因治疗 。 其中体内基因治疗是指将携带治疗性基因的病毒或非病毒载体直接递送到患者体内 ， 获批药物如 2019年经 FDA批准的 Zolgensma， 是一种治疗脊髓性肌肉萎缩症的基于腺相关病毒载体的体内基因疗法；体外基因治疗则指将患者的细胞在体外进行遗 传修饰后回输 ， 获批药物如 2017年 FDA批准的 Kymriah， 是一种用于治疗难治或复发性 B细胞前体急性淋巴性白血病 （ ALL） 的基于 慢病毒载体的体外基因疗法 。 逆转录病 毒载体 治疗性基因 定向造血 干细胞 细胞转导 修饰 细胞 回输 目的基因片段 包含目的基 因的腺相关 病毒载体 载体注射 分裂期细胞 体外治疗 体内治疗 图 1：体外基因治疗和体内基因治疗过程示例 10 沙利文市场研读 | 2021/06 来源： 沙利文 分析 细胞治疗介绍 细胞治疗采用生物工程的方法获取具有特定功能的细胞并通过体外扩增 、 特殊培养等处理后 ， 使这些细胞具有增强免疫 、 杀死病原 体和肿瘤细胞等功能 ， 从而达到治疗某种疾病的目的 。 目前主要的细胞治疗方式为免疫细胞治疗和干细胞治疗 。 免疫细胞治疗 ， 是指在体外对某些类型的免疫细胞如 T细胞 、 NK细胞 、 B细胞 、 DC细胞等进行针对性的处理后再回输人体内 ， 使其表 现出杀伤肿瘤细胞 ， 清除病毒等功能 。 经过一段时间的发展 ， CAR-T细胞疗法已成为免疫细胞治疗中的热点 。 干细胞疗法 ， 是指把健康的干细胞移植到患者体内 ， 从而修复病变细胞或再建正常的细胞或组织 。 在临床上较常使用的干细胞种类 主要有间充质干细胞 、 造血干细胞 、 神经干细胞 、 皮肤干细胞 、 胰岛干细胞 、 脂肪干细胞等 。 干细胞凭借其多向分化 、 免疫调节以 及分泌细胞因子等功能 ， 成为细胞治疗研究的核心领域之一 。 细胞和基因治疗定义与原理介绍 培养扩增干 细胞分离免疫细胞 改造后免疫 细胞扩增 免疫细胞质量 检测并回输 分离提取健 康干细胞 细胞回输 改造免疫细胞并 活化，例如将 T 细胞改造成 CAR-T细胞 分化成各类细胞 修复或重建正常 细胞 免疫细胞 治疗 干细胞 治疗 临床细胞治疗根据细胞来源可分为自体和异体细胞治疗 。 自体 细胞治疗是指从患者自身外周血中分离免疫细胞或干细胞等再 经过体外激活 、 扩增后回输入患者体内 ， 修复正常细胞或直接 杀死肿瘤细胞或者病毒感染细胞 ， 调节和增强机体免疫功能 。 而异体细胞治疗的细胞来源于健康人体 ， 当部分患者存在自身 细胞活性不足 、 治疗效果不佳时 ， 异体健康细胞可以弥补这一 缺陷 ， 但其也存在移植物抗宿主病 （ GVHD） 、 治疗效果有待验 证和持久性等问题 。 图 3：自体与异体细胞疗法示例 1 自体细胞治 疗从患者自 身分离细胞 异体细胞治疗 从健康人体分 离细胞 2 细胞质检并输入患者 体内 图 2：细胞治疗过程示例 患者 细胞改造激活 细胞扩增 健康人体 自体与异体细胞治疗 11 沙利文市场研读 | 2021/06 来源： 沙利文 分析 细胞和基因治疗呈现出从传统细胞治疗向与基因疗法相结合发展的趋势 细胞和基因治疗发展历程 发展阶段 Friedmann 和 Roblin首 次提出基 因治疗的 概念 腺相关 病毒 （ AAV） 被首次 用作基 因递送 载体 CD19首次 被证明是 CAR-T细胞 疗法的有效 靶点 深圳赛百诺 的重组 p53 腺病毒注射 液今又生 (Gendicine) 获得 NMPA 批准上市， 成为全球首 个基因治疗 药物 上海医药 的溶瘤病 毒药物安 柯瑞 (Oncorine) 获 NMPA批 准，成为 全球首款 上市的溶 瘤病毒药 物 荷兰 UniQure公 司的 Glybera 获得 EMA批 准，成为欧 洲首个上市 的基因治疗 药物 美国 Kite Pharma的 Tecartus获 得 FDA批准， 成为全球第 三款 CAR-T 产品 首次在实验室条件 下研发出了 CAR-T 细胞，可有效存活、 复制并清除前列腺 癌细胞，证实了 CAR-T治疗的可行 性 科学家首次 对溶瘤病毒 进行了基因 改造，使溶 瘤病毒治疗 成为可能 美国 Spark Therapeutics的 Luxturna获得 FDA批准上市， 成为美国首款 基因疗法；美 国诺华的 Kymriah获得 FDA批准，成为 全球首款 CAR-T 产品；美国 Kite Pharma的 Yescarta获得 FDA批准，成为 全球第二款 CAR-T产品 FDA批准 进行了全 球首次人 体基因治 疗的临床 试验 时间 美国 BMS/Juno Therapeutics的 Breyanzi获得 FDA 批准，成为全球 第四款 CAR-T产品； 美国 BMS的 Abecma获 FDA批 准，成为第五款 CAR-T产品 复星凯特的阿基 仑赛注射液获得 NMPA批准，成为 中国首款商业化 CAR-T产品 Passage Bio公司 研发的三款基因 疗法获得美国 FDA 快速通道认定， 开启基因疗法加 速发展的新时代 复星凯特的益 基利仑赛注射 液和药明巨诺 的瑞基仑赛注 射液向 NMPA提 交 BLA申请 1972 1984 1990 1991 2002 2003 2005 2012 2017 2020 2021 传统细胞免疫治疗的局限性推动细胞治疗与基因治疗相结合发展 异基因造血干细胞移植和供体白细胞输注是临床上应用最早 、 目前使用最广泛的 T细胞免疫治疗 ， 但是这两种方法容易引起移植 物抗宿主病 （ graft-versus-host disease， GVHD） ， 是导致患者死亡的主要原因之一 。 因此 ， 需要一种能特异性靶向肿瘤细胞的 T 细胞来平衡细胞免疫治疗的靶向活性和脱靶毒性 。 基因工程技术将外来基因通过病毒载体转入到 T细胞 ， 构建一种特异性靶向肿 瘤相关抗原的 T细胞 ， 由此诞生了嵌合抗原受体修饰的 T（ CAR-T） 免疫细胞治疗产品 。 与传统的细胞免疫过程相比 ， CAR-T细 胞的独特之处在于能够识别肿瘤抗原无需主要组织相容性复合体 （ MHC） 限制并通过共刺激分子信号增强细胞免疫的杀伤性 ， 从而克服由于肿瘤细胞下调 MHC表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸 。 基因工程技术 、 表达载体和基因递送方法设计的不断进步为 CGT的发展提供了广阔的创新空间 1970年代 ， 限制酶 、 DNA连接酶和凝胶电泳的联合发现使 DNA的特定片段能够从一种环境移动到另一种环境 ， 例如将特定基因从 染色体剪切到质粒上 。 时至今日 ， 基因编辑技术主要包括：锌指核酸酶 （ ZFN） 技术 、 转录激活子样效应因子核酸酶 （ TALEN） 技术 、 规律性间隔的短回文序列重复簇 （ CRISPR） 技术和单碱基编辑 （ Base Editing） 技术 。 2019年 ， 全球首次报道了利用 CRISPR基因编辑技术敲除患者造血干细胞中的 CCR5基因 ， 随后将细胞回输至患者体内以治疗艾滋病合并急性淋巴细胞白血病的 患者的成功案例 。 此次治疗使用基因编辑技术在体外对干细胞进行了编辑 ， 然后将免于 HIV病毒入侵的干细胞回输病人体内 ， 由 此实现了患者长期稳定的造血系统和免疫系统重建 ， 有望改变 HIV在传统疗法中无法治愈的困局 。 12 沙利文市场研读 | 2021/06 中国细胞与基因治疗发展时间短，尚处于萌芽阶段，但在技术不断创新和政策的扶持下， CGT产业可实现快速发展，助力我国生物医药产业进入新时代 中国 CGT发展 介绍 来源： 沙利文分析 图 4： 中国 CGT与其它药物研发与发展周期比较 中国 CGT发展主要事件 中国细胞与基因治疗在 20世纪 90年代已有临床研究 ， 至 2005年有两款针对实体瘤的 CGT产品 ， 但是之后几年热度消散 ， 直到 2010年 后细胞治疗开始受到各大 药企及研发机构 的青睐 。 2016年 ， 魏则西 事件一度 导致一些细胞免疫管线研发进展滞后 ， 然而随着相关技 术指导与监管体系的完善 ， CGT发展迅速 ， 大量 CGT产品进入临床试验 ， 生物技术公司争相布局 CGT产业 ， 复星凯特的阿基仑赛注射 液于 2021年 6月获得 NMPA批准 ， 成为中国首款上市的 CAR-T产品 。 1991 国内首个基 因产品临床 试验开始， 主治血友病 国内首个批 准上市的基 因产品 Gendicine， 适用于晚期 头颈癌 国内首个批 准上市的溶 瘤病毒产品 Oncorine， 适用于鼻咽 癌 魏则西事件 导致免疫细 胞临床申请 停滞 国内两款 CAR-T细胞 治疗产品向 NMPA申请 上市，主治 血液瘤 2003 20162005 2020 萌芽期 迅速发展 期 成熟期 周期 行业形成并迅速发展 竞争者数量增加 竞争格局 显露 买方市场发生；规模经济出现 弱势竞争者被淘汰 企业规模小，市场竞 争者少， 市场潜力巨 大 行 业特点 新型 药物和疗法市场环境 发展阶段 细胞治疗 抗体药物 基因治疗 化药 衰退期 市场饱和；需 求下降 市场增长平稳 更高的效率要 求 产品类别和竞 争对手数量减 少 小分子靶向药 药物发现阶段 临床前研究阶段 临床试验阶段 靶点鉴别 靶点确认 筛选先导化合物 优化先导化合物 细胞活性与功能研究 目的基因筛选和确认 目的基因功能研究 生物分析 药理药效学研究 药代动力学研究 毒理学研究 动物模型或替代性模型构建 概念验证（ POC） 风险评估 临床试验（ I-III期） 临床试验现场管理 数据管理与生物统计 载体选择和构建 复星凯特的 阿基仑赛注 射液获批上 市，成为中 国首款 CAR-T产品 2021 研发阶段 传统药物 CGT 13 沙利文市场研读 | 2021/06 CGT主要技术 介绍 来源： 沙利文 分析 CGT技术分类 细胞治疗相关技术 基因治疗相关技术 非基因编辑 基因编辑 病毒载体编辑 非病毒载体编辑 新型体细胞和干细 胞培养技术 角膜和视网膜修复 造血干细胞相关治 疗 基因改造细胞技术 CAR-T 细胞 CAR-NK 细胞 CAR-巨噬细胞 DC细胞 非整合性载体，治 疗基因独立于靶细 胞组基因表达 腺病毒 腺相关病毒 疱疹病毒 基因替代 补充功能性基因 基因编辑 敲除或纠正错误基 因 整合性载体，常用 于体外治疗，存在 潜在的插入突变风 险 慢病毒 逆转录病毒 基因敲除 基因纠正 CGT主要技术分类 CGT技术按相关疗法可分为细胞治疗技术和基因治疗技术 。 细胞治疗技术以体外治疗方式为主 ， 通常在体外对细胞进行改造激活并扩 增；基因治疗技术则 以 体内治疗方式为主 ， 运用病毒或非病毒载体将目的基因递送入患者体内以治愈疾病 。 细胞治疗技术又可分为非 基因编辑细胞治疗方式和基因编辑细胞治疗方式 ， 前者直接运用人体自身细胞如干细胞进行分化以修复或重建正常细胞 ， 后者在治疗 前对人体细胞进行基因修饰或编辑 ， 修饰后的细胞具有靶向性的特点 ， 从而达到治疗某种疾病的目的 。 基因治疗相关技术可分为病毒 载体编辑技术和非病毒载体的编辑技术 ， 前者依赖于病毒的易感染 、 易融合等特性 ， 向患者体内输送或者直接嵌入治疗基因 ， 例如经 过基因工程改造的溶瘤病毒可选择性在肿瘤组织内复制 ， 进而杀伤肿瘤细胞 。 该类方法是 20世纪初大多数基因疗法的基础 。 非病毒载 体编辑具有靶向性 、 可控性等优势 ， 对于单碱基的基因遗传疾病有着独特优势 。 14 沙利文市场研读 | 2021/06 CAR-T细胞技术是基于 T细胞一种细胞免疫技术， T细胞通过基因编辑加入嵌合抗原受体， 从而形成 CAR-T细胞，能够有效地捕捉并杀死肿瘤细胞以达到治疗效果 CAR-T细胞技术 来源： 沙利文 分析 CAR-T 结构简介 CAR-T细胞技术迭代简介 CAR-T细胞疗法自开创以来 ， 已经历过 五 代技术更迭 ， 第二代在第一代的基础上增加了一个共刺激体 ， 增强了 CAR-T细胞的存活时 间和治疗效果 ， 是许多临床期 CAR-T产品的模板 。 第三代产品在第二代基础上增加了第二个共刺激体 ， 再次增强了 CAR-T细胞的增 殖和治疗效果 。 第四代和第五代产品 都是通过直接或间接增加对于下游基因的表达或激活以达到增强治疗效果 。 CD3 CD3 CD28 CD3 CD28 4-1BB/OX40 CD3 CD28 IL-12 Inducer IL-12 CD3 CD28 IL-2R STAT3/5 JAK 细胞外 细胞内 第一代 第二代 第三代 第四代 第五代 单链抗体 嵌合抗原受体主要由细胞外单链抗体 、 跨膜区和胞内信 号结构域组成 。 嵌合抗原受体细胞通过体表嵌合抗原 受体来靶向捕捉癌细胞体表的抗原 ， 结合成功后 ， CAR-T 细胞释放细胞因子 ， 通过穿孔素等对癌细胞进行靶向摧 毁 。 图 5： 嵌合抗原受体 T细胞（ CAR-T）结构 铰链区 单链抗体 可变区 链接 跨膜区 胞外域 胞内域胞内信号结 构域 图 6： CAR-T细胞技术迭代 15 沙利文市场研读 | 2021/06 干细胞 疗法 介绍 来源： 沙利文 分析 干细胞是一种可以自我更新分化的细胞，在恶性肿瘤以及代谢类疾病研究和临床使用中较 为广泛，为传统药物治疗无效的患者提供了选择 图 7： 干细胞分类和简介 干细胞治疗简介 干细胞是一种可以自我更新以及分化的细胞 ， 按分化潜能可以分为全能干细胞 、 多能干细胞以及单能干细胞 。 基于干细胞的技术广 泛应用于临床研究和试验 ， 长期以来造血干细胞移植一直是恶性血液肿瘤患者的主要治疗手段之一 。 临床研究和使用的干细胞种类 包括骨髓间充质干细胞 、 脐带间充质干细胞 、 胰岛 细胞 、 成纤维细胞 。 除此之外 ， 于 2006年发现的诱导性多能干细胞被证明可以 用于修复小鼠体内视网膜和血管 ， 为其在细胞替代疗法市场中开辟了独特的赛道 。 表 1： 干细胞疗法与体细胞疗法比较 干细胞疗法 体细胞疗法 细胞来源 患者本体、胚胎、诱导多能干细胞 患者本体、健康的捐赠者 主要技术 细胞分化诱导、基因转移 基因转移、基因编辑 治疗原理 细胞再生和替代 细胞修复或摧毁 应用领域 恶性血液瘤、软组织病、代谢消化病 恶性肿瘤、遗传病、慢性病、传染病 主要优点 人体组织可再生 靶向治疗、单次可治愈 主要风险 生物伦理、细胞过度增殖、供体配型难 基因编辑脱靶、基因转移和编辑效率低、长期安全性 不详 按发育阶段 胚胎干细胞 成体干细胞 IPS细胞 从早期胚胎中分离出来的能够体外无限增殖、更新、多 向性分化的细胞 已经分化的组织中能够自我更新并分化为特定组织细胞 的未分化的细胞 来自体细胞，通过表达干细胞特点转录因子进行重新编 程并拥有分化能力的细胞 美国 (12)全能干细胞 多能干细胞 单能干细胞 按分化潜能 有早期胚胎细胞详细的形态特征和超强的分化能力，例 如：胚胎干细胞、诱导多能干细胞（ IPS细胞） 有分化出多种组织细胞潜能，但发育潜能受到一定限制， 例如：骨髓多能造血干细胞和间充质干细胞 只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化，例 如：神经干细胞、肌肉干细胞和脐血干细胞 干细胞分类 16 沙利文市场研读 | 2021/06 基于病毒为载体的基因递送技术因为其便捷、低毒性、可嵌入人体基因组等特性，广受研 究者和药物开发者的青睐 来源： 沙利文 分析 基因治疗技术：病毒为载体的递送技术 上市后的安全监控 腺病毒 腺相关病毒 慢病毒 疱疹病毒 逆转录病毒 基因组 双链 DNA 单链 DNA 单链 RNA 双链 DNA 单链 RNA 大小 70-90nm 18-26nm 80-130nm 150-200nm 80-130nm 宿主种类 分裂 /非分裂细胞 非分裂细胞为主 分裂 /非分裂细胞 分裂 /非分裂细胞 分裂细胞 货物基因容量 8kb 5kb 8kb 30kb 8kb 宿主整合 长时间表达 免疫原性 高 极低 中等 高 中等 临床应用举例 Gendicine治疗头颈鳞癌 应用场景广泛， 血友病、 SMA等常用 病毒载体 LentiGlobin治疗 地中海贫血 ; Kymriah治疗 B-ALL Imlygic治疗黑色素瘤 Yescarta治疗B细胞淋巴瘤 病毒为载体的基因递送技术简介 病毒因自身感染能力强十分适合作为载体向人体运送治疗基因 ， 常见的病毒载体有 腺病毒 、 腺相关病毒 、 慢病毒 、 疱疹病毒及逆转 录病毒 。 体内基因治疗借助质粒或腺相关病毒 、 腺病毒等载体将功能基因直接递送入宿主细胞内以实现相关基因持续表达 。 体外基 因治疗 主要 借助整合型病毒载体如慢病毒等在体外将基因导入前体细胞或干细胞基因组 ， 伴随细胞分裂传递相关基因 ， 再将细胞重 新输入患者体内 。 经过了几代生物工程学的修改 ， 如今在研究和开发中使用的病毒具备复制可控性 、 低细胞毒性 、 基因片段大小可 调节性 、 癌变风险低等特性 ， 即使是当今流行的非病毒基因编辑技术 也大量依赖病毒作为运送基因编辑配件的载体 。 在未来很长一 段时间 ， 病毒仍将在基因工程领域扮演重要的角色 。 表 2：常用于基因治疗的病毒载体对比 17 沙利文市场研读 | 2021/06 来源： 沙利文分析 基因治疗技术：基因编辑技术 基因编辑技术主要经历了三代发展，从重组核酸酶介导的技术向以 RNA引导的基因编辑技 术发展，成本逐步降低，周期缩短，靶向修饰效率不断提高 锌指核酸酶（ ZFN）基因编辑技术 ZF1 ZF2 ZF3 Fok I Fok I ZF1 ZF2 ZF3 5 3 5 3 Fok I Fok I TALEN1 5 3 5 3 TALEN2 TALEN基因编辑技术 CRISPR/Cas9基因编辑技术 基因组 引导 RNA 细胞自主修复 或者 目的 DNA 目的 DNA Zinc finger nucleases,（ ZFNs, 锌指核酸酶）技术是第 一代基因组编辑技术，是由天然 DNA转录因子衍生而 来，其功能实现基于特异性识别 DNA的锌指蛋白 （ ZFP）和 Fok I内切酶的核酸酶结构域组成。每个锌 指蛋白可识别 3个碱基序列，研究者可通过锌指蛋白 的排列组合进行不同靶向指定编辑。通常使用的锌指 蛋白筛选手段是噬菌体展示，以达到高通量筛选的目 的。从 2001年开始， ZFN开始被陆续用于不同物种的 基因编辑。但是由于技术研发成本较高、专利垄断严 重，造成了技术平台发展缓慢，直接导致应用和普及 的滞后。特别是在第二、第三代基因编辑技术被开发 出来之后，锌指蛋白的研究和临床使用频率大为减少。 Transcription activator like effector nucleases （ TALENs， 转录激活因子效应物）是与 ZFNs结构类 似但更加灵活和高效的第二代靶向编辑技术， 核心 蛋白由 AvrBs3 蛋白衍生而来。与 ZFNs不同的是， 该 技术使用两个氨基酸组合来识别单个碱基序列，从而 大大减少了 ZFNs容易脱靶的问题。 得益于其低脱靶 率， TALEN技术常被细胞治疗平台用于体外细胞碱基 的编辑，特别是在嵌合抗原受体 T细胞治疗平台开发 中。可是依然高昂的研发费用限制了该技术的大规模 应用。 CRISPR/Cas技术是基于原核生物抵御外来病毒及质粒 DNA的一种适应性免疫系统开发而来的第三代基因编 辑技术。通过人工设计的 sgRNA（ guide RNA）来识 别目的基因组序列，并引导 Cas 蛋白酶进行有效切割 DNA 双链，最终达到对基因组 DNA 进行修饰的目的 。 其中 Cas9 蛋白和 Cpf1蛋白是最为常用的蛋白酶。作 为当今最为广泛使用的基因编辑技术， CRISPR/Cas平 台有着 ZFNs和 TALENs无法匹敌的低价格、高灵活性、 多靶向等优势。这些优势促使了从从科研到临床的快 速转化。当今， CRISPR/Cas技术广泛应用于体外分子 诊断、基因标记、单碱基编辑等领域。以 Crispr Therapeutics和 Editas Medicine为代表的一大批新型医 药公司正在传染病、罕见病癌症等领域进行大量基于 此技术的临床试验。 1996 2011 2012 图 8： ZFN、 TALEN及 CRISPR/Cas9基因编辑技术 18 沙利文