单克隆抗体行业深度报告：从六大靶点看生物创新药独角兽估值.pdf

医药生物 | 证券研究报告 行业深度 2018 年 8 月 10 日 Table_IndustryRank 强于大市 相关研究报告 Table_relatedreport 血制品行业深度报告： 27 倍 PE 的血制品行业现在值得买吗？ 20180722 普洛药业深度报告 全面深度整合，三力齐发拐点初现 20180720 辅仁药业（ 600781.SH） 深度报告 ：注入开药优质资产，高强度研发创新值得期待 20180713 艾德 生物（ 300685.SZ） 深度报告 ：肿瘤分子诊断领域翘楚，借助液体活检有望加速伴随诊断产品放量 20180702 沃森生物（ 300142.SZ） 深度报告 ：重磅产品陆续上市，生物药龙头再起航 20180427 连锁药店行业深度报告：产业链地位逐渐提升，行业迎来戴维斯双击 20180424 中银国际证券股份有限公司 具备证券投资咨询业务资格 Table_Industry 医药生物 Table_Analyser 柴博 (0755)82560525 bo.chaibocichina 证券投资咨询业务证书编号： S1300518010003 邓周宇 (86755)82560525 zhouyu.dengbocichina 证券投资咨询业务证书编号： S1300517050001 张威亚 (8610)66229354 weiya.zhangbocichina 证券投资咨询业务证书编号： S1300517070002 高睿婷 (8621)20328514 ruiting.gaobocichina 证券投资咨询业务证书编号： S1300517080001 Table_Title 从 六大 靶点看 生物 创新药独角兽 估值 单克隆抗体行业深度报告 Table_Summary 本篇报告我们并未推荐个股，而是研究了 6 个比较成熟、且均有国内企业处于 III 期临床试验的靶点（ PD-(L)1、 CD20、 HER2、 VEGF、 EGFR、 TNF-），通过对大分子药物在上述靶点对应适应症的相对销售峰值进行测算，以二阶段净现值法折现便得到该靶点目前的市场估值。最后再以矩阵的形式预估各创新药独角兽公司在每个靶点的市占率，交叉即得到该靶点某 公司对应的估值。 6 个靶点的估值分别为， PD-(L)1： 2632.43 亿、 CD20： 249.35 亿、HER2： 195.23 亿、 VEGF： 393.06 亿、 EGFR： 364.74 亿、 TNF-： 1258.71亿。结合市占率假设得到生物创新药代表公司 A 估值为 424.59 亿、公司 B估值为 320.82 亿。 支撑评级的要点 PD-(L)1 单抗 ： 是目前免疫疗法中最热门的靶点， PD-(L)1 单抗通过阻断处于激活状态下 T 细胞的 PD-1 与肿瘤细胞的 PD-L1 结合，重新恢复了机体自身免疫细胞有效识别肿瘤的免疫能力。目前全球有 5 款 PD-(L)1 单抗获批上市，如默沙东的 Keytruda、 BMS 的 Opdivo、罗氏的 Tecentriq、辉瑞的 Bavencio 以及阿斯利康的 Imfinzi，前二者目前已在中国上市。 PD-(L)1单抗已获批的适应症超过十二种肿瘤，是当之无愧的广谱抗肿瘤药。但是 PD-(L)1 并非万能，存在原发和获得性耐药，因此与化放疗、其他免疫检查点抑制剂、大分子单抗及溶瘤病毒等联用成为必然趋势。另外为了提高应答率 PD-L1 表达量、微卫星不稳定、肿瘤突变负荷都是重要的疗效预测标志物。 CD20 单抗 ： 主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤等血 液病，目前全球上市的单抗包括第一代的利妥昔单抗等、第二代的奥瑞珠单抗等和第三代的阿妥珠单抗等。除了第三代单抗优于利妥昔外，与单抗联用的 BTK 抑制剂（依鲁替尼）成为改善疗效的重要小分子药物。 HER2 单抗 ： 主要用于治疗 HER2 阳性乳腺癌和胃癌，罗氏的三大单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1）占据了主要的市场。目前最成功的抗体偶联药物（ ADC）也在该领域诞生（罗氏的 Kadcyla）。 VEGF 单抗 ： 原理是阻断肿瘤血管生成，目前常用于治疗结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌以及老年黄斑变性（国内临床阶段针对的适应 症集中在肺癌和结直肠癌），对于驱动基因阳性的 NSCLC 小分子 TKIs 为一线治疗方案，对于驱动基因阴性的非鳞状 NSCLC 一线治疗方案为贝伐珠单抗联合化疗；结直肠癌中主要适用于 KRAS 或 BRAF 突变阳性的转移性结直肠癌。在黄斑变性领域由于融合蛋白的注射频次低价格也更具优势所以销售好于单抗类药物。目前上市的大分子药物包括贝伐珠单抗、雷珠单抗等。 EGFR单抗 ： 主要用于结直肠癌、头颈癌等治疗，在结直肠癌中用于 KRAS野生型患者，在 EGFR突变阳性肺癌中小分子 TKIs的疗效更好。目前全球上市药物包括西妥昔单抗和帕尼单 抗，国内上市的类似药为百泰生物的尼妥珠单抗（用于鼻咽癌治疗，食管鳞癌、宫颈鳞癌等处于临床 III期）。 TNF- 单抗 ： 主要用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和克罗恩病，全球上市大分子药物包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗和依那西普，国内上市的药物主要是融合蛋白依那西普的类似药如益赛普、安佰诺、强克等。 评级面临的主要风险 行业 竞争 加剧市占率不及预期，临床试验失败的风险 Table_Companyname 2018 年 8 月 10 日 从六大靶点看生物创新药独角兽估值 2 目录 以净现值法对创新药独角兽估值方法简介 . 9 一、单克隆抗体药物的技术发展趋势 . 11 1.1 免疫原性对抗体药物的安全性和有效性影响重大，人源化单抗 和全人源单抗成为主流 11 1.2 单抗 FC 片段糖基化修饰显著强化单抗药物细胞毒作用 . 12 1.3 抗体偶联药物（ ADC）可降低化药毒性，但制备技术仍是需要攻克的难点 13 1.4 双特异性抗体具有 “1+1 2”的肿瘤治疗效果 . 15 二、免疫检查点抑制剂： PD-(L)1 广谱抗癌单抗，联合用药将成为肿瘤免疫治疗的发展趋势 . 22 2.1 PD-(L)1 单抗避免癌细胞的免疫逃逸，开启免疫治疗 时代 . 22 2.2 PD-(L)1 成为广谱抗肿瘤单抗，在国外获批适应症超过十二种 . 23 2.3 默沙东 KEYTRUDA 证实 PD-1 单抗适用于所有非小细胞肺癌分型 . 25 2.4 PD-(L)1 并非万能，原发和获得性耐药使得 COMBO（联合用药）方案成为必然 26 2.5 PD-L1 表达量、微卫星不稳定（ MSI）、肿瘤突变负荷（ TMB）是多数癌种免疫疗法疗效预测的核心标志物 . 29 2.6 免疫检查点抑制剂的联合治疗以及与溶瘤病毒联用成为新的研发方向 33 2.7 国内 PD-(L)1 单抗研发进展 . 38 2.8 25 年后我国 PD-(L)1 单抗市场空间超 900 亿人民币，目前市场估值 2473 亿人民币 40 三、 CD20 单抗从第一代到第三代实现抗体人源化进程，对血液及自身免疫疾病疗效显著 . 42 3.1 第三代 CD20 单抗疗效优于第一代产品，二代单抗开始涉足多发性硬化症 42 3.2 CD20 单抗联用 BTK 抑制剂（依鲁替尼）成为改善淋巴瘤疗效的新方案 46 3.3 20 年后我国非霍奇金淋巴瘤市场空间有望达到 72 亿， CD20 单抗市场估值 250 亿人民币. 47 四、罗氏三大 HER2 单抗，从特异识别靶点特定区域到药物抗体偶联药物新技术 的应用 . 50 4.1 HER2 蛋白广泛表达于乳腺癌及胃 /食管癌 . 50 4.2 罗氏三大 HER2 单抗占据了 HER2 阳性乳腺癌的绝大部分市场 . 50 4.3 2037 年 HER2 单抗市场空间 52 亿元，对应市场目前估值 195 亿人民币 53 五、肿瘤 “饥饿 ”疗法重要靶点 VEGF . 57 5.1 单抗类药物获批结直肠癌、肺癌等，小分子 TKI 多获批肾细胞癌等 . 58 2018 年 8 月 10 日 从六大靶点看生物创新药独角兽估值 3 5.2 多靶点抗血管生成及联用免疫疗法成为抗 VEGF 新方向 . 60 5.3 PDGF辅助血管生成的其他重要靶点 . 63 5.4 典型抗 VEGF 药物 -贝伐珠单抗 . 64 5.5 抗 VEGF 药物在眼科市场的应用 . 68 5.6 国内 VEGF 单抗药物 20 年后市场空间将达到 84 亿元，目前市场估值约 400 亿人民币 72 六、 EGFR 是非小细胞肺癌和结直肠癌等肿瘤的主要靶点之一 76 6.1 EGFR TKIS 代代发展，危机之后是转机 . 78 6.2 EGFR 单抗主要用于结直肠癌治疗，并拓展其他肿瘤适应症 . 82 6.3 国内西妥昔单抗专利到期，生物类似药重点聚焦结直肠癌 . 84 6.4 20 年后国内 EGFR 单抗市场空间为 49 亿元，目前市场估值约 232 亿人民币 87 七、 TNF 自身免疫疾病的重 要靶点，抗 TNF 抑制剂在类风关及强直性脊柱炎大有可为 . 90 7.1 五种 TNF-抑制剂专利均已过期，阿达木单抗在国内表现不佳，益赛普居主导地位 90 7.2 2037 年国内抗 TNF-生物药市场空间 271 亿元，目前市场估值 1259 亿人民币 94 2018 年 8 月 10 日 从六大靶点看生物创新药独角兽估值 4 图表 目录 图表 1. 针对某一靶点的生物类似药上市后模拟增长曲线 .9 图表 2. 各靶点及公司对应市占率估值矩阵 . 10 图表 3. 生物创新药代表公司 A 和 B 各靶点在假设市占率下估值合计 10 图表 4. 单克隆抗体人源化分类 . 11 图表 5. 2017 年全球上市抗体人源化分类统计 . 11 图表 6. 抗体 Fc 片段糖基化修饰结构 . 12 图表 7. Fc 端糖基化对单抗药物活性的影响 . 12 图表 8. 抗体 Fc 片段糖基化修饰对 ADCC 及 CDC 的影响 . 13 图表 9. 抗体偶联药物 ADC 的作用原理 . 13 图表 10. FDA 批准上市的抗体偶联药物 . 14 图表 11. 罗氏 Kadcyla 全球销售额 . 14 图表 12. 目前处于临床在研阶段的抗体偶联药物 . 15 图表 13. “肿瘤细胞靶点 -T 细胞募集位点 ” T细胞募集型双抗的作用机制 16 图表 14 . BiTE 将 T 细胞重定向至肿瘤细胞 . 16 图表 15. 不同分子结构的双特异性抗体 . 17 图表 16. 双特异性抗体合成方法的发展过程 . 18 图表 17. CrossMAb 抗体合成的主要形式和其副产物 . 18 图表 18. 目前处于临床实验中的四种 CrossMAb 抗体 . 19 图表 19. 罗氏 RG7802 临床 I 期结果 . 20 图表 20. FDA 批准上市的双特异性抗体药物 . 20 图表 21. 国内双特异性抗体的临床进展 . 20 图表 22. 单特异性 CAR-T 和双特异性 CAR-T 模型 . 21 图表 23. PD-(L)1 单抗特异性结合靶点激活机体自身的免疫系统 . 22 图表 24. 默克的派姆单抗与 T 细胞 PD-1 产生结合面 I 形成空间位阻，阻断了肿瘤细胞 PD-L1 结合面 II 的产生 . 23 图表 25. PD-(L)1 单抗历年全球销售数据 . 24 图表 26. 国外上市的 PD-(L)1 单抗药物 . 24 图表 27. Keytruda 针对非小肺癌的 III 期临床试验 . 25 图表 28. Keynote-189 达到总生存期及无进展生存期主要终点 . 26 图表 29. 不论 PD-L1 在非鳞状非小细胞癌中的表达水平， Keytruda 与化疗联用治疗效果显著 . 26 图表 30.抑制性受体的高表达和非 PD-1 依赖途径都会导致 T 细胞的耗竭 27 图表 31. 从 PD-L1+/-以及肿瘤浸润淋巴细胞的情况将免疫疗法的应答分为四类 28 2018 年 8 月 10 日 从六大靶点看生物创新药独角兽估值 5 图表 32. PD-L1 表达水平是 PD-(L)1 单抗治疗过程中的重要标志物 . 29 图表 33 .Keytruda 治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤患者临床数据 . 30 图表 34. 对于存在 MSI 的结直肠癌患者 Keytruda 治疗的 PFS 和 OS 都远高于 MSS 患者 . 30 图表 35. 18 种肿瘤中 MSI 的发生率 . 30 图表 36 . Opdivo 针对小肺癌的 II 期临床试验（ Checkmate-032） . 31 图表 37. 在 27 类肿瘤中 PD-(L)1 治疗的 ORR 与 TMB 的相 关性 . 32 图表 38. 可药化驱动基因突变与 TMB 的表达量存在互斥关系 . 32 图表 39. CTLA-4 免疫抑制剂 lpilimumab（ Yervoy）的作用原理 . 33 图表 40. 伊匹单抗（ Yervoy）全球销售数据 . 34 图表 41. 各一线治疗黑色素瘤的试验结果对比 . 34 图表 42. Opdivo 联合 Yervoy 联合治疗晚期肾癌的 III 期临床试验 . 35 图表 43. Opdivo+Yervoy 联合一线治疗 III 期 /IV 型非小细胞肺癌（ NSCLC）患者的疗效. 35 图表 44. 全球范围内其他免疫检查点抑制抗体药物研究进展 . 36 图表 45. CD47 抑制单抗阻断 CD47-SIRPa 信号通路避免肿瘤细胞逃脱巨噬细胞的吞噬 . 36 图表 46. 溶瘤病毒在肿瘤细胞中增殖致其裂解并激活免疫系统 . 37 图表 47. IDO 在肿瘤微环境中对免疫细胞产生影响的机制 . 38 图表 48. IDO 抑制剂联合 Keytruda 联合治疗多种适应症患者（ Keynote-037） 38 图表 49. 国内 PD-(L)1 药物市场的开发进度第一梯队 . 39 图表 50. 国内 PD-(L)1 药物研发进展 . 39 图表 51. 适用 PD-(L)1 单抗治疗的患者人数 . 40 图表 52. PD-(L)1 市场空间的测算 . 41 图表 53. PD-(L)1 单抗净现值法估值情况 . 41 图表 54. B 细胞成熟过程中 CD 蛋白的表达情况 . 42 图表 55. 国外 CD20 单抗的发展历程 . 43 图表 56. 利妥昔单抗全球销售数据 . 43 图表 57. 奥法木单抗（ O） vs 利妥昔单抗（ R）联合顺铂、阿糖胞苷、地塞米松（ DHAP）后进行自体干细胞移植（ ASCT）挽救治疗复发 /难治性 DLBCL 患者疗效比较 44 图表 58.临床试验 CLL11：阿妥珠单抗或利妥昔联合苯丁酸氮芥可作为 CLL 患者的首选治疗方案 . 45 图表 59. 临床试验 GADOLIN ：阿妥珠单抗联合苯达莫司显著提高含利妥昔单抗方案治疗后复发 /难治滤泡性淋巴瘤患者的无进展生存期 . 45 图表 60. 临床试验 Gallium ：阿妥珠单抗联合化疗显著提高未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者的无进展生存期 . 46 2018 年 8 月 10 日 从六大靶点看生物创新药独角兽估值 6 图表 61. 不同类型 B 细胞淋巴瘤的治疗方案 . 46 图表 62 . 依鲁替尼相较替西罗莫司显著提高 MCL 复发患者的应答率和无 进展生存期 . 47 图表 63. 利妥昔单抗国内样本医院历年销售额及增速 . 48 图表 64.国内抗 CD20 单抗研发进展 . 48 图表 65 . CD20 单抗 20 年后市场空间测算 . 49 图表 66： CD20 单抗净现值法估值情况 . 49 图表 67. HER2 蛋白介导的信号转导途径 . 50 图表 68. 海外 HER2 单抗药品上市情况 . 51 图表 69. 罗氏 HER2 单抗药物全球销售额 . 51 图表 70. 帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与 HER2 靶点的不同位点结合 . 52 图表 71. 帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合多西他赛 VS 安慰剂、曲妥珠单抗联合多西他赛疗效比较 . 52 图表 72. Kadcyla 与卡培他滨拉帕替尼对 HER2 阳性晚期乳腺癌既往治疗失败患者的疗效比较 . 53 图 表 73.罗氏 Marianne 临床试验数据 . 53 图表 74. 曲妥珠单抗国内样本医院销售额及增速 . 54 图表 75.国内 HER2 单抗研发进展 . 54 图表 76. 曲妥珠单抗在国内获批的适应症和治疗方案 . 55 图表 77. HER2 单抗在国内 HER2 阳性乳腺癌的市场空间 . 55 图表 78. HER2 单抗在国内胃癌适应症的市场空间 . 56 图表 79. HER2 单抗药物净现值法估值情况 . 56 图表 80. VEGF 配体家族及 VEGFR 受体家族 . 57 图表 81. VEGF 激活 VEGFR-2 相关下游信号通路 . 58 图表 82. VEGF/VEGFR 抑制剂分类 . 58 图表 83. 抗 VEGF/VEGFR 药物情况概览 . 59 图表 84. 抗 VEGF 药物在肾细胞癌中 的应用 . 59 图表 85. 肿瘤异质性导致对不同抗血管生成疗法敏感性不同 . 60 图表 86. 肿瘤绕过 VEGF 通路生成血管示意图 . 60 图表 87. 肿瘤细胞外环境中的基质细胞部分导致对 VEGF 的抗性 . 61 图表 88. 抗 VEGF 导致肿瘤细胞向肺部转移图解 . 61 图表 89. VEGF 在免疫抑制中的作用机制 . 62 图表 90. 阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在 ITT-WT 人群中的 mPFS 对比 62 图表 91. 阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在 Teff-high WT 人群中的 mPFS 对比 63 图表 92. 阿特珠单抗联合贝伐珠单 抗在 ITT-WT 人群中的 OS 对比 . 63 2018 年 8 月 10 日 从六大靶点看生物创新药独角兽估值 7 图表 93. PDGF 和 PDGFR 之间的相互作用 . 64 图表 94. 贝伐珠单抗 FDA 批准时间线 . 65 图表 95. 安维汀联用化疗较单用化疗使中位生存期提高 30% . 65 图表 96. 安维汀联用化疗较单用化疗使无进展中位生存提高 71% . 65 图表 97. 安维汀治疗非鳞状 NSCLC 临床实验结果 . 66 图表 98. Avastin（贝伐珠单抗）全球销售数据 . 66 图表 99. 国内样本医院贝伐珠单抗销售数据（人民币） . 67 图表 100. 国内药企贝伐珠单抗生物类似物在肿瘤领域的研发 进展 68 图表 101. 眼底黄斑新血管的产生示意图 . 69 图表 102. wetAMD 药物全球销售数据 . 69 图表 103. 眼科 制药公司 2023 年预计销售额 . 70 图表 104. 国内样本医院雷珠单抗销售数据（人民币） . 71 图表 105. 康柏西普国内销售数据（人民币） . 71 图表 106. 国内药企抗 VEGF 生物药在 AMD 的研发进展 . 71 图表 107. 原发性肺癌分型及占比 . 72 图表 108. 各指南中推荐的贝伐珠单抗相关治疗方案 . 73 图表 109. VEGF 单抗在肺癌领域的市场空间 . 73 图表 110. VEGF 单抗在结直肠癌治疗市场空间 . 74 图表 111. VEGF 单抗在湿性 AMD 的治疗市场空间 . 75 图表 112. VEGF 单抗净现值法估值情况 . 75 图表 113. EGFR 信号通路传导机制 . 76 图表 114. EGFR 突变的治疗方式及其原理 . 76 图表 115. EGFR 相关基因不同位点突变方式及对 TKI 的敏感度差异 77 图表 116. 靶向 EGFR 的大小分子药物特点比较 . 77 图 表 117. EGFR 靶向药物概览 . 78 图表 118. 第一至第四代 EGFR TKIs 的发展过程 . 79 图表 119. EGFR 小分子抑制剂发展时间线（截止 2015 年） . 79 图表 120. 第二代 TKIs 在 T790 阳性和阴性的临床实验结果对比 . 80 图表 121. 前二代 TKIs 代表药物的对比 . 80 图表 122. 第三代 TKIs 在 EGFR 突变和 T790M+ NSCLC 患者中效果比较 81 图表 123. FLAURA 期临床实验结果显示出奥希替尼比标准 TKIs 在 PFS 和 OS 有显著优势 . 82 图表 124. 帕尼单抗和西妥昔单抗临床数据对比 . 83 图表 125. 吉非替尼和西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌的两项 II 期临床研究数据对比 . 84 2018 年 8 月 10 日 从六大靶点看生物创新药独角兽估值 8 图表 126. 国内样本医院西妥昔单抗销售数据 . 84 图表 127. 尼妥珠单抗 II 期临床实验结果 . 85 图表 128. 国内样本医院尼妥珠单抗销售数据 . 85 图表 129. 尼妥珠单抗国内临床进展情况一览 . 85 图表 130. 西妥昔单抗生物类似药国内研发进展 .