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证券研究报告 新三板医药 专题报告 【 伴随诊断 专题报告】 伴随诊断借靶向治疗东风，促精准医疗之势 2018.10.29 赵巧敏 (分析师 ) 刘锐 （ 研究助理 ） 电话： 020-88836110 邮箱： zhaoqmgzgzhs liu.rui1gzgzhs 执业编号： A1310514080001 A1310117050003 伴随靶向治疗实现个体化治疗， 伴随诊断 助力精准医疗发展 伴随诊断 是 通过测量人体内 变异基因或蛋白 的表达水平 ， 筛选出最合适靶向用药的 人群并有针对性地进行个体化治疗 的检测方法 。 20 年来 ， 国内外伴随诊断产业发展迅猛 ， FDA 于 2014 年 出台 2 条文件明文指导，美国 已有40 多种伴随诊断产品获批 ； 国内 伴随诊断试剂仍按照体外诊断试剂进行注册管理，目前已有 近 200 个国产基因检测 IVD 产品获批 ， 临床上在肿瘤领域应用最多 ， 占比达 70%以上 。伴随诊断产品 应用最多的技术是 荧光 PCR， NGS技术 代表着 未来 的 发展方向 。 全 球伴随诊断市场增速超过 20%的增速达到 30 亿美元 ，国内龙头初显 伴随诊断市场形势： 1）市场发展速度及规模： 全球伴随诊断市场复合增长率超过 20%， 2018 年市场规模达到 30 亿美元 ；国内伴随诊断市场复合增长率高达 28%， 2018 年市场规模达 3 亿美元。 2）伴随诊断“药物 诊断”合作开发模式： 与制药企业合作开发能减少时间成本和财务成本， 提高研发成功率， 是研发伴随诊断产品的主流趋势。 3）市场竞争格局： 全球伴随诊断行业处于初级阶段，参与的企业大多是 Roche、 Abotte 等巨头，格局相对分散；国内 众多公司 布局 有多款产品， 竞争激烈 ，艾德生物、燃石医学等企业布局较早，位于第一梯队 ，专业的公开伴随诊断公司估值上看， A 股上市公司艾德生物一直独秀，百傲科技等新三板公司均集中在 5 亿元左右 。 五大因素驱动全球伴随诊断行业快速 发展 伴随诊断的发展主要是受到五大“助推器”的推动： 1）基础研究端： 生物标志物的研究是伴随诊断产品开发的基础和关键 ，衍生 出了 伴随诊断产品 。 2）需求端： 肿瘤患者基数大、新增数量多， 仅 2015 年 国内 就 新增 430 万 ， 基数增量双重拉动患者对伴随诊断的需求。 3）药物端： 目前肿瘤药物销售前 10 的均为肿瘤靶向药物， 占 2017 年全球抗肿瘤处方药市场 56.09%的份额 ， 预计 2022 年将达到 73%； 2017 年 国内占比 24.25%， 持续上升 。 4）平台端： 基因测序技术逐渐发展成熟，其大规模、 高通量等优势势必释放出巨大的商业价值，目前美国有 4 款 NGS 伴随诊断 产品 获批 ，国内有 3 款 NGS 肿瘤多基因检测试剂盒获批。 5）政策端： 国家明确鼓励精准医疗发展， 2015 年 科技部决定在 2030年前 ，投入 600 亿元用于发展精准医疗战略 。 NGS 多基因检测成为未来发展趋势 ，液体活检被广泛看好 伴随诊断发展趋势 ： 1）多种肿瘤生物标志物联合 检测 可提高诊断的准确性，NGS 本身具备高通量检测的优势 以及 能 进行 多基因联合检测的 PCR 技术 极具前景 2）液 体活检 预计 515 年后市场将会 走向成熟 ，届时，全球液体活检规模将达 230 亿美元 ， 国内达 375 亿人民币 。 建议关注企业： 艾德生物 拥有国内首款液体活检产品 、 NGS 肿瘤 检测产品进入特别审批通道 ； 芝友医疗 的 CTCBIOPSY 是首个获批的自动化 CTC 检测设备 ； 百傲科技 的 DNA 微阵列芯片 技术、 PCR-芯片杂交技术 、 生物芯片识读仪 三足鼎立 ， 处在行业第一梯队 ； 燃石医学 拥有 国内 第一间获 CLIA 认证的 ctDNA 和 NGS 临床检测实验室 ，斩 获 “国内 NGS 伴随诊断产品第一证 ” 。 风险提示： 试剂盒 研发和政策风险、行业竞争格局加剧 相关 报告 ： 1.三分钟带你读懂体外诊断行业（全行业纵览篇）-20170715 2.和你聊聊 IVD 海外龙头的那些事儿 -20170729 3.探寻国内 IVD 龙头的崛起之路 -20170812 4.免疫诊断：国内化学发光已成星火燎原之势 -20170828 5.分子诊断 :破解基因密码，探索生命奥秘 -20170914 6.分级诊疗落地初见成效，基层医疗卫生机构诊疗量增速反转 -20180315 7.罗氏：“制药 +体外诊断”，生物医药巨头打造行业标杆 -20180423 8.“技术 +政策 ”双轮驱动 国产替代 ，三大细分领域闪耀 IVD 行业 -20180613 9.新三板体外诊断行业年报分析：平均净利润同比增长 35.73%，分子诊断细分领域增速领跑 -20180509 广证恒生 做中国新三板研究极客 敬请参阅最后一页重要声明证券研究报告 第 2 页共 34 页 证券研究报告 新三板医药 专题报告 目录 图表目录 . 3 1.伴随靶向治疗实现个体化治疗，伴随诊断助力精准医疗发展 . 5 1.1 伴随诊断配套靶向治疗，打造个性化治疗新理念 . 5 1.2 二十年来伴随靶向药迅速发展，伴随诊断成 IVD 行业发展最快的领域之一 . 6 1.3 四大技术荧光 PCR 应用最广， NGS 代表未来发展方向 . 6 1.4 伴随诊断在肿瘤领域应用最为广泛 . 8 1.5FDA 出台特定 的监管文件，国内依照体外诊断产品注册 . 8 2.全球伴随诊断市场以超过 20%的增速达到 30 亿美元，国内龙头初显 . 9 2.1 全球伴随诊断市场以超过 20%的增速达到 30 亿美元 . 9 2.2 市场与政策双重导向，诊断巨头与制药公司合作开发是主导方向 . 10 2.3 国际伴随诊断市场众多巨头汇聚伴随诊断 . 12 2.4 国内伴随诊断行业百花齐鸣，产品众多 . 13 2.5 业务集中于伴随诊断领域的诊断公司成长速度 . 14 3五大因素驱动全球伴随诊断行业快速发展 . 14 3.1 基础研究端：生物标志物的不断发现 带动伴随诊断产品开发 . 14 3.2 需求端：肿瘤患者基数大，新增数量多带动潜在用户的增加 . 15 3.3 药物端：国内外靶向药的广泛使用直接推动伴随诊断行业增长 . 16 3.4 平台端： NGS 逐渐成熟，伴随诊断的商业化能力有望进一步释放 . 18 3.5 政策端：国家明确鼓励精准医疗迅速发展 . 20 4.NGS 多基因检测成为未来发展趋势，液态活检被广泛看好 . 21 4.1 多基因联合检测优势显著， NGS 未来前景看好 . 21 4.2 液体活检有望脱颖而出，广泛应用于临床 . 22 5.综合“技 术创新、产品管线、渠道建设”三个维度分析，择优选取优质伴随诊断标的 . 24 5.1 艾德生物 最全的产品线构建护城河，技术创新催化市场扩容 . 24 5.1.1 以 7 大技术平台为基础打造 19 个产品管线 . 24 5.1.2 国内首款液体活检产品获批， NGS 肿瘤检测产品“特别审批” . 25 5.1.3 营销体系强大，多方合作开拓市场 . 26 5.2 芝友医疗 多款产品获批，拥有国内首家自动化 CTC 检测设备 . 26 5.2.1 拥有 2 个技术平台， 12 款产品获批上市 . 27 5.2.2 重点发展液体活检， CTCBIOPSY 是首个获批的自动化 CTC 检测设备 . 27 5.2.3 积极拓展渠道，产品陆续进入 300 多家医院 . 28 5.3 百傲科技 专注个体化用药基因诊断 18 年，迈入行业第一梯队 . 28 5.3.1 产品链环环相扣， PCR、基因芯片及芯片识读仪三足鼎立 . 29 5.3.2 自动化设备投入使用， 4 款试剂盒进入注册报证阶段 . 30 5.3.3 多方位寻找营销突破点，提高销售能力 . 30 5.4 燃石医学 获批“ NGS 伴随诊断第一证”，积极合作创新收 . 30 5.4.1 拥有中国第一间获 CLIA 认证的 ctDNA 和 NGS 临床检测实验室 ,主营个性化液体活检与基因检测。 . 31 5.4.2 斩获“国内 NGS 伴随诊断产品第一证”，积极合作创新收 . 31 6.风险提示 . 31 敬请参阅最后一页重要声明证券研究报告 第 3 页共 34 页 证券研究报告 新三板医药 专题报告 图表目录 图表 1. 靶向治疗需要伴随诊断以实现个性化治疗 . 5 图表 2. 伴随诊断按照诊断目的可以分为对疾病敏感性、治疗选择以及药物敏感性的诊断 . 5 图表 3. 全球伴随诊断历经 20年发展 . 6 图表 4. 伴随诊断在我国发展迅速 . 6 图表 5. 4种伴随诊断技术平台对比 . 7 图表 6. FDA批准的 41种伴随诊断产品以 PCR及 ICH平台为主 . 7 图表 7. CFDA批准的 141种肿瘤基因检测产品平台分布情况 . 8 图表 8. 截止到 2018年 10月，在 198个基因检测试剂盒中有 141个产品集中在肿瘤领域 . 8 图表 9. 我国与 FDA对伴随诊断的相关文件规定 . 9 图表 10. 2018年全球伴随诊断市场以超过 20%的增速达到 30亿美元 . 10 图表 11. 国内伴随诊断市场规模增速预计保持在 20%以上 . 10 图表 12. 伴随诊断产品的开发类型，合作开发是未来趋势 .11 图表 13. 国际诊断巨头与制药公司合作开发伴随诊断产品的商业案例 .11 图表 14. 全球著名的诊断公司及 FDA批准的伴随诊断试剂 . 12 图表 15. 2017年三家公司基因检测试剂盒营收超过 1000万元 . 错误 !未定义书签。 图表 16. 国内著名诊断公司的伴随诊断试剂盒 . 13 图表 17. 全球肿瘤热门生物标志物与对应的伴随诊断试剂 . 15 图表 18. 我国肿瘤五年生存率整体水平显著提升 . 16 图表 19. 2015年我国癌症新增病例超过 400万 . 16 图表 20. 预计 2050年肿瘤发病率将翻一倍以上 . 16 图表 21. 2017年全球肿瘤药 TOP10全是靶向药 . 17 图表 22. 预测 2022年全球肿瘤治疗药物占抗肿瘤药市场份额将达到 73% . 17 图表 23. 2017年国内样本医院靶向抗肿瘤药物占比已经达到 24.25% . 18 图表 24. 2017年国内样本医院靶向肿瘤药物销售额已经达到 57.11亿元 . 18 图表 25. 基因测序技术历经三代逐渐成熟 . 19 图表 26. 三代 测序技术对比分析 . 19 图表 27. 基于 NGS的伴随诊断产品获审 . 20 图表 28. 国内“精准医疗”项目发展概况 . 21 图表 29. 多基因检测与液态活检是未来伴随诊断的发展方向 . 21 图表 30. 乳腺癌 BRCA1/2基因与多基因检测的检出率、使用率对比 . 22 图表 31. 液体 活检与传统活检对比优势明显 . 22 图表 32. 液体活检产品获批情况 . 23 图表 33. 全球液体活检市场规模预测达到 230亿美元 . 23 图表 34. 国内液体活检市场规模预测达到 375亿元 . 24 图表 35. 艾德生物的 19中肿瘤诊断试剂盒获批 . 25 图表 36. 艾德生物营业收入增速保持在 30%以上 . 26 图表 37. 艾德生物归母净利润增速保持在 40%以上 . 26 图表 38. 艾德生物的市场营销体系布局国内外 . 26 图表 39. 芝友医疗 12个伴随诊断产品获得 CFDA审批 . 27 图表 40. CTCBIOPSY拥有 3大技术优势 . 28 图表 41. 百傲科技营收增速超过 30% . 28 敬请参阅最后一页重要声明证券研究报告 第 4 页共 34 页 证券研究报告 新三板医药 专题报告 图表 42. 百傲科技归母净利润增速超 30% . 28 图表 43. 百傲科技销售毛利率超 87% . 29 图表 44. 百傲科技 21种主要产品获批 . 29 图表 45. 百傲科技 5种最新项目研发成绩 . 30 图表 46. 百傲 科技各个突击，寻找营销增长点 . 30 图表 47. 燃石医学与 4家制药、诊断巨头合作 . 31 敬请参阅最后一页重要声明证券研究报告 第 5 页共 34 页 证券研究报告 新三板医药 专题报告 1.伴随靶向治疗实现个体化治疗 ， 伴随诊断 助力精准医疗 发展 1.1 伴随诊断 配套靶向治疗， 打造个性化治疗新理念 伴随诊断是通过测量人体内 变异基因 或 蛋白 的表达水平，了解不同患者对特定药物的治疗反应，筛选出最合适的用药人群并有针对性地进行个体化治疗，从而改善其治疗预后和降低保健开支 。 靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对 细胞内的一个基因片段 或 一个蛋白分子的一种治疗方法 ， 这些基因片段、蛋白分子既是致病位点，也是治病靶点 。 伴随诊断服务 于靶向治疗 ， 在 进行 靶向治疗之前，必须要对患者进行靶点检测，只有“靶点阳性”的患者才能接受相应的靶向治疗 。 尤其是肿瘤领域 的靶向治疗，更需要伴随诊断检测靶点 ， 因为 癌症的起因 就 是 基因变异 。 如果像传统医疗一样， 仅根据一些简单的病 理切片 、生化检验 或者影像学检查 后，将指标在一定范围内的患者同一按照同一种治疗方法诊治，最终效果往往参差不齐，且副作用很大。 医生 就 迫切需要 按照变异位点 将患病人群进行 区分 并采用伴 随诊断和个性化的靶向治疗，这种以基因进行人群细分，“因人而治”的医学理念，叫做个体化医疗，也叫做“精准医疗” 。 图表 1. 靶向治疗 需要伴随诊断以实现 个性化治疗 资料来源：公开资料整理、广证恒生 根据诊断目的， 伴随诊断 主要分为三大类，第一类是为了检测疾病敏感性，确定哪些人群易患某种疾病 ； 第二类是为了选择治疗方案， 确定哪些患者最有可能受益于特定的治疗产品；第三类是为了监视药物不良反应，确定哪些患者最有可能受益于特定的治疗产品 。 图表 2. 伴随诊断 按照诊断目的可以分为对疾病敏感性、治疗选择以及药物敏感性的诊断 资料来源 ： 公开资料整理 、 广证恒生 靶向治疗伴随诊断个性化治疗敬请参阅最后一页重要声明证券研究报告 第 6 页共 34 页 证券研究报告 新三板医药 专题报告 1.2 二十年来伴随靶向药迅速发展，伴随诊断成 IVD 行业发展最快的领域之一 早在 1998 年 ， 赫赛汀及其伴随诊断试剂获 FDA 批准上市 ，直到 2014 年 7 月 FDA 发布了伴随诊断测试的指南性文件，行业得到迅速发展。 迄今为止的 短短 20 年 中，美国 已 有 40 多种 伴随诊断产品 获批。 图表 3. 全球 伴随诊断历经 20 年发展 资料来源： FDA 官网 、广证恒生 我国 一直都对精准医疗给予了大力支持并积极推动发展，至今 已 有 接近 200 项 国 产基因检测 IVD 产品获批 。 值得一提的 是 ， 艾德生物的 SuperARMSEGFR 基因突变检测试剂盒成为 我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的 ctDNA 检测试剂盒 ，这 在国内体外诊断领域具有里程碑的意义，说明我国在伴随诊断标准上已经与国际接轨。 图表 4. 伴随诊断在我国发展迅速 资料来源： CFDA 官网 、政府官网、广证恒生 1.3 四大技术 荧光 PCR 应用最广 ， NGS 代表未来发展方向 由于是 针 对人体内基因或蛋白水平的检测， 目前 四种主流的 伴随诊断技术均为分子诊断技术，分别是 敬请参阅最后一页重要声明证券研究报告 第 7 页共 34 页 证券研究报告 新三板医药 专题报告 荧光 PCR、荧光原位杂交（ FISH）、免疫组化（ IHC）以及高通量测序（ NGS）。 图表 5. 4 种 伴随诊断技术 平台 对比 检测方法 检测原理 优势 劣势 可检测突变类型 应用领域 荧光 PCR 在 PCR 反应体系中加入荧光基因，利用荧光信号积累实时监测整个 PCR 过程 高自动化 高特异性 高敏感度 检测位点单一 只能检测抑制突变 点突变 插入 缺失 肿瘤、传染性疾病的早期诊断等方面 荧光原位杂交 （ FISH） 利用荧光标记的特异核酸探针与细胞内相应的 靶核酸分子杂交，通过荧光显微镜进行检测，并分析染色体基因状态 敏感度高 特异性好 成本高 通量低 操作要求高 基因扩增 缺失 重排 肿瘤分子诊断 免疫组化 (ICH) 利用抗原与抗体特异性结合 ，通过化学反应做标记抗体的显色剂显色来确定组织细胞内的抗原 经济实惠 快速 操作者观察差异大 仅能检测到蛋白 /多肽表达水平 大量样本的检测分析 高通量测序 (NGS) 通过模板 DNA 分子的化学修饰，利用 碱基 互补配对原理，通过采集荧光标记信号或化学反应信号，实现碱基序列的解读 高通量 灵敏度高 检测突变形式多样 成本高 对数据库要求高 多种多样的突变形式 适用范围广 资料来源 :学术文献 、广证恒生 从 1998 年 至今已 有 41 项伴随诊断产品获 FDA 批准 ，应用了 6 种技术平台，主要以 PCR 技术和 IHC技术为主，占到了批准产品的 68%以上。 图表 6. FDA 批准的 41 种 伴随诊断产品 以 PCR 及 ICH 平台为主 资料来源： FDA、 广证恒生 从国内产品的技术方便来看 ， 截止到目前为止 有 141 项国产肿瘤基因检测 IVD 产品获批 ，应用了 5 种 1513543 1 PCRICHFISHNGSCISHMRI敬请参阅最后一页重要声明证券研究报告 第 8 页共 34 页 证券研究报告 新三板医药 专题报告 技术平台，主要 以 PCR 与 FISH 为主，占到了批 准产品的 88%。 图表 7. CFDA 批准的 141 种 肿瘤 基因检测 产品平台分布情况 资料来源 ： 中国医疗器械信息网 、 广证恒生 1.4 伴随诊断在肿瘤领域应用最为广泛 伴随诊断在肿瘤领域应用最广。 我们 统计了 基因突变、基因融合、基因扩增、基因重排 等基因检测 类型的试剂盒 发现 ， 截至 2018 年 10 月 20 日 ， 共有 198 款与疾病相关的基因检测 IVD 产品获批 ， 其中用于肿瘤领域基因检测的试剂盒获批最多 ， 为 141 个 ， 占比达 70%以上 ， 其次是肝炎 ， 这与近年来肿瘤领域靶向药的大规模使用直接相关 。 图表