医药生物：500亿PD-1L1抗体市场空间量化测算.pdf

行业 报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 1 医药生物 证券 研究报告 2018 年 02 月 07 日 投资 评级 行业 评级 强于大市 (维持 评级 ) 上次评级 强于大市 作者 廖庆阳 分析师 SAC 执业证书编号： S1110516120003 liaoqingyangtfzq 杨烨辉 分析师 SAC 执业证书编号： S1110516080003 yangyehuitfzq 郑薇 分析师 SAC 执业证书编号： S1110517110003 zhengweitfzq 资料 来源： 贝格数据 相关报告 1 医药生物 -行业投资策略 :优选 “ 业绩拐点 +估值修复 ” 品种 ,巧避 ” 雷区 ” 2018-02-05 2 医药生物 -行业研究周报 :拥抱二线白马，守望一线龙头 2018-02-04 3 医药生物 -行业研究周报 :一线龙头守正，二线白马出奇 2018-01-28 行业走势图 500 亿的 PD-1/L1 抗体 市场空间是如何 量化 测算的 2025 年我国 3200 亿肿瘤用药市场， PD-1/L1 抗体作为基石疗法大有可为 我国药品市场 2016 年销售规模为 1.5 万亿，预测 2025 年全国药品销售规模有望达到 3.2 万亿，抗肿瘤药 2016 年全国销售规模约 1110 亿，我们预测2025 年国内抗肿瘤药市场规模将达到 3200 亿，占全国用药规模的比重上升到 10%。 PD-1/L1 单抗药物作为肿瘤免疫治疗的明星药物，未来更有望成为绝大多数肿瘤治疗中的基石性药物， 有望占据抗肿瘤药物市场超过 1/6 的份额。 微观按适应症算销售峰值将突破 500 亿元 ，对应贡献市值 3000 亿 我们提出了影响产品未来空间的四个主要因素：适应症、患者流、用药周期和定价，并通过量化模型 测算了各个适应症的市场空间和总的市场空间。我们仅以当下 已获美国 FDA 批准 的适应症测算，国内 PD-1/L1 销售峰值将突破 500 亿元，而随着适应症的进一步拓展，获批适应症走向更前线治疗，以及联合疗法对肿瘤患者生存时间的进一步改善，市场空间有望得到进一步的提升。 同时我们根据合理的假设，通过相对和绝对估值法得出，国内PD-1/L1 抗体药物销售市场将给资本市场贡献 3000 亿市值。 国内市场预计将形成 4+4 格局， 国产龙头有望占据可观市场份额 我们认为 国内 临床进度领先的恒瑞医药、百济神州、信达生物和君实生物四家公司将是国内 PD-1/L1 抗体市场的第一梯队， 后来者 如需要 共享盛宴 ，要么是拥有强大的商业推广能力，要么能在临床数据上验证新的产品能够有突破。我们预测，国内 4 家 +国外 4 家企业 2025 年将占据国内 90%以上的市场份额。 投资建议 ： 首推 国内肿瘤免疫治疗龙头公司 恒瑞医药 ，预计 PD-1+PD-L1 单抗 将给公司贡献 收入峰值超过 100 亿元 ；关注在纳斯达克上市的国内创新药龙头 百济神州 ，有望在海外上市的国内生物药龙头公司 信达生物 ，新三板上市公司君实生物 以及投资君实生物 并在生物制药领域积极布局 的 乐普医疗 ； PD-1抗体研发的 二线企业方面，建议关注有较强商业化能力和生物药研发能力的复星医药 、 丽珠集团 。 风险 提示 ： 临床试验未达到主要终点的风险；产品获批进度不达预期的风险；市场竞争风险；产品价格风险 。 重点标的推荐 股票 股票 收盘价 投资 EPS(元 ) P/E 代码 名称 2018-02-07 评级 2016A 2017E 2018E 2019E 2016A 2017E 2018E 2019E 600276.SH 恒瑞医药 67.69 买入 0.92 1.11 1.35 1.66 73.58 60.98 50.14 40.78 600196.SH 复星医药 36.75 买入 1.23 1.48 1.74 29.88 24.83 21.12 000513.SZ 丽珠集团 66.50 增持 1.42 8.07 2.17 2.66 46.83 8.24 30.65 25.00 300003.SZ 乐普医疗 24.55 买入 0.38 0.51 0.69 0.90 64.61 48.14 35.58 27.28 资料来源： 天风证券研究所，注： PE=收盘价 /EPS -5%0%5%10%15%20%25%30%2017-02 2017-06 2017-10 2018-02医药生物 沪深 300 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 2 投资要点 本文与市场其他关于 PD-1/L1 抗体报告的不同之处 关于市场的分析： 抛开专业名词众多的科普式分析报告，本篇报告 着重于对 I-O 市场基于临床数据的量化测算，并从宏观和微观两个角度印证 PD-1/L1 抗体未来巨大的市场空间；在量化方法的创新上，独创的生存曲线结合用药方法的用药周期计算能更精确的测算出各个适应症的平均用药周期；对于产品的定价，本报告并不是笼统的拍年用药金额，而是细化的测算可能的定价范围；最后，对 PD-1/L1 抗体未来带来的市值贡献角度进行了量化分析。 关于公司的分析： 本篇报告着重于对 公司产品竞争的分析，通过已申报适应症的情况对公司在主要瘤种的未来市场比例进行估算，始终着眼于将定性的结论定量化。这也是本文贯彻始终的分析方法。 与市场预期差 市场上对 PD-1/L1 抗体药物市场空间认知不够充分 ， 许多投资者 认为 国内 PD-1/L1 抗体药物 市场仅有 200-300 亿的空间，而我们通过从宏观和微观两个角度进行定量分析，认为仅现已获美国 FDA 批准的适应症来测算，国内 PD-1/L1 用药市场就拥有超过 500 亿元的市场空间，未来随着联合用药在更多的适应症获批、延长患者生存期、以及药物向适应症前线治疗领域推进， PD-1/L1 作为肿瘤免疫治疗的基石性疗法市场容量将得到进一步扩容，而也将给国内对应的龙头公司带来更高的经营利润和市值贡献。 核心 观点 从宏观和微观 两个 角度来看，国内 PD-1/L1 市场空间超过 500 亿。 宏观来看： 我国药品市场 2016 年销售规模为 1.5 万亿，预测 2025 年全国药品销售规模有望达到 3.2万亿，抗肿瘤药 2016 年全国销售规模约 1110 亿，我们预测 2025 年国内抗肿瘤药市场规模将达到 3200 亿，占全国用药规模的比重上升到 10%。 PD-1/L1 单抗药物作为肿瘤免疫治疗的明星药物，未来更有望成为绝大多数肿瘤治疗中的基石性药物，有望占据抗肿瘤药物市场超过 1/6 的份额， 初步估算 市场空间超过 500 亿元。 微观来看 ： 我们提出了影响产品未来空间的四个主要因素：适应症、患者流、用药周期和定价，并通过量化模型测 算了各个适应症的市场空间和总的市场空间。我们仅以当下的适应症测算，国内 PD-1/L1 销售峰值将突破 500 亿元，而随着适应症的进一步拓展，获批适应症走向更前线治疗，以及联合疗法对肿瘤患者生存时间的进一步改善，市场空间有望得到进一步的提升。 国内市场预计将形成 4+4 格局，国产龙头有望占据可观市场份额 我们认为国内临床进度领先的恒瑞医药、百济神州、信达生物和君实生物四家公司将是国内 PD-1/L1 抗体市场的第一梯队，后来者如需要共享盛宴，要么是拥有强大的商业推广能力，要么能在临床数据上验证新的产品能够有突破。我们 预测，国内 4 家 +国外 4 家企业2025 年将占据国内 90%以上的市场份额。 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 3 投资建议 首推国内肿瘤免疫治疗龙头公司恒瑞医药，预计 PD-1+PD-L1 将给公司贡献 收入峰值 超过100 亿；关注在纳斯达克上市的国内创新药龙头百济神州，有望在海外上市的国内生物药龙头公司信达生物，新三板上市公司君实生物以及投资君实生物的乐普医疗； PD-1 抗体研发的二线企业方面，建议关注有较强商业化能力和生物药研发能力的复星医药、丽珠集团。 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 4 内容目录 1. 我国未来 3000 亿抗肿瘤药市场， PD-1/L1 抗体大有可为 . 7 1.1. PD-1/L1 抗体区别于传统肿瘤治疗方法，具有划时代意义 . 7 1.2. PD-1/L1 作为肿瘤治疗基石性产品，未来全球市场空间超过 300 亿美元 . 8 1.3. 2025 年我国 3000 亿肿瘤用药市场， PD-1/L1 抗体大有可为 . 10 2. 微观量化：四要素法测算 PD-1/L1 抗体市场空间 . 13 2.1. 适应证的拓展直接提升产品市场容量 . 13 2.2. 患者流的计算是预测用药人数的基础 . 14 2.3. 基于生存曲线的患者平均用药周期测算是更加精确的方法 . 15 2.4. 参考定价法更适宜当下国内药品定价的现实 . 16 3. 以非小细胞肺癌为例计算 PD-1/L1 市场空间，国内市场将超过 500 亿元 . 18 3.1. PD-1/L1 在 NSCLC 领域疗效显著 . 18 3.1.1. PD-1/L1 在 NSCLC 二线和部分类型一线疗法中使患者显著获益 . 18 3.1.2. 未来的单药和组合疗法有望全面覆盖 NSCLC 一线治疗，辅助 /新辅助治疗有望破冰 . 21 3.2. NSCLC 适应证用药金额测算：国内峰值销售额有望达到 200 亿元 . 23 3.2.1. 患者流预测：现获批适应症预计拥有 16 万适应症人群 . 23 3.2.2. 峰值销售预测：仅 NSCLC 适应症市场容量有望达到 200 亿 . 24 3.3. PD-1/L1 作为肿瘤 I-O 治疗的基石性药物，国内市场空间突破 500 亿元 . 25 4. 2025 年 500 亿 PD-1/L1 用药市场， 3000 亿市值贡献 . 26 4.1. 国内 PD-1/L1 抗体市场将为资本市场提供 3000 亿增量市值 . 26 4.1.1. 绝对估值法：二阶段增长模型计算 NPV， 3000 亿市值贡献可期 . 26 4.1.2. 相对估值法：国内药品市场市值贡献 6Peak Sales 可得出同样结论 . 26 4.2. 4+4 市场格局已初现雏形，一线企业预计抢占超过 90%市场份额 . 27 4.3. 恒瑞医药：国内 PD-1 单抗第一梯队领头羊，峰值销售额有望超过百亿 . 28 4.3.1. 研发管线：聚焦大瘤种，大适应症进度靠前。 . 28 4.3.2. 从估值来看，恒瑞 PD-1/L1 抗体研发管线未来销售峰值有望超过 100 亿 28 4.4. 百济神州： BGB-A317 展开多个国际多中心临床试验 . 30 4.5. 信达生物： IBI308 申报国内进度领先，关注食管癌和 NSCLC 领域布局 . 31 4.6. 君实生物：聚焦未被满足的临床需求，剑走偏锋 . 31 5. 投资建议 . 32 6. 风险提示 . 32 图表目录 图 1： PD-1/L1 抗体的作用机制 . 7 图 2： PD-1/L1 抗体药物发展历史 . 7 图 3： PD-1/L1 抗体临床治疗中的抬高曲线效应 . 8 图 4：截至 2017 年 10 月 PD-1/L1 单抗与各类靶点药物联用的临床试验数量 . 9 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 5 图 5：截至 2018 年 1 月 PD-1/L1 药物获美国 FDA 批准的适应症 . 9 图 6： PD-1/L1 抗体全球分季度销售额（单位：亿美元） . 10 图 7：我国药品市场规模（亿元） . 11 图 8：历年全国城镇基本医 保收入和增速 . 11 图 9：历年全国城镇基本医保支出和增速 . 11 图 10：我国抗肿瘤用药市场规模（亿元） . 12 图 11： PD-1/L1 药物市场空间测算的四要素 . 13 图 12：多适应证拓展提升 PD-1/L1 抗体药物市场空间 . 13 图 13： PD-1/L1 单抗在非小细胞肺癌 患者人群中临床使用的纵向拓展 . 14 图 14：非小细胞肺癌患者的诊疗路径 . 14 图 15： 2015 年我国各类肿瘤发病人数和死亡人数估算 . 15 图 16： PD-1/L1 平均用药时间 . 16 图 17：通过生存曲线推导平均用药时间 . 16 图 18： Opdivo 部分国家和地区参考价格 . 17 图 19： Keytruda 部分国家和地区参考价格 . 17 图 20： 国产 PD-1/L1 价格敏感性测算 . 17 图 21： Keynote-021 研究概况 . 18 图 22： Keynote-021 研究无进展生存 PFS 曲线 . 18 图 23： Keynote-024 研究概况 . 19 图 24： Keynote-024 研究无进展生存 PFS 曲线 . 19 图 25： Keynote-024 更新研究 -进展后二线治疗数据 . 19 图 26： Checkmate057 研究概况 . 20 图 27： Checkmate057 研究总生存 OS 曲线 . 20 图 28： Checkmate017 研究概况 . 20 图 29： Checkmate017 研究总生存 OS 曲线 . 20 图 30： OAK 研究概况 . 21 图 31： OAK 研究总生存 OS 曲线 . 21 图 32： OAK 研究更新： Tecentriq 二线治疗进展后三线用药研究数据 . 21 图 33： POPLAR 研究概况 . 21 图 34： POPLAR 研究总生 存 OS 曲线 . 21 图 35：罗氏制药 PD-L1 单抗的多个大型临床试验一旦成功有望成为一线疗法 . 22 图 36：全球四家主要 PD-1/L1 单抗在肺癌领域大型临床试验开展情况 . 23 图 37：非小细胞肺癌患者流预测 . 24 图 38：肺癌治疗已获美国 FDA 批准的适应症国内市场空间预测 . 25 图 39：预计除去 NSCLC 适应症外其他癌症 PD-1/L1 市场空间 . 25 图 40：绝对估值法计算 PD-1/L1 市值贡献 . 26 图 41：相对 估值法 6Peak Sales 较为合理 . 27 图 42：国内 PD-1/L1 抗体药物市场竞争格局 . 27 图 43：恒瑞医药 PD-1 单抗临床推进情况 . 28 图 44：非小细胞肺癌 200 亿市场竞争格局分析 . 29 图 45：肝癌 62 亿市场竞争格局分析 . 29 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 6 图 46：食管癌 71 亿市场竞争格局分析 . 29 图 47：百济神州 PD-1 单抗临床推进情况 . 30 图 48：信达生物 PD-1 单抗临床推进情况 . 31 图 49：君实生物 PD-1 单抗临床推进情况 . 32 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 7 1. 我国未来 3000 亿抗肿瘤药市场， PD-1/L1 抗体大有可为 1.1. PD-1/L1 抗体区别于传统 肿瘤 治疗方法，具有划时代意义 肿瘤免疫 治疗 （ Immunology Oncology Therapy， I-O）是近年来在癌症治疗领域炙手可热的研究领域 。 传统治疗肿瘤的手段放疗和化疗重点在借助药物杀灭肿瘤细胞 ， 针对特异性靶点的小分子靶向用药和部分单抗药物则是针对 抑制 特定的信号通路 或靶标蛋白 阻止肿瘤细胞的复制以及诱导肿瘤细胞的凋亡， 而 I-O 治疗 则是通过激活自身的免疫能力对抗肿瘤细胞，通过调动 T 细胞以及其他免疫细胞的杀伤能力对肿瘤细胞进行杀伤。 可以说， I-O治疗将与手术治疗、放化疗、靶向药物治疗一起构成未来肿瘤治疗的基石性疗法。 上世纪 50 年代科学 家 就发现，人体免疫细胞能够对生长的肿瘤细胞产生 免疫 反应，但 这些免疫 反应 无法扼制肿瘤的生长，这种现象被称作“肿瘤免疫逃 逸”，这也是早期各种免疫治疗方法如细胞因子、非特异性细胞治疗、以及早期肿瘤疫苗失败的根本原因。 1992年 -2000 年，日本科学家 本庶佑 、华人科学家陈列平和美国科学家 Gorden Freeman 分别发现了 PD-1/L1 的受体 、 配体以及阐明了相应的作用机制 ， 证实了在 T 细胞上表达的 PD-1受体 会 与 在 许多 肿瘤细胞上表达的配体 PD-L1 结合 ， 抑制 T 细胞活化和促使 T 细胞凋亡 ，使得 T 细胞无法正常发挥对肿瘤细胞的杀伤作用 。 而 PD-1/L1 抗体通过与 PD-1/L1 结合，阻断负向免疫调节，使得 T 细胞能够正常的发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。 图 1： PD-1/L1 抗体的作用机制 资料来源： Helix， 天风证券研究所 图 2： PD-1/L1 抗体药物发展历史 资料来源： Thomson Reuters， 天风证券研究所 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 8 从临床治疗效果的角度来看， PD-1/L1 抗体药物作为肿瘤免疫治疗的基石性药物，与 传统化疗以及 大多数小分子靶向药物的最大区别在于， 虽然 患者用药后初始应答相对较慢，但患者一旦从 PD-1/L1 抗体的治疗中 产生应答 ，则有很大比例患者能够长期获益，并且明显提升患者长期生存率 。如果用 生存曲线 来观察获益情况，我们可以发现尾端抬高较为明显 ，我们称之为“抬高曲线效应” 。 图 3： PD-1/L1 抗体临床治疗中的抬高曲线效应 资料来源： Roche， BMS， Merck， 天风证券研究所 1.2. PD-1/L1 作为 肿瘤治疗 基石性产品 ，未来全球市场空间超过 300 亿美元 截至 2017 年底，全球共有 5 款 PD-1/L1 单抗药物获批，分别是两款针对 T 细胞上 PD-1靶点的抗体药物：默沙东的 Keytruda 和 BMS 的 Opdivo，以及三款针对肿瘤细胞上 PD-L1靶点的药物：罗氏的 Tecentriq、辉瑞的 Bavencio 以及阿斯利康的 Imfinzi。自从 2014 年Keytruda 和 Opdivo 分别获批黑色素瘤适应症至今， 5 款 PD-1/L1 抗体药物已经获批用于10 个大类肿瘤接近 20 项细分适应症的治疗，并且全球有各方发起的超过 1000 个关于各种适应症的 PD-1/L1 抗体药物的单药或联合用药的临床试验 方案正在进行。可以说，PD-1/L1 药物作为肿瘤 I-O 治疗领域的明星产品，为来将成为肿瘤临床治疗的基石性药物。 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 9 图 4： 截至 2017 年 10 月 PD-1/L1 单抗与各类靶点药物联用的临床试验数量 资料来源： CRI， 天风证券研究所 图 5： 截至 2018 年 1 月 PD-1/L1 药物获美国 FDA 批准的适应症 公司名称 靶点 商品名 通用名 美国 F D A 获批时间 适应症2 0 1 4 . 9 晚期黑色素瘤的一线 / 二线治疗2 0 1 5 . 9 N SC L C 二线2 0 1 6 . 3 PD -L 1 高表达的（ 50% ）晚期非小细胞肺癌2 0 1 6 . 8 复发 or 转移性头颈部鳞状细胞癌（ SC C H N ）2 0 1 7 . 3 经典型霍奇釐淋巴瘤2 0 1 7 . 5 非鳞状非小细胞肺癌2 0 1 7 . 5 微卫星不稳定 / 高错配修复的实体瘤（ M SI -H / d M M R )2 0 1 7 . 5 晚期戒转移性尿路上皮癌2 0 1 7 . 9 转移性胃癌 / 胃食管结合部腺癌2 0 1 4 . 1 2 晚期戒转移性 BR A F V 6 0 0 E 野生型黑色素瘤2 0 1 5 . 9 晚期戒转移性黑色素瘤2 0 1 5 . 3 化疗进展后非鳞非小细胞肺癌2 0 1 5 . 1 0 化疗进展后鳞状非小细胞肺癌2 0 1 5 . 1 1 晚期肾癌2 0 1 6 . 5 经典型霍奇釐淋巴瘤2 0 1 6 . 1 1 化疗进展后的复发戒转移性头颈鳞癌2 0 1 7 . 2 化疗进展后的晚期转移性尿路上皮癌2 0 1 7 . 7 转移性结直肠癌（ M SI -H / d M M R )2 0 1 7 . 9 多吉美耐药的晚期肝癌2 0 1 7 . 9 晚期戒复发性胃癌2 0 1 7 . 1 2 转移性黑色素瘤患者的全切术后辅助治疗2 0 1 6 . 3 化疗后复发戒转移性尿路上皮癌2 0 1 6 . 1 0 靶向药、化疗失败的非小细胞肺癌2 0 1 7 . 4 无法化疗的局部晚期戒转移性尿路上皮癌2 0 1 7 . 3 转移性默克尔细胞癌2 0 1 7 . 1 局部进展戒转移性尿路上皮癌阿斯利康（ AZ ） PD -L 1 I mf i n zi D u rv a l u ma b 2 0 1 7 . 5 化疗进展后的晚期戒转移性尿路上皮癌罗氏（ R o ch e ） PD -L 1 T e ce n t ri q A t e zo l i zu ma b辉瑞（ Pf i ze r ） PD -L 1 Ba v e n ci o A v e l u ma b百时美斲贵宝（ BM S ） PD -1 O p d i v o N i v o l u ma b默沙东（ M e rck ） PD -1 Pe mb ro l i zu ma bKe yt ru d a行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 10 资料来源： FDA， 天风证券研究所 销售数据上来看，自 2014 年 Keytruda 和 Opdivo 上市以来 ，随着各家 PD-1/L1 抗体药物在众多适应症上的获批，全球 PD-1/L1 抗体药物销售规模快速增长。 2017 全 年 Opdivo 销售额超过 49 亿美元， Keytrud