2019年中国新生抗原疗法行业行业概览.pdf

1 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 2019 年中国新生抗原疗法行业概览 分析师：黄婉霓 2019 年 11 月 概览标签：免疫细胞治疗、过继性细胞免疫治疗、个体化疫苗、精准治疗 概览摘要：随着基因组测序的广泛应用和新生抗原预测技术的发展，基于新生抗原的免疫治疗成为新的 研究热点。过去五年的研究表明新生抗原在肿瘤免疫治疗中起着关键作用，新生抗原的识别筛选和鉴定加 速了肿瘤患者个体化免疫治疗的发展，终将使更多患者受益。预计 2025 年，中国首款新生抗原疗法产品 上市，单个疗程平均价格将在 60-80 万人民币，第一年中国市场约有 10,000 名病患使用新生抗原疗 法，市场规模预计从 60 亿元人民币起步。未来，新生抗原疗法将在个性化免疫治疗，或联合免疫检查点 抑制剂治疗领域不断发展，并逐步成为重点肿瘤治疗方式。 新生抗原疫苗是未来主要药物产品 新生抗原肿瘤疫苗成药时间相对较短，耗费成本相对较低，治疗稳定性相对较高，预计疫苗将早于新生抗 原疗法进入临床实验并完药物上市周期。因此新生抗原疫苗为本概览关注重点。新生抗原疫苗的剂型主要 分为三类：DNA/mRNA 疫苗、多肽疫苗、DC 疫苗。 新生抗原疗法对肿瘤预后预测作用明显 新生抗原疗法对肿瘤预后预测作用不断在多个方面在多种试验中得到验证： （1）肿瘤对免疫检查点抑制治 疗的反应与新生抗原的数目和免疫原性相关，免疫检查点抑制治疗前进行基因测序能够评估治疗的效果； （2）新生抗原还影响肿瘤患者对免疫检查点抑制治疗的耐药性的产生；（3）对一些恶性肿瘤的分析也发 现，新生抗原与肿瘤患者的无进展生存时间和总生存时间相关。新生抗原疗法对肿瘤预后预测作用明显， 推动行业对新生抗原疗法的关注与研究。 联合免疫检查点抑制剂治疗是未来趋势 相比单独使用免疫检查点抑制剂，新生抗原疫苗与免疫检查点抑制剂的联用，可延长控制肿瘤的目的。新 生抗原疫苗有助于将癌症患者的特异性抗原暴露给免疫系统，从而产生更大的临床益处，是未来新生抗原 疫苗发展的重要方向。目前，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌 3 种不同的肿瘤类型中的治疗中，与历 史单一免疫检查点抑制剂相比，新生抗原疫苗联合 PD-1 已证实可显著延长无进展生存期。 企业推荐： 裕策生物 纽安津生物 格源致善 报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任 何方式擅自复制、再造、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行为发生，头豹研究院保留采取法律措施，追究相关人员责任的权利。头豹研究院开展的所有商业 活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号、商标，头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构，也未授权或聘用其他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动 2 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 目录 1 方法论 . 5 1.1 研究方法 . 5 1.2 名词解释 . 6 2 中国新生抗原疗法行业市场综述 . 9 2.1 新生抗原疗法的定义和流程 . 9 2.1.1 新生抗原的定义 . 9 2.1.2 新生抗原治疗基本流程 . 10 2.1.3 新生抗原疫苗 . 11 2.2 中国新生抗原疗法行业市场规模 . 14 2.3 中国新生抗原疗法行业产业链分析 . 15 2.3.1 上游分析 . 16 2.3.2 中游分析 . 17 2.3.3 下游分析 . 18 3 中国新生抗原疗法行业驱动因素分析 . 18 3.1 需求群体的不断扩大 . 18 3.2 对肿瘤预后预测作用明显 . 19 4 中国新生抗原疗法行业制约因素分析 . 21 4.1 新生抗原疗法预测准确性较低 . 21 4.2 新生抗原测序的方法和流程有待优化 . 22 4.3 新生抗原疫苗开发周期过长 . 22 5 中国新生抗原疗法行业相关政策分析 . 23 3 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 6 中国新生抗原疗法行业发展趋势分析 . 24 6.1 联合免疫检查点抑制剂 . 24 6.2 机器学习赋能预测筛选抗原 . 25 7 中国新生抗原疗法行业市场竞争格局分析 . 26 7.1 中国新生抗原疗法行业竞争格局概述 . 26 7.1.1 裕策生物 . 27 7.1.2 纽安津生物 . 29 7.1.3 格源致善 . 30 4 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 图表目录 图 2-1 共有新生抗原与独有新生抗原对比 . 9 图 2-2 新生抗原疗法基本流程. 10 图 2-3 新生抗原疫苗制备流程. 12 图 2-4 新生抗原疫苗制备流程. 13 图 2-5 新生抗原多肽疫苗作用流程 . 13 图 2-6 新生抗原 DC 疫苗作用流程 . 14 图 2-7 新生抗原疫苗不同剂型比对 . 14 图 2-8 中国新生抗原疗法行业产业链 . 16 图 3-1 中国恶性肿瘤发病率及死亡率，2017-2018 年 . 19 图 4-1 使用生物信息学分析算法预测新生抗原筛选的企业. 21 图 5-1 中国新生抗原疗法行业政策，20172018 年 . 24 5 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 1 方法论 1.1 研究方法 头豹研究院布局中国市场， 深入研究 10 大行业， 54 个垂直行业的市场变化， 已经积累 了近 50 万行业研究样本，完成近 10,000 多个独立的研究咨询项目。 研究院依托中国活跃的经济环境，从癌症早筛、精准治疗、基因检测等领域着手， 研究内容覆盖整个行业的发展周期，伴随着行业中企业的创立，发展，扩张，到企 业走向上市及上市后的成熟期， 研究院的各行业研究员探索和评估行业中多变的产 业模式，企业的商业模式和运营模式，以专业的视野解读行业的沿革。 研究院融合传统与新型的研究方法， 采用自主研发的算法， 结合行业交叉的大数据， 以多元化的调研方法， 挖掘定量数据背后的逻辑， 分析定性内容背后的观点， 客观 和真实地阐述行业的现状， 前瞻性地预测行业未来的发展趋势， 在研究院的每一份 研究报告中，完整地呈现行业的过去，现在和未来。 研究院密切关注行业发展最新动向，报告内容及数据会随着行业发展、技术革新、 竞争格局变化、政策法规颁布、市场调研深入，保持不断更新与优化。 研究院秉承匠心研究， 砥砺前行的宗旨， 从战略的角度分析行业， 从执行的层面阅 读行业，为每一个行业的报告阅读者提供值得品鉴的研究报告。 头豹研究院本次研究于 2019 年 11 月完成。 6 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 1.2 名词解释 免疫细胞：参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，是人体免疫系统的重要组成部分。 免疫系统：由免疫器官、免疫细胞及免疫活性物质组成，是人体的防御系统，具有抵御 细菌与病毒、清除人体衰老与突变细胞的作用。 DC 细胞：树突状细胞，是由加拿大学者 Steinman 于 1973 年发现的，是功能最强的 抗原提呈细胞，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。 免疫原性：能引起免疫应答的性能，即抗原能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、 增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。 HLA：Human Leukocyte Antigen ，人类白细胞抗原，是人类的主要组织相容性复 合体（MHC）的表达产物，该系统是目前所知人体最复杂的多态系统。 MHC：Major Histocompatibility Complex，主要组织相容性复合体，是一组编码动 物主要组织相容性抗原的基因群的统称。 无进展生存期： 肿瘤疾病患者从接受治疗开始， 到观察到疾病进展或者发生因为任何原 因的死亡之间的这段时间。 中位随访：用于量化研究对象的随访时长，可说明所收集之生存资料的“成熟”情况， 亦可供评价是否已观察到足够的结局事件。 无进展生存期： Progression-Free Survival， 由随机至第一次发生疾病进展或任何原因 死亡的时间。 IL-2： Interleukin-2， 免疫系统中的一类细胞生长因子， 能调控免疫系统白血球的细胞 活性，促进淋巴细胞生长、增殖和分化。 实体瘤：通过 X 摄片、CT 扫描、B 超等体格检查手段，可以触诊的有形肿块，包括食 7 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 道癌、胃癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、子宫癌等。 血液瘤：源于血液系统的恶性肿瘤疾病，包括白血病、多发性骨髓瘤及恶性淋巴瘤等。 黑色素瘤：有恶性变化的色素斑痣，是由交界痣或混合痣性质的痣发展而来。 免疫检查点抑制剂：Immune Checkpoint Inhibitors，通过抑制肿瘤细胞，激活免疫 细胞，杀伤肿瘤细胞的药物，包括 CTLA-4 抑制剂与 PD-1、PD-L1 抑制剂等。 FDA：Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局，由美国国会即联 邦政府授权， 是美国专门从事食品与药品管理的最高执法机关， 亦是国际医疗审核权威机构。 CFDA：原国家食品药品监督管理总局，监管食品和药品的生产、流通、消费环节。 IND： Investigational New Drug， 新药临床研究申请， 新药在被用于人体临床实验之 前，申请者必须向 FDA 递交新药研究申请 IND，其主要目的是向 FDA 提供数据证明该药 物具备用于早期临床实验的合理性与安全性。 过继免疫疗法： 通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后、 具有抗肿瘤活性的免疫 细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应的治疗方法。代表治疗方法为 CAR-T 疗法和新生抗原 疗法。 NGS 检测技术： Next-generation Sequencing， 高通量测序技术， 可一次并行对几十 万到几百万条 DNA 分子进行序列测定等。 CD3：分化簇 3，T 细胞的共受体是一种蛋白质复合物，它由四个不同的链组成，CD3 是其中之一。 在哺乳动物中，该复合物含有一个 CD3 链，CD3 链，和 2 CD3 链。 这 些链具有被称为一个分子副 T 细胞受体 （TCR）和 -链以产生激活信号的 T 淋巴细胞 。 该 TCR， 链和 CD3 分子一起构成的 T 细胞受体复合物。 CD8：一种白细胞分化抗原，为部分 T 细胞表面所具有的一种糖蛋白，用以辅助 T 细 胞受体（TCR）识别抗原并参与 T 细胞活化信号的转导，又称为 TCR 的共受体。 8 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 9 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 2 中国新生抗原疗法行业市场综述 2.1 新生抗原疗法的定义和流程 2.1.1 新生抗原的定义 新生抗原（Neoantigen）是由肿瘤细胞突变基因编码的新生抗原，是一种由基因点突 变、删除突变、基因融合等产生，且与正常细胞表达的蛋白不一样的新的异常蛋白。此类蛋 白经过酶解之后形成的多肽片段，作为抗原经过 DC 细胞递呈给 T 细胞，促使 T 细胞变为 特异性地识别新生抗原的成熟活化 T 细胞，并使这些活化的 T 细胞增殖。利用新生抗原的 免疫活性，可根据肿瘤细胞突变的情况设计合成新生抗原药物，达到治疗的效果。 新生抗原总体上可分为两类：共有新生抗原和独有新生抗原。 （1）共有的新生抗原：患某些癌症的不同患者间共同存在的突变抗原，而在正常基因 组中并不存在。 免疫原性高的共有新生抗原有可能筛选用作广谱的治疗性癌症疫苗， 用于有 相同突变基因的患者。 （2）独有化新生抗原：大多数新生抗原都是独特的突变抗原，在患者与患者之间、肿 瘤与肿瘤之间完全不同。 因此， 独有新生抗原制备药物只能特异性地、 一对一地针对每个个 体患者或肿瘤。 此类治疗方式也称个性化治疗。 相同类型肿瘤的基因突变的广泛差异性是构 成癌症个体化免疫治疗必要性的重要基础（见图 2-1）。 图 2-1 共有新生抗原与独有新生抗原对比 10 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 来源：头豹研究院编辑整理 2.1.2 新生抗原治疗基本流程 新生抗原疗法的操作流程，可大致分为以下五个步骤： （1）从患者体内获取正常细胞以及肿瘤细胞，获取两种细胞当中的 DNA； （2）对正常细胞和肿瘤细胞进行全外显子测序，并进行比对； （3）分析肿瘤细胞的体细胞突变，计算与 HLA 结合的突变新生抗原； （4）利用计算机分析或实验验证筛选最有可能成为新生抗原的基因序列； （5）突变基因最终以两类药物被设计呈现，如新生抗原疫苗、新生抗原细胞疗法，再 回输注射给肿瘤患者，达到治疗的目的（见图 2-2）。 图 2-2 新生抗原疗法基本流程 11 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 来源：头豹研究院编辑整理 在确定新生抗原序列后，目前主要通过两种方式来激活机体的免疫反应：（1）肿瘤疫 苗；（2）基于新生抗原的细胞疗法。相对于新生抗原细胞疗法，新生抗原肿瘤疫苗成药时 间相对较短， 耗费成本相对较低， 治疗稳定性相对较高， 预计疫苗将早于新生抗原疗法进入 临床实验并完药物上市周期。因此新生抗原疫苗为本概览关注重点。 2.1.3 新生抗原疫苗 2.1.3.1 新生抗原疫苗制备流程 个体化新生抗原癌症疫苗的制备过程已经逐渐系统化。其基本程序主要分 3 个阶段： 收集患者的癌症组织和正常组织标本、新生抗原鉴定以及疫苗制备。 （1）收集患者癌症组织和正常组织标本：收集患者癌症组织和正常组织标本作为新生 抗原鉴定和疫苗制备的基础原材料。 （2）新生抗原鉴定：采用全外显子测序对比癌症和正常组织的基因序列，获得癌组 织突变基因数据。；cDNA 芯片或 RNA 序列（RNA-seq）检测，依照基因表达水平选 择合适的突变新生抗原；采用生物信息学或人工智能算法，预测候选抗原与 HLA 的黏附 12 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 亲和力，据此进一步将候选抗原排序并最终决定选用哪些新生抗原。 （3）疫苗制备和临床应用：癌症疫苗的制备有多种形式，如 DNA/mRNA、合成的长 链多肽、 体外抗原冲击的树枝状细胞等。 将新生抗原疫苗有效递送至次级淋巴器官 （如淋巴 结） ， 由抗原提呈细胞捕获并呈递给 CD8或 CD4+T 细胞等免疫效应细胞， 最终产生有效 的抗肿瘤免疫反应（见图 2-3）。 图 2-3 新生抗原疫苗制备流程 来源：头豹研究院编辑整理 2.1.3.2 新生抗原疫苗分类 新生抗原疫苗的剂型主要分为三类：DNA/mRNA 疫苗、多肽疫苗、DC 疫苗。 （1）新生抗原 DNA/mRNA 疫苗：DNA 疫苗通过载体，将新生抗原编码 DNA 转入 13 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 肿瘤细胞， 使其大量表达新生抗原， 从而激活细胞免疫。 mRNA 疫苗则将 RNA 直接导入肿 瘤细胞，激活细胞免疫（见图 2-4）。 图 2-4 新生抗原疫苗制备流程 来源：头豹研究院编辑整理 （2）新生抗原多肽疫苗：多肽疫苗需要配合免疫佐剂使用，保证疫苗的正常工作，并 可同时调用两种类型的 T 细胞引发免疫反应。 多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗， 其具体 流程如下图（见图 2-5）。 图 2-5 新生抗原多肽疫苗作用流程 来源：头豹研究院编辑整理 14 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 （3）新生抗原 DC 疫苗：将新生抗原与 DC 细胞共培养，然后输入体内，激活 CD8+T 细胞，具体流程如图（见图 2-6）。 图 2-6 新生抗原 DC 疫苗作用流程 来源：头豹研究院编辑整理 不同疫苗剂型的优势和技术难点不同，具体如下（见图 2-7）： 图 2-7 新生抗原疫苗不同剂型比对 来源：头豹研究院编辑整理 2.2 中国新生抗原疗法行业市场规模 新生抗原疗法仍处在实验室阶段， 国内外尚未有相关产品上市。 根据具有十余年生物科 15 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 技行业从业经验的医院专家预计， 新生抗原疗法药物至少需 3 年完成临床试验， 2 年时间完 成审核，总计需 5 年时间完成药物上市流程。2023 年，欧美发达国家将率先推出新生抗原 产品，由于监管体系、技术水平差异，中国本土新生抗原产品将在 2025 年推出上市。伴随 中国每年新增肿瘤患者的持续增多， 新生抗原疗法需求迅速增长， 但同时， 随着中国免疫治 疗行业发展的不断成熟， 市场规范管理将更为严格， 预计中国新生抗原市场规模将在上市后 合理化增长。 根据中国新生抗原疗法的潜在需求预测，预计 2025 年中国新生抗原疗法药物上市后， 单个疗程平均价格将在 60-80 万人民币， 第一年中国市场约有 10,000 名病患使用新生抗原 疗法，市场规模预计从 60 亿元人民币起步。 2.3 中国新生抗原疗法行业产业链分析 中国新生抗原疗法行业处于发展早期， 新兴企业不断涌入市场， 并开始向全产业链方向 布局，各个环节相互支撑，集采集、存储、科研与临床于一体的产业链已基本形成。中国新 生抗原疗法行业产业链主要由三部分构成： 上游市场参与者包括实验试剂供应商、 医学仪器 设备供应商、 实验耗材供应企业； 中游主体是新生抗原疗法生产企业以及提供临床试验场所 的各级医疗机构； 各级医疗机构也是未来新生抗原疗法行业的下游主要场所， 在新生抗原疗 法上市后，为肿瘤患者提疾病治疗（见图 2-8）。 16 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 图 2-8 中国新生抗原疗法行业产业链 来源：企业官网，头豹研究院编辑整理 2.3.1 上游分析 新生抗原疗法行业上游市场参与者为实验试剂、 医学仪器设备及实验耗材供应商， 具体 表现为： （1）实验试剂：实验试剂是新生抗原疗法的基础原材料，代表产品包括血清试剂、抗 体试剂、蛋白试剂、细胞因子、病毒载体等。由于新生抗原疗法研究对实验试剂消耗量大， 因此，单个新生抗原疗法项目中，实验试剂成本占比 40%以上。60%以上的中国新生抗原 疗法研发企业倾向于采购纯度高、 质量稳定的外资品牌产品， 代表品牌如安捷伦、 赛默飞等； 中国本土实验试剂品牌包括中源协和、 冠昊生物、 安科生物等。 中国本土实验试剂企业近年 来不断提升产品质量，预计未来在原材料市场的占有率将不断扩张； （2） 医学仪器设备： 新生抗原疗法中应用的设备与仪器包括生物感应器、 细胞分离机、 二代测序仪等，相关设备 80%以上依赖进口，主要供货商包括通用电气、贝克曼、赛默飞 17 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 等国际品牌。进口仪器设备在折旧和摊销计算后，大约占单个项目成本比约 30%。随着中 国二代测序机器行业的不断发展， 未来中国新生抗原实验室可能选择价格较实惠的国产二代 测序仪器，届时，医学仪器设备占单个项目成本比重将降至 25%； （3）实验耗材：新生抗原疗法研发使用的实验耗材包括实验磁珠、PCR 耗材、离心管 等。 80%以上的中国新生抗原疗法研发企业倾向于采购来自美国、 德国地区的进口实验耗材。 尽管进口耗材相较于本土产品价格高出 20%，但是其性能稳定，能够免去实验过程中因耗 材质量问题带来实验成果存疑等问题。实验耗材占当个项目成本比约 30%。 2.3.2 中游分析 新生抗原疗法行业中游为免疫疗法研发企业及其合作的各级医疗结构， 由免疫疗法研发 企业提供核心技术， 由各级医疗机构提供临床试验场所和病患资源， 以此进行新生抗原疗法 的研究和开发。 由于中国新生抗原疗法研究起步较晚， 相关企业技术研发整体处于实验研究 阶段。 从全球范围内看，根据美国临床试验数据库（ClinicalTrials）统计，欧美率先开展新生 抗原疫苗的研发，合计共有 65 项临床研究，中国紧跟其后，共 13 项临床研究。国际上大 约有 34 家业务涉及新生抗原疗法领域的公司，而且不断有新公司崭露头角。 中国新生抗原疗法企业起步相对较晚， 在技术开展初期， 行业主要由资本实力较为充实 的生物科技企业领头开展新生抗原疗法研发， 如华大基因旗下的中国首家新生抗原疗法药物 研发企业华大吉诺因，平均累计融资金额 1-2 亿元人民币。此外，近 3 年，中国一批初创 企业，则以基因测序环节为切入口，开展新生抗原预测。此类初创企业 70%处于天使轮阶 段，融资额约为 1,000-3,000 万元人民币，代表企业包括纽安津生物、裕策生物和格源致 善。 18 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 从临床应用模式来看， 各级医疗机构承担部分中游新生抗原疗法生产的角色， 为新生抗 原疗法企业提供临床实验场所、 病患资源等。 行业内主要以医疗机构与从事新生抗原疗法研 发的企业合作的模式为主，由企业提供治疗技术与服务支持，医疗机构提供临床应用平台、 负责治疗实施， 如福建医科大学与格源致善合作， 纽安津与浙江大学医学院附属邵逸夫医院 肿瘤内科合作等，共同开展新生抗原疗法的临床研究。 2.3.3 下游分析 新生抗原疗法行业的下游主体是肿瘤患者，应用场所为各级医疗机构。 从商业化情况看， 新生抗原疗法目前仍处于实验室阶段， 中国尚没有获批上市的新生抗 原疗法药物。 但国家药品监督管理局于 2019 年 9 月开始受理由武汉华大吉诺因生物科技有 限公司和深圳吉诺因生物科技有限公司共同提交的国内首个新生抗原细胞治疗药物临床试 验申请 （受理号： CXSL1900109） ， 标志着中国新生抗原疗法药物稳步发展。 预计 5 年后， 中国首款新生抗原疗法药物上市，售价预计在 80-100 万元人民币。届时，新生抗原疗法将 作为恶性肿瘤治疗的方式之一， 由生物科技企业配合医生治疗方案， 以各级医疗机构为主要 场所进行。 3 中国新生抗原疗法行业驱动因素分析 3.1 需求群体的不断扩大 从市场角度分析， 尽管新生抗原疗法尚未有产品上市， 但中国恶性肿瘤发病率的不断将 提升拉动新生抗原疗法需求持续扩张。 根据中国癌症登记年报 2018数据，中国恶性肿瘤发病率为 278.07/10 万，死亡率 19 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 为 167.89/10 万，相比 2017 年 270.59/10 万的发病率和 163.83/10 万的死亡率有所提 升。目前，中国肿瘤患者人群接近 400 万，预计 2023 年肿瘤患者人数将超过 500 万（见 图3-1）。 图 3-1 中国恶性肿瘤发病率及死亡率，2017-2018 年 来源：中国癌症登记年报 2018，头豹研究院编辑整理 随着肿瘤发病率和死亡率持续增高， 市场对抗肿瘤药物的需求逐年递增。 新生抗原疫苗 在试验过程中对治疗肿瘤的效果明显， 未来有望成为缓解日益增长的肿瘤发病率和死亡率的 重要药物，备受免疫治疗领域专家关注，研发速度持续提升。 3.2 对肿瘤预后预测作用明显 新生抗原疗法对肿瘤预后预测作用明显，主要可以体现在以下三个方面： （1）肿瘤对免疫检查点抑制治疗的反应与新生抗原的数目和免疫原性相关，免疫检查 点抑制治疗前进行基因测序能够评估治疗的效果。 例如： 2013 年， Van 对一位对抗-CTLA4 Ipilimumab 单抗疗法有良好反应的期黑色素瘤患者进行外显子测序和 T 细胞反应分析， 发现了体内出现了靶向针对两个新生抗原的 T 细胞； 2016 年， McGranahan 等对接受 PD- 20 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0831 1 抑制剂 Pembrolizum 单抗治疗的进展期非小细胞肺癌患者进行了外显子测序，发现新生 抗原数量越多且瘤内异质性越少的患者对免疫检查点抑制治疗敏感性更高， 并且总生存时间 显著延长。 这两例试验都显示了新生抗原在免疫检查点抑制剂进行免疫治疗的效果及预后预 测方面的作用。 （2） 新生抗原还影响肿瘤患者对免疫检查点抑制治疗的耐药性的产生。 例如： 2017 年， Anagnostou 等对接受抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体治疗后产生耐药性的非小细胞肺癌患者 的肿瘤细胞进行全外显子测序， 发现出现耐药性的肿瘤丢失了一部分新生抗原并产生了新的 突变，这些丢失的新生抗原与剩余的新生抗原相比，有更强的 MHC 结合力。 （3）对一些恶性肿瘤的分析也发现，新生抗原与肿瘤患者的无进展生存时间和总生存 时间相关。 例如： Balachandran 等通过对胰腺癌肿瘤细胞进行外显子测序、 MHC 结合力、 TCR 测序及 T 细胞亚群分析发现， 新生抗原数目、 新生抗原与 MHC 的结合力以及 CD3+、 CD8+型 T 细胞的个体生存期显著延长；Choudhury 等在肌层浸润性膀胱癌患者中发现， 表达更高的新生抗原数目和更低的 TCR 多样性的患者可以获得更长的无复发生存期； Matsushita 等则在肾脏透明细胞癌患者中发现，同时表达更高的新生抗原数目和 HLA 分 子的患者有更好的临床预后； Strickland 等也在高级别浆液性卵巢癌的患者中发现有更高新 生抗原负荷的患者总生存率更高。 以上皆证明新生抗原与肿瘤患者的无进展生存时间和总生 存时间相关。 新生抗原疗法对肿瘤预后预测作用不断在多个方面在多种试验中被验证， 新生抗原疗法 的重要性日益引发医学界的关注， 此外， 也推动了医学界加大对新生抗原疗法的开发与研究 力度。