生物医药之研发生产外包服务篇：行业高增长期，产业链延伸及信息化是重要发展方向.pdf

Table_Yemei0 行 内 偕 作 行业深度报告 2020 年 09 月 23 日 Table_Title1 生物医药之研发生产外包服务 篇 行业高增长期，产业链延伸及信息化是重要发展方向 Table_summary1 CXO 起源于承接药企不足的研发产能，现已渗透到药物研发的各个阶段。 合同研究组织（ CRO， Contract Research Organization）起源于上世纪 70年代，早期只为制药公司提供有限的药物分析服务。后随着药品研发过程 逐渐变 复杂， CRO 服务逐步渗透到新药研发的各个环节 。包括临床前 CRO、 临床 CRO、 CMO/CDMO等，以上我们统称为 CXO。 其中，临床前 CRO 主要为企业提供化合物研究及临床前试验等服务，对技术平台要求较高。临床 CRO服务于企业临床 I-III期药物试验的信息上报、入组、数据统计及上市后数据跟踪分析等，对人员规模依赖度更高。 CMO/CDMO负责药物研发生产外包，对产能利用和成本控制要求较高。 国内 CXO行业仍处于快速发展阶段，头部企业竞争优势已显现： 在药企研发投入不断增加 背景下 ， CXO 市场也保持 快速增长态势。 目前， 国内 CXO 市场规模约 700 亿元， 2014 年以来复合增长率 约 20%。未来，受益于创新药研发投入增加、外包 渗透率提升及 新药 研发企业结构调整， CXO 将持续享受行业发展红利，我们保守估计 2024 年国内市场规模可达 1700 亿元。 竞争格局方面，药明康德在行业发展初期依靠自身优势领域快速发展， 业务已 拓展 至 CXO全产业链，并在渠道建设、成本控制、数据积累等方面已具有较强的头部效应。康龙化成、泰格医药也已具备布局 全产业链的能力。中期内，行业整体保持 1+2+N 竞争格局，头部资源聚集，但多数企业仍可占领自身优势领域的部分市场。 CXO 产业链纵向整合、商业模式创新及信息化仍是主流发展方向： 我国 CXO行业起步较晚，企业多集中于市场竞争激烈的临床前研发服务阶段 。 在发展过程中，部分具有较强资金实力的企业围绕产业链不断纵向延伸，逐步形成新药研发外包服务产业生态圈 。 商业模式也由传统的一次性交易模式，逐渐演变发展成“风险共担 ”模式。新的交易模式不但提升了 CXO 企业的利润率，同时也加速了行业分层。叠加大数据、物联网等信息技术快速发展， CXO 企业信息化使其精细化管理、数据整理 /分析能力得到大幅提升。未来， CXO领域的整合、商业模式创新和信息化仍将使重要发展方向。 业务建议： 建议优选 CXO 企业 ，关注 其 （ 1）产业链延伸过程中并购 合作机会，产能扩建中贷款等业务合作机会；（ 2） 设立股权 投资 基金 参与创新药投资合作机会；（ 3） 信息化平台建设合作机会；（ 4）其它如 上市、股权激励合作机会 。 风险提示： 药品价格下降导致企业研发投入减少，行业竞争加剧导致价格战 。 Table_Author1 张璐瑶 行业及区域研究所 ： 0755-83085328 ： zly2019cmbchina 王海量 行业及区域研究所 ： 0755-83076585 :hailiang_wangcmbchina Table_Author1 周林风 总行授信部 :linfengzhoucmbchina 李文璐 总行战略客户部 :liwenlucmbchina 相关研究报告 医药生物行业之创新药篇 创新引领医药工业，银行业务空间广阔 2019.5.28 医药生物行业之仿制药篇 降速换挡，结构调整 2019.5.6 生物医药行业之心血管耗材篇 大市场、高增速，看好行业龙头扩张及创新企业增长 2020.6.23 敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei1 行 内 偕 作 行业深度报告 1/3 目 录 1 CXO 起源及构成：兴起于承接药企相对不足的研发产能，目前已渗透到药物研发各个阶段 . 1 1.1 临床前研究服务包括化合物研究和药物临床前试验，技术平台依赖度高 . 2 1.2 临床 CRO 以临床中心沟通和数据分析为主，规模优势较为明显 . 3 1.3 CMO/CDMO 负责研发阶段生产任务，对产能利用和成本控制能力要求较高 . 5 2 CXO 发展空间及竞争格局：行业仍处于快速发展阶段，头部企业竞争优势逐渐显现 . 7 2.1 药企研发投入增加、 CXO 渗透率提升，共同推动 CXO 行业持续扩容 . 7 2.2 国内 CXO 市场虽仍非常分散，但头部优势已初步显现 . 10 3 CXO 行业发展趋势：纵向整合、商业模式创新及信息化仍是主流发展趋势 . 13 3.1 产业整合： CXO 企业沿药物研发产业链纵向延伸 . 13 3.2 商业模式创新： CXO 企业协同药企进行新药研发 /投资 . 14 3.3 信息化建设：药物真实世界研究重视度提升， CXO 信息化需求相应增加 . 16 4业务建议：关注企业并购扩张、对外投资及信息化建设等合作机会 . 17 5 风险提示 . 18 5.1 药品价格下降，企业利润率下滑带来的研发投入下降风险 . 18 5.2 行业竞争加剧， CXO 价格战风险 . 18 敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei1 行 内 偕 作 行业深度报告 2/3 图 目录 图 1： CXO 服务主要环节及服务内容 . 1 图 2：药物靶标发现及药物测试前准备 . 2 图 3：候选药物临床前研究 . 2 图 4：候选药物临床研究 . 4 图 5：药物研发生产 CMO/CDMO . 5 图 6：全球各地区 CMO/CDMO 市场份额 . 6 图 7：全球 CXO 市场规模（十亿美元） . 7 图 8：国内 CXO 市场规模（十亿美元） . 7 图 9：中美上市药企研发投入 . 8 图 10：中美上市药企研发投入营收占比（ 2019） . 8 图 11：全球及中国 CRO 渗透率 . 8 图 12：跨国药企海外扩张面临的挑战 . 9 图 13： 2003 年以来 Biotech 研发管线占比（全球市场） . 9 图 14：药明新兴新药研发机构 CXO 业务占比 . 10 图 15：新药研发平均成本及投资回报率 . 10 图 16：全国药品销售总额 . 错误 !未定义书签。 图 17：医药行业投融资规模 . 错误 !未定义书签。 图 18：国内 CRO 企业临床阶段分布 . 11 图 19：国内临床前 CRO 企业主要 业务分布 . 11 图 20：中国 CXO 企业 2019 年经营情况 . 11 图 21：国内 CRO 市场格局（ 2019） . 12 图 22：全球 CRO 市场格局（ 2019） . 12 图 23：不同阶段 CRO 市场空间（十亿美元） . 14 图 24：国内不同阶段 CRO 市场增速（ %） . 14 图 25： CXO 企业与药企合作模式演变 . 15 图 26：信息化有效降低 CXO 成本、缩短研发周期 . 16 图 27：并购基金交易模式 . 错误 !未定义书签。 图 28：并购基金应用案例 . 错误 !未定义书签。 图 29：近五年医保收入、支出增长情况 . 18 表目录 表 1：先导化合物筛选技术平台 . 3 表 2： CRO 规模企业盈利能力对比（ 2019 年） . 4 表 3：国内新药研发 CMO/CDMO 企业业务布局 . 5 敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei1 行 内 偕 作 行业深度报告 3/3 表 5：国内部分 CXO 企业重点业务布局 . 12 表 6：不同阶段 CXO 代表企业规模（亿元） . 14 表 7：近年来 CXO 企业产业链纵向延伸 . 14 表 8：国内主要 CXO 企业对外投资情况 . 15 表 9：近年来 CXO 行业龙头信息化拓展案例 . 17 表 10： CXO 企业筛选标准 . 错误 !未定义书签。 表 11：部分 CXO 企业在建产能情况 . 错误 !未定义书签。 表 12：部分上市 CXO 企业设 立基金情况 . 错误 !未定义书签。 表 13：部分上市 CXO 企业近三年股权激励计划实施情况 . 错误 !未定义书签。 表 14： 2019 年医保谈判部分创新药价格降幅 . 18 附录 附录 1 部分 CXO 企业列表 . 错误 !未定义书签。 Table_Yemei1 行 内 偕 作 行业深度报告 1 CXO 起源及构成：兴起于承接药企相对不足的研发产能，目前已渗透到药物研发各个阶段 医药外包服务（ CXO）覆盖制药企业将新药发现至最终商业化生产的各个环节，包括临床前 CRO（ Contract Research Organization）、临床 CRO、CMO/CDMO 等。这一模式起源于上世纪 70 年代，早期 只为制药公司提供有限的药物分析服务。 近年来由于研发费用增加、研发效率降低、药品管理体系不断完善等 ， CXO 行业应运而生并迅速发展 。目前， CXO 服务已逐步渗透到新药研发的各个阶段： 临床前 CRO：提供化合物研究服务和临床前研究服务，具体包括药物筛选验证、药物安全性评价、药代动力学分析等； 临床 CRO：覆盖药物临床申请、临床 I-III 期试验、药品审批注册及上市后研究。提供的支持包括，临床方案设计、 临床数据管理和统计分析、新药注册申报等 ； CMO/CDMO：主要提供药物临床前、临床及上市阶段的生产研发外包服务。包括药品工艺开发和优化、中试制备、原料药 /制剂放大生产等。 图 1： CXO服务主要环节 及服务内容 资料来源：招商银行研究院 药品注册审批分子设计临床前研究产品研发阶段3 - 6 年药物筛选动物实验研发周期临床I期6 - 7 年临床II期临床III期提交新药申请0.5 - 2 年新药审批外包服务安全评价 药学研究药理毒 理 药代动力方案设计 临床观察数据管理 统计分析上市后研究临床 IV 期注册申报服务 上市后监测服务靶标筛选验证化合物研究2 - 4 年苗头化合物探索先导化合物优化药物筛选 化学合成委托小试 分析服务临床申请临床研究临床前研究 CR O 临床研究 CR O药物研发生产服务 CD MO / CMO （药品工艺开发、配方开发以及临床用药、中间体制造、原料药 / 制剂生产、包装等定制生产制造服务CMO /CDMOTable_Yemei1 行 内 偕 作 行业深度报告 1.1 临床前 研究服务包括化合物研究和药物临床前试验， 技术平台依赖度高 化合物研究是 新药研发初始阶段，为创新药研发提供 初始药物分子结构 。化合物研究按照时间先后顺序划分为靶标选择与证实、 先导化合物研究及优化、早期安全测试等。其中， 靶标指药物相互作用发挥治疗效果的细胞结构，包括蛋白酶、受体、离子通道等 ，能和靶标结合的药物分子即为“先导化合物” 。临床前 CRO 企业 研究确定药物靶标与疾病相关性后， 即 可通过结构模拟等设计与靶标结合的药物分子 结构 。 图 2：药物靶标发现及药物测试前准备 资料来源： PDB， 招商银行研究院 药物临床前试验 为药物提供安全性、药物毒理等评估。 临床前试验 包括药代动力学、药理毒理、动物模型构建等 。这一阶段主要 在实验室条件下，对先导化合物进行实验室研究和活体动物研究，以观察其对目标疾病的生物活性，并进行安全性评估。 临床前外包 也包括 化学合成外包 ， 在 这个阶段，企业开始研究如何生产临床试验所需的大量药品，包括药物的合成工艺、分离提纯、剂型选择、处方筛选、检验方法等内容。 图 3：候选药物临床前研究 资料来源：招商银行研究院 临床前 研究 对 专业技术平台 依赖度较高，先导化合物 结构数据库 等具有较高价值 。 先导化合物筛选成功率仅为千分之一甚至万分之一，因而对外包服务药效学免疫原性药物毒理临床前化学合成 外包临床前研究药物动力学高通量筛选DN A编码化合物库基于结构药物设计化合物研究基于片段药物设计合成工艺处方筛选剂型选择分离提纯Table_Yemei1 行 内 偕 作 行业深度报告 企业的数据库和技术平台有较高要求。目前常用的技术 包括高通量筛选（ HTS）、基于片段的药物设计（ FBDD）、基于结构 的药物设计（ SBDD）和 DNA 编码化合物库技术（ DEL）等。 以上药物筛选技术奠定了整个原研创新药发展的基础， CRO 企业 可通过提供药物研发服务或出售筛选的先导化合物变现。 其它如动物模型储备、相关项目评估经验等也会成为药物临床前研究的重要技术壁垒。 表 1： 先导化合物筛选技术平台 筛选技术 化合物数量 建库周期 化合物来源 筛选周期 优势 劣势 高通量筛选 数十到数百万 较长 化合物购买、 合成积累 数月到 1 年 成功率高，认可度高 成本高、耗时长、储存成本高 基于片段的药物设计 数千 极短 购买 数月 筛 选 周 期 短 ， 成 本低，可塑性强 骨架多样性不足、苗头化合物亲和力低、对后续结构优化能力要求高 基于结构的药物设计 数万到数十万 极短 购买（虚拟化合物库） 数月 不需要真实的化合物分子 对合成能力要求高 DNA 编码化合物库技术 十亿到万亿 较短 自建为主，有并购 /购买 数月 数量大、成本低、筛选快、储存方便 化合物库构建方法、骨架多样性、筛选模型受限 资料来源： 成都先导招股书， 招商银行研究院 1.2 临床 CRO 以临床中心沟通和数据分析为主，规模优势较为明显 临床研究通过对新药进行广泛的人体试验，评估其对疾病治疗的有效性以及对人体的安全影响。 候选药物临床前研究完成 并经临床试验申请批准（ IND）后即 可进行临床试验。临床试验按阶段主要分为 I-IV 期，其中 I、 II、 III 期在新药在批准上市前进行，而 IV 期临床试验通常在新药注册申请（ NDA） 完成，药品 上市后进行。 不同临床阶段试验标准和受试人群数量存在较大差异。 IND 审核主要关注候选药物化学结构及其作用机理、副作用、生产工艺和稳定性等。 临床 I 期通过试验，评估候选药物在人体的药理学及安全性。这一阶段通常需要 20-30 例受试者，规模较小。到临床 II 期验证药物 治疗作用和安全性 阶段，受试人群增加到几十至几百人不等，规模扩大，对研发机构临床招募能力提出较高要求。临床 III 期阶段，主要 关注药物用法用量及风险收益比，这一阶段临床受试人群扩展到几百到数千人。完成临床 III 期后即进入 NDA 阶段，药品上市后仍会进行临床 IV 期 考察在广泛使用条件下的药物 疗效和不良反应 。 临床 CRO 核心竞争力 是优秀项目经验 丰富 的行业人才 储备 。 临床 CRO 核心竞争力包括一站式服务能力，数据统计和分析能力， PI 和研究中心资源，SOP 流程等 。 由于临床研究对方案设计能力、严重副反应等临时事件处理能力Table_Yemei1 行 内 偕 作 行业深度报告 要求较高，经验丰富的医学事务专员（ MA， Medical Affairs） 相对更具有优势。临床 CRO 企业 经验丰富 人员储备情况也将直接构成其核心竞争壁垒。 图 4：候选药物临床 研究 资料来源：招商银行研究院 横向来看，临床 CRO 较临床前 CRO 有更为明显的 人员 规模效应。 临床前CRO 企业更多的是依赖于 企业建立的 技术平台 数量 ，每个人可参与的环节有限，因而临床前 CRO 人均创收及人均创造净利润与企业规模相关性较弱。 例如临床前 CRO 领域龙头企业药明康德，人员规模在 2 万人以上，为康龙化成规模的 3 倍以上，但人均创收和人均创利甚至略低于康龙化成。 而 对于临床CRO 企业，企业规模越大，每个人可参与 的 外包 服务环节以及临床中心实验室越多，单项目成本相应下降 ，从而形成 项目数量和人员投入 的 正向循环 ，企业规模效应凸显 。以 同为 临床 CRO 的 博济医药和泰格医药为例，泰格医药人员数量 远高于博济医药，相应的， 泰格医药人均创收和人均创利分别为博济医药的 10 倍。 表 2： CRO规模企业盈利能力对比 （ 2019年） 企业类型 企业名称 研发人员规模 人员规模 人均创收（万元） 人均创利（万元） 临床前 CRO 康龙化成 6202 7393 60.58 8.56 美迪西 1001 1219 36.87 5.62 药明康德 15213 22824 56.40 8.37 临床 CRO 泰格医药 468 4959 56.53 19.67 博济医药 135 651 34.42 1.90 资料来源： 公司公告， 招商银行研究院 临床 III 期临床 I 期PK ：研究 药物吸收 、分布、代谢和排泄等药代动力学特性IIa : 确定最佳剂量、MT D ，为临床 III 期提供剂量参考上市申请（ ND A ）临床 I 批件申请（ IND ）临床前研究方法及相关结果临床 II 期BE ：同一条件下，同一药物 的活性成份吸收程度和 速度 等 差异耐受性： 判断治疗剂量范围IIb ： 评估候选药物有效性和安全性确定临床研究终点，选择受试人群候选药物计划采用的临床试验方案须提供的材料 /服务观察人数100 - 300 300 - 3 0 0 020 - 80 2000确定主要疗效指标、给药途径、用法用量及疗程、足够支持注册申请的安全性信息评估有效性安全性数据全面的风险 / 效益新药的对病患的治疗效果是否超过其潜在风险新药生产工艺可行性及样品活性物质质量临床 IV 期新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等提供 给医生指导其用药的信息CR O竞争临床 I 期阶段，方案设计相对简单，对速度要求高，人员越多的 C R O 企业，成本和效率优势越明显；而临床 II - III 期受试患者数量增加，对 C R O 人员 数及合作中心数有更高的要求，规模企业优势更加明显。Table_Yemei1 行 内 偕 作 行业深度报告 1.3 CMO/CDMO 负责研发阶段生产任务，对产能利用和成本控制能力要求较高 CMO/CDMO 按阶段可分为实验室（临床前）和工厂（商业化）两大阶段。药企把生产 工艺优化 及 商业化大规模 生产交给 CMO/CDMO 企业 后 ，集中资源与精力在研发环节 ，提升药物研发、生产整体成功率和效率 。 其中， CMO（ Contract Manufacture Organization） 为 药企提供产品研发阶段 定制化的原料药、中间体、制剂等 服务 ， 提高新药生产 效率。 CDMO（ Contract Development Manufacture Organization） 在 CMO 基础 上为 药企 优化技术路线 。 CMO/CDMO按进程分为实验室和工厂扩产阶段，不同生产环节除 产出药品外 ，还会设置不同的工艺改进、制剂生产 优化目标 。 图 5： 药物研发生产 CMO/CDMO 资料来源： 广证恒生， 招商银行研究院 CMO/CDMO 按技术平台可分为小分子（化学药）和大分子（生物药）领域。 由于国内外小分子药物发展起步更早，市场规模也更大，目前大型CMO/CDMO 企业集聚在化