2020年中国血友病用药行业精品报告.pdf

1 leadleo 2020年 中国血友病用药行业精品报告 概览标签 ：A型血友病A、B型血友病、血源性凝血因 子、重组人凝血因子、基因治疗 报告主要作者：裴兰君 2020/03 报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系 头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。 未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任何方式擅自复制、再造 、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行 为发生，头豹研究院保留采取法律措施，追究相关人员责任的权利。头 豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号、商标 ，头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构，也未授权或聘用其 他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动。2 2020 LeadLeo leadleo 血友病为一组遗传性凝血功能异常的出血性疾病，其特征是凝血因子缺乏引发凝血功能障碍，患者终身具有出血倾向，重症患者没有明显外伤也可 发生“自发性”出血。血友病可分为血友病A、血友病B、其他凝血因子缺乏、抑制物阳性血友病等。因子替代疗法是目前血友病的主流疗法，因子替 代疗法下用药包括人凝血因子、基因重组人凝血因子、人凝血酶原复合物（PCC）等，近年来，非凝血因子治疗药物、基因疗法逐渐成为血友病药 物研发的关注领域。受益于血友病患者人数多、药物供不应求、医保支持力度加大等因素，中国血友病用药行业增长趋势稳定，预计到2024年，中 国血友病用药行业市场规模将达到71.7亿元。 血友病患病人数多，预防治疗普及推动用药需求增加 中国血友病患病人群基数大，血友病用药潜在市场空间广阔。同时，按照干预时段划分，血友病因子替代疗法可分为按需治疗和预防治 疗，中国接受预防治疗的血友病患者比例低。未来，中国血友病预防治疗的普及将有助于血友病用药量的大幅提升。 医保支持力度加大，患者及家属支付能力提升 血友病患者需要终身用药，治疗费用敏感性较高，现有医保政策可覆盖部分血友病预防治疗花销，尤其针对使用血源凝血因子治疗的患 者。同时，各省份针对血友病用药出台相应的医保报销地方政策，并有部分省份将血友病纳入大病医保。未来，伴随医保政策的完善， 以及高性价比国产重组凝血因子产品的上市，患者经济负担进一步减弱，患者及家属支付能力提升，带动用药需求增长。 基因治疗有望彻底治愈血友病 现阶段，血友病的主要治疗方案为因子替代疗法，接受因子替代疗法的患者需要终身用药，可在一定程度上控制病情，但无法彻底治愈 血友病。因子替代疗法存在诸多副作用的同时对患者造成严重的经济负担。血友病发病原因是编码凝血因子的基因突变导致血浆中相应 的凝血因子合成减少或者功能缺陷，基因治疗可通过将外源正常编码凝血因子的基因导入患者体内，并表达治疗水平的凝血因子，从而 有望实现彻底治愈血友病的目的。 企业推荐： 正大天晴、神州细胞、成都蓉生 概览摘要3 2020 LeadLeo leadleo 名词解释 - 05 中国血友病用药行业市场综述 - 07 血友病定义及分类 - 07 血友病遗传机制 - 08 凝血过程分析 - 09 血友病用药定义与分类 - 10 重症患者体内易产生抑制物 - 11 产业链分析 - 12 市场规模 - 17 中国血友病用药行业驱动因素 - 18 预防治疗普及推动用药需求增加 - 18 医保力度加大，患者支付能力提升 - 20 中国血友病用药行业发展趋势 - 21 长效重组凝血因子成中国企业研发重点 - 21 基于新途径疗法的血友病用药 - 22 中国血友病用药行业前沿疗法 - 24 中国血友病用药行业政策分析 - 26 中国血友病用药行业投资风险分析 - 27 中国血友病用药行业竞争格局 - 28 中国血友病用药行业企业排名 29 目录4 2020 LeadLeo leadleo 中国血友病用药行业投资企业推荐 - 30 专家观点 - 36 方法论 - 37 法律声明 - 38 目录5 2020 LeadLeo leadleo 凝血因子：参与血液凝固过程的各种蛋白质组分，在血管出血时被激活，和血小板粘连在一起补塞血管上的漏口。世界卫生组织按被发现的先后次序用罗马数字编号命 名凝血因子，包括凝血因子，Xlll等。凝血因子VI是活化的凝血因子V，现已取消凝血因子VI的命名。 FVIII：Factor VIII，凝血因子VIII，抗血友病球蛋白A。 FIX：Factor IX，凝血因子IX，抗血友病球蛋白B。 血管性血友病：一种遗传性出血性疾病，发病机制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常。 获得性血友病：成因复杂的血友病，由遗传性因素与非遗传性因素共同导致，患者体内产生凝血因子的自身抗体，凝血因子活性降低而造成凝血功能障碍。 血友病抑制物：血友病抗体，成因复杂，通常由血友病患者对凝血因子药物治疗产生免疫反应导致。 X染色体：性染色体，女性的一对性染色体是两条大小、形态相似的X染色体，男性则有X、Y染色体各一条。 X染色体隐形遗传：性状或遗传病有关的基因位于X染色体上，基因性质为隐性，伴随X染色体的行为传递。 vWF：Von Willebrand Factor，血管性血友病因子抗原，可作为凝血因子的载体。 TF：Tissue Factor，组织因子，是由氨基酸残基组成的跨膜单链糖蛋白，正常情况下，组织因子位于血管壁外膜细胞，包绕血管的成纤维细胞。 TFPI：Tissue Factor Pathway Inhibitor，组织因子途径抑制物，控制凝血启动阶段的一种体内天然抗凝蛋白，对组织因子途径 (即外源性凝血途径) 具有特异性抑制作用， 曾称为外在途径抑制物。 外源性凝血途径：参加止血的凝血因子并非全部存在于血液中，还有外来的凝血因子参与，是从组织因子暴露于血液而启动，到因子被激活的过程。 内源性凝血途径：参与止血的凝血因子全部来自血液，通常因血液与带负电荷的异物表面（如玻璃，白陶土，硫酸酯，胶原等）接触而启动。 ATIII：Antithrombin III，抗凝血酶III，可反映机体抗凝系统的功能。 蛋白C：机体内一种重要的生理性抗凝蛋白。 纤维蛋白：一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，是凝血过程、血栓形成过程中的重要物质。 凝血酶：一种丝氨酸蛋白酶，也是血液凝血级联反应中的主要效应蛋白酶，作用于血液凝固过程的最后一步，促使血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白， 从而达到速效止血的目的。 名词解释6 2020 LeadLeo leadleo 反馈调节：在一个系统中，系统本身的工作效果反过来又作为信息调节该系统工作的调节方式。 GNI：Gross National Income, 国民总收入，反映国家整体经济活动的重要指标。 因子替代疗法：目前血友病最有效的治疗手段，通过注射凝血因子药物将患者体内凝血因子提高到止血水平。 年化出血率：即出血事件发生的年化率。 单抗：单克隆抗体的简称，是高度均一，仅针对某一特定抗原表位的抗体。 CRO：Clinical Research Organization，合同研究组织。通过合同形式为制药企业、医疗机构、中小医药医疗器械研发企业、甚至各种政府基金等机构在基础医学和临床 医学研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的科学机构。 旁路制剂：用于治疗高滴度抑制物患者的急性出血，如人凝血酶原复合物（PCC）与人凝血因子VIIa。 名词解释7 2020 LeadLeo leadleo8 2020 LeadLeo leadleo 中国血友病用药行业市场综述血友病定义及分类 血友病为一组遗传性凝血功能异常的出血性疾病，特征是凝血因子缺乏引发凝血功能 障碍，可分为A型血友病、B型血友病、其他凝血因子缺乏、获得性血友病等 来源：CNKI，头豹研究院编辑整理 血友病为一组遗传性凝血功能异常的出血性疾病，特征是凝血因子缺乏引发凝血功能障碍，导致患者凝血时间延长，终身具有出血倾向，重症患者没有明显外 伤也可发生“自发性”出血。如果患者不能得到标准规范的治疗，血友病具有很高的致残率及致死率，接受标准规范治疗的患者可相对正常生活。 血友病患者症状主要体现在出血及出血相关症状、出血所致损伤相关症 状，以及治疗相关症状三个方面。 血友病可分为A型血友病（FVIII缺乏）、B型血友病（FIX缺乏）、其他凝血因子缺 乏、抑制物阳性血友病患者等。血友病患者家族常有出血病史。所有血友病患者 中，A型血友病患者占80%-85%，B型血友病患者占15%-20%，其他血友病患者极为 罕见，本文研究范围主要针对A型血友病、B型血友病患者。 根据患者体内凝血因子的活性水平，血友病患者可分为轻型患者、中间型患者， 以及重型患者。 血友病患 者症状 关节、肌肉和深部组织出血，也可有 肠胃道、泌尿道、中枢神经系统出血 以及拔牙后出血不止等 出血及出血相关症状 反复出血引起的累计损伤，如反复 关节肌肉出血引起的关节病变、关 节残疾或假肿瘤 出血所致损伤相关症状 治疗相关症状 血友病患者接受不安全治疗或因自身 基因等因素在接受治疗后产生的并发 症。如血源传播性病毒感染（乙肝、 丙肝及HIV感染等）、凝血因子VIII及 IX抑制物 重型血友病 中间型血友病 轻型血友病 正常 根据严重程度血友病分型 FVIII或FIX活性5%，患者临床 可无出血或仅有轻度出血 高滴度抑制物：抑制物滴度5 BU/ml，FVIII:C水平 50% 基因重组凝血因子生产商（在研） 药房 患者 自费条件下，患者从药店购 买药物居多 原材料及仪器提供商 成 本 占 比 30% 单采浆站由血液制品企业自行开设 A型血友病 其他凝血因子缺乏 B型血友病 均价：1.8元/IU 均价：3.7元/IU 来源：头豹研究院编辑整理 中国血友病用药行业产业链分析14 2020 LeadLeo leadleo 中国血友病用药行业市场综述产业链上游分析（1/2） 中国血友病用药行业上游市场参与者为采浆站、生物技术与药物研发机构、原材料及 仪器提供商，超过80%的中国血友病用药生产商出产的产品为血源性用药 中国血友病用药行业企业生产的药品仍为因子类药品，不涉及非因子类药物。上游市场参与者为采浆站、生物技术与药物研发机构（CRO），以及 原材料及仪器提供商。血源性凝血因子、基因重组凝血因子产业链上游核心参与者有所不同，前者产业链上游主要环节是采浆站，后者产业链上游 主要环节是生物技术与药物研发机构。 来源：神州细胞招股书，民生证券，天风证券，头豹研究院编辑整理 采浆站：超过80%的中国血友病用药生产商出产的产品为血源性用药。血源性血友病用药是从血浆成分血浆蛋白中分离提纯得到的物质，技术壁垒相对较低， 产品生产主要依赖血浆获得量及血浆质量控制，血浆成本在血源性血友病用药总成本中占比约为50%。单采浆站为血源性血友病用药生产商提供血浆原料，不 同于一般血站，单采浆站由血液制品企业控股或独资自行开设，所采血浆不可用于临床输血，只可供应至企业进行人血白蛋白、球蛋白、凝血因子等药物的 生产。2018年，中国采浆站总数为253个，上市公司采浆站数量占比超过70%，对于有众多采浆站子公司的企业，如上海莱士、泰邦生物等而言，血浆原料的 供应量与价格基本可控，不会因血浆原料价格变动导致成本发生较大波动。在血浆质量控制方面，血源性凝血因子生产企业对献血浆者的健康状况有明确规 定，遵循严格的血浆筛选和采集过程，以保证产品的安全性。 156 146 151 165 178 203 218 231 253 8 -10 5 14 13 25 15 17 6 -50 0 50 100 150 200 250 300 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 在采血浆站数 新批血浆站数 采浆站数量和新批采浆站数量，2010-2018年 个 1,168 900 1,000 893 241 302 319 1,400 1,000 1,100 932 320 349 340 1,568 1,180 1,200 998 350 400 374 0 200 400 600 800 1,000 1,200 1,400 1,600 1,800 天坛生物 上海莱士 华兰生物 泰邦生物 博雅生物 双林生物 卫光生物 2016 2017 2018 吨 企业采浆量变化，2016-2018年15 2020 LeadLeo leadleo 中国血友病用药行业市场综述产业链上游分析（2/2） 血友病用药耗材成本占总成本比重不足2 0 %，重组血友病药物主要成本投入为前期技术 研发成本 原材料与仪器生产商：血友病用药原材料主要包括各类氨基酸、葡萄糖、酒精、稳定剂等耗材，仪器包括一次性生物反应器、生产层析系统、离 心机、除病毒过滤系统、细胞株开发仪等。除稳定剂等个别原材料，上游原材料与设备基本实现国产化，供应商数量较多，中游生产企业选择范 围广、议价能力强、采购价格基本合理、原材料与仪器成本波动幅度小。 血源性用药耗材占总成本比重不足20%。重组凝血因子大型生产商均建有 拥有自主专利的生物药生产工艺技术平台，如神州细胞依托其创始人在麻省理工学院建立的高密度细胞培养流加工艺技术基础，建立了自主生物 药生产工艺技术平台，以实现生物药产业化并降低生产成本。重组血友病药物的主要成本花费为细胞株培养，培养细胞株花费从百万到千万人民 币不等。 来源：神州细胞招股书，国信证券，头豹研究院编辑整理 生物技术与药物研发机构：中游企业采用自主研发与合作研发结合的方式进行药物研发。基因重组血友病用药的制备过程不涉及人或动物血浆来 源的蛋白原料，对基因工程技术与生产工艺要求高，产业链上游的核心参与者为生物技术与药物研发机构。成本投入为前期技术研发投入，伴随 药品上市，药品产量增加可逐步摊薄研发成本，企业利润率将大幅升高。生物技术是生物药制造企业的核心竞争力，目前，中国从事基因重组血 友病用药研发的企业均通过与高校科研机构合作、重点建设企业内部研发部门、以及与医药研发合同外包服务机构（CRO）合作等方式，自主建 立上游技术平台体系，掌握核心竞争力。 名称 价格（人民币） 核心 设备 超高效液相色谱 200-300万元 除病毒过滤系统 150-200万元 500L生物反应器 150-200万元 生产层析系统 1,000-1,200万元 连续流离心机 300-350万元 高效稳定细胞株开发仪 150-200万元 血友病用药制备核心设备及价格（部分） 项目 数值（美元） 占比/营收 营收 146,815,200 100.0% 营业成本 74,074,672 50.5% 其中：血浆 32,760,000 22.3% 消耗品 16,416,000 11.2% 销售材料费用 7,340,760 5.0% 营业利润 72,740,528 49.5% 年投浆250千升的血制品企业营业成本分析16 2020 LeadLeo leadleo 中国血友病用药行业市场综述产业链中游分析 血友病用药国产产品进口替代空间大，已上市的国产血友病用药为第一代血源性人凝 血因子VIII与人凝血酶原复合物 血友病作为罕见病，发病率低，与发病率较高的疾病用药相比，企业研发血友病用药成本较高，收益较低。欧美等发达国家政府对血友病等罕见病 用药研发企业给予扶持，相比而言，中国在政策支持与技术积累等方面均落后于欧美发达国家与地区。因此，血友病用药行业的主要参与者集中于 欧美等发达国家，中国企业研发动力不足。 血友病用药国产产品进口替代空间大。上市的国产血友病用药为第一代血源性人凝血因子VIII与人凝血酶原复合物，尚未有国产的人凝血因子IX、重 组人凝血因子VIII、重组人凝血因子IX、以及重组人凝血因子VIIa上市。 来源：NMPA，药智网，头豹研究院编辑整理 生产厂家 药品名 上海新兴医药股份有限公司 人凝血因子VIII 绿十字（中国）生物制品公司 人凝血因子VIII 上海莱士血液制品股份有限公司 人凝血因子VIII 同路生物制药有限公司 人凝血因子VIII 山东泰邦生物制品有限公司 人凝血因子VIII 人凝血酶原复合物 成都蓉生药业有限责任公司 人凝血因子VIII 国药集团上海血液制品有限公司 人凝血因子VIII 人凝血酶原复合物 华兰生物工程股份有限公司 人凝血因子VIII 人凝血酶原复合物 南岳生物制药有限公司 人凝血酶原复合物 国产凝血因子厂商 公司 在研产品 临床及注册进度 临床前 报临床 临床 批件 临床I 临床II 临床III 上市 申请 神州细胞 重组人凝血因子VIII 泰格医药 重组人凝血因子VIII 正大天晴 重组人凝血因子VIII 山东泰邦 人凝血因子IX 远大蜀阳 人凝血因子IX 开封制药 重组人凝血因子VIII- Fc融合蛋白 成都蓉生 重组人凝血因子VIII 北京诺思 兰德 重组人凝血因子VIII 中国凝血因子剂型研发进展（部分），截至2019年末17 2020 LeadLeo leadleo 中国血友病用药行业市场综述产业链下游分析 血友病用药行业下游主要参与者是血友病患者，中国患病人数处于全球前列，预防治 疗方案将逐步向发达国家与地区靠拢，进一步推动患者用药需求 血友病用药行业下游主要参与者是血友病患者。血友病用药先进入各级医疗机构，进 而在专业医师、护士的指导下应用于患者。 现阶段中国预计有将近10万名血友病患者，患病人数处于全球前列，然而，中国血友 病患者的诊疗率处于较低水平，大部分患者没有得到确诊或接受正规治疗，潜在患者 数量大。血友病治疗方案分为按需治疗与预防治疗。过去，中国血友病患者主要接受 按需治疗，按需治疗忽略了隐形出血对关节的伤害，导致70%左右的关节致残率。现 阶段，预防治疗在中国刚刚起步，血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版） 推荐低剂量预防治疗方案。预防治疗方案的推行将大幅增加血友病用药的需求量。美 国、欧洲等发达国家与地区普遍采用中剂量和大剂量预防治疗，伴随经济条件与医疗 条件的改善，中国血友病预防治疗方案将逐步向发达国家与地区靠拢，进一步推动患 者用药需求，促进中游血友病用药生产商的规模扩大。 来源：WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA 2018，头豹研究院编辑整理 以发病人数占血友病患病人数比例约80%的A型血友病为例， 2018年，全球FVIII人均 用量均值和中位数分别为2.40IU与0.88IU，中高收入水平国家FVIII人均用量均值和中 位数分别为2.00IU与1.48IU。按GNI分类，中国属于中高收入水平国家，受限于凝血 因子供给量不足，中国FVIII人均用量均值仅为0.026IU，为全球均值的1.1%，中高收 入水平国家均值的1.3%。若中国血友病A患者人均用药量达到全球平均水平，则潜在 FVIII需求量巨大，市场前景广阔。 100% 92% 90% 88% 87% 15% 100% 56% 90% 54% 78% 7% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 中国香港 巴西 日本 新加坡 英国 中国大陆 18岁以下患者比例 18岁以上患者比例 世界各国血友病预防性治疗患者比例，2018年 2.40 6.14 2.00 0.44 0.10 0.026 0.88 6.19 1.48 0.04 0.04 01234567 全球 高收入水平国家 中高收入水平国家 中低收入水平国家 低收入水平国家 中国 FVIII人均用量中位数（IU） FVIII人均用量均值（IU） 全球范围人均FVIII用量，2018年18 2020 LeadLeo leadleo 中国血友病用药行业市场综述市场规模 未来五年市场增长因素预测 中国血友病行业市场规模呈现快速增长的趋势。根据销售端统计，2015-2019年，中国血友病行业市场规模由4.6亿元增长至16.7亿元，年复合增长 率为38.0%。未来五年，血友病患者用药需求大、医保支持力度增加将成为驱动行业市场规模扩张的主要原因。在此背景下，中国血友病用药行业 市场规模将以33.8%的年复合增长率继续保持增长，到2024年，市场规模有望上升至71.7亿元。 未来五年，血友病用药市场将依然保持高速增长，血友病用药行 业市场规模增长受以下两点因素驱动： 用血友病患病人数多，预防治疗普及推动用药需求增加： 中国血友病患病人群基数大，血友病用药潜在市场空间广 阔。同时，按照干预时段划分，血友病因子替代疗法可分 为按需治疗和预防治疗，中国接受预防治疗的血友病患者 比例低。未来，中国血友病预防治疗的普及将有助于血友 病用药量的大幅提升 医保支持力度加大，患者及家属支付能力提升：血友病患 者需要终身用药，治疗费用敏感性较高，现有医保政策可 覆盖部分血友病预防治疗花销，尤其针对使用血源凝血因 子治疗的患者。同时，各省份针对血友病用药出台相应的 医保报销地方政策，并有部分省份将血友病纳入大病医保 未来，伴随医保政策的完善，以及高性价比国产重组凝血 因子产品的上市，患者经济负担进一步减弱，患者及家属 支付能力提升，带动用药需求的增长 伴随预防治疗的普及与医保政策的深入，中国血友病用药行业市场规模在未来将保持 高速增长 来源：头豹研究院编辑整理 中国血友病用药行业市场规模（按销售端统计），2015-2024年预测 4.6 6.3 9.2 12.4 16.7 22.8 31.0 41.5 55.2 71.7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 2015 2016 2017 2018 2019 2020预测2021预测2022预测2023预测2024预测 中国血友病用药 行业市场规模 年复合增长率 2015-2019年 38.0% 2019-2024年预测 33.8% 亿元