疫苗行业深度报告系列三：乘风破浪，技术升级大周期开启；锐意进取，创新品种驱动成长可期.pdf

1证券研究报告作者：行业评级：上次评级：行业报告 | 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明生物制品强于大市强于大市维持2020年 11月 13日（ 评级）分析师 潘海洋 SAC执业证书编号： S1110517080006分析师 郑薇 SAC执业证书编号： S1110517110003乘风破浪，技术升级大周期开启；锐意进取，创新品种驱动成长可期 疫苗行业深度报告系列三行业深度研究2请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 新冠疫苗研发是国内疫苗技术跃升到国际一流水平、实现弯道追赶的空前良机在新冠疫苗的全球研发竞赛中，新型疫苗技术大放异彩。在新冠疫苗极速审批和多方合作的研发模式下，国内疫苗企业迎来快速实现技术升级的空前良机。新冠研发中三代的病毒载体技术被广泛使用， DNA疫苗有望通过新冠疫苗品种完成首次验证， RNA疫苗技术已经见到顺利获批的曙光。二代疫苗的佐剂技术和抗原结构设计技术也多点开花。尤其是在三代疫苗技术上国内企业已经与国际前沿接轨，这种平台型技术帮助国内企业跨越和国际巨头在二代技术上的鸿沟，实现弯道追赶。 国际疫苗巨头已应用创新技术布局下一代大品种，新技术大有可为国际疫苗巨头在上一代大品种之后已经将目光投向新型技术的开发和下一代大品种。技术方面以病毒载体疫苗技术和 mRNA疫苗技术为代表的三代疫苗和新型佐剂、抗原结构设计等技术加持的二代疫苗成为创新主力。基于创新型技术，下一代大品种趋势已酝酿成熟。除了多联多价品种外，从有到优的结核杆菌疫苗、尚未攻克的 RSV疫苗、延展到治疗属性的乙肝疫苗和肿瘤疫苗等都成为热门研发方向。 国产大品种放量成燎原之势，自主创新周期崭露星星之火，疫苗行业开启十年成长长周期国内疫苗企业不同于国际企业，在疫苗品种的进程上仍处于仿创品种追赶阶段， 当前正处于国产大品种开始放量的新阶段之初，仿创 PCV13、HPV疫苗等已现燎原之势；而在国际前沿品种研发上国内企业也初见成效，新型技术平台多点开花，点燃自主创新的星星之火。 疫苗行业已经历2010年前一类疫苗供应阶段、 2011-2020年二类品种管线拓宽产品大幅丰富两个阶段，当下国产大品种放量阶段刚刚开启，有望支撑未来 5年业绩增长。新冠研发带动的 三代疫苗技术 是国内企业自主创新的基础，而自创国际大品种将是未来 10年国内疫苗市场的强劲推动力，因此 以新冠疫苗研发为契机，我国疫苗产业将开启自主创新大周期。建议关注： 在新冠研发中布局三代平台型技术的创新型企业研发潜力可期，建议关注 沃森生物、康泰生物、华兰生物、康希诺生物； 在二代技术和品种上，部分企业纵向开拓，研发管线囊括多个重磅品种，业绩有望快速增长，建议关注 智飞生物、万泰生物。风险提示 ：新冠疫苗研发失败，新技术应用进展低于预期、新品种研发进展低于预期、行业黑天鹅事件、政策变化风险、企业经营管理风险摘要3代码 名称 2020-11-12 评级 2019A 2020E 2021E 2022E 2019A 2020E 2021E 2022E300142.SZ 沃森生物 46.00 买入 0.09 0.65 1.00 1.35 511.11 70.77 46.00 34.07300601.SZ 康泰生物 162.95 增持 0.84 1.21 1.87 3.14 193.99 134.67 87.14 51.89300122.SZ 智飞生物 135.00 买入 1.48 2.01 2.67 3.35 91.22 67.16 50.56 40.30300841.SZ 康华生物 503.02 买入 3.11 7.07 10.94 16.18 161.74 71.15 45.98 31.09002007.SZ 华兰生物 44.33 买入 0.70 0.87 1.08 1.30 63.33 50.95 41.05 34.10000661.SZ 长春高新 350.11 买入 4.39 7.22 9.40 11.82 79.75 48.49 37.25 29.62重点标的推荐股票 股票 收盘价 投资 EPS(元 ) P/E摘要资料来源： wind，天风证券研究所目录1、 新冠疫苗研发中新一代技术大放异彩 4新一代技术支撑新品种，下一个“ PCV13”指日可待2、 34相关标的4、 561.1 新冠研发中国内与国外的三代疫苗创新技术 41.2 新冠研发中国内与国外的 二 代疫苗创新技术 231.3 新冠研发 是国内疫苗技术弯道追赶的良机 312.1 下一个 “ PCV 13” 的重要意义 342.2 从国际前沿企业管线看创新品种趋势 39风险提示5、 59国产大品种放量成燎原之势，自主创新周期崭露星星之火3、 515 海外疫情持续恶化，亟需有效的疫苗： 截至 2020年 11月 12日，海外新冠肺炎确诊累计约 5180万人，累计死亡病例已经达到 127万人，全球疫情将长期处于失控状态，疫苗作为预防型手段，阻断疫情传播扩散的根本措施，其重要性凸显。 全球企业共赴新冠研发 ， 三代技术成为亮点 ， mRNA疫苗向成功获批大步迈进 ：目前已申报临床的疫苗品种达 202种 ， 并有 10个品种进入临床 3期 ， 其中包括核酸疫苗 、 病毒载体疫苗三代疫苗技术的应用成为亮点 。 最早公布 3期临床初步数据的 BioNTech/辉瑞 mRNA疫苗品种 已经取得接种后 7天超过 90%保护率的成果 ，mRNA技术在三代疫苗品种竞赛中一马当先 ， 同时也向技术平台成功验证迈出一大步 。图：全球新冠疫苗临床阶段研发进度图：疫苗研发进度统计资料来源： WHO， 腾讯新闻， 天风证券研究所整理全球疫苗企业加速推进新冠疫苗研发，三代技术成为亮点， mRNA疫苗向成功获批大步迈进期 / 期 期 期科兴生物 灭活疫苗武汉生物所 / 国药集团 灭活疫苗北京生物所 / 国药集团 灭活疫苗牛津大学 / 阿斯利康 非复制型病毒载体疫苗M o d e r n a /NI A I D m RN A 疫苗康希诺 / 军研所 非复制型病毒载体疫苗B i o NT e c h / 复星医药 / 辉瑞 m RN A 疫苗G a m a l e y a Re s e a r c h I n s ti tu te 非复制型病毒载体疫苗Nov a v a x 蛋白亚单位疫苗J a n s s e n P h a r m a c e u ti c a l Co m p a n i e s 非复制型病毒载体疫苗智飞生物 / 中科院微生物所 蛋白亚单位疫苗Cur e v a c m RN A 疫苗民海生物 灭活疫苗Cad i l a DNA 疫苗中国医学科学院医学生物学研究所 灭活疫苗哈萨克斯坦生物安全问题研究所 灭活疫苗B h a r a t B i o te c h 全病毒灭活疫苗S y m v i v o DNA 疫苗I n o v i o / 国际疫苗研究所 DNA 疫苗赛诺菲巴斯德所 /G S K 蛋白亚单位疫苗以色列生物研究所 /W e i z m a n n I n s t. o f S c i e n c e 复制型病毒载体S p y B i o te c h /S e r u m I n s ti tu te o f I n d i a V L PA r c tu r u s /Du k e - NU S RNA大阪大学 / A n G e s / T a k a r a B i o DNA 疫苗 + 佐剂K e n tu c k y B i o p r o c e s s i n g 重组蛋白亚单位疫苗A r c tu r u s /Du k e - NU S m RN A 疫苗I m m u n i ty B i o , I n c . & Na n tK wes t I n c . 非复制型病毒载体疫苗Rei T h e r a /L E UK O CA RE /Un i v e r c e l l s 非复制型病毒载体疫苗康希诺生物 / 军科院 非复制型病毒载体疫苗V a x a r t 非复制型病毒载体疫苗L u d wi g - M a x i m i l i a n s - Un i v e r s i ty o f M u n i c h 非复制型病毒载体疫苗帝国理工学院 s a RN A 疫苗G e n e x i n e DNA 疫苗三叶草生物制药公司 /G S K /Dy n a v a x 蛋白亚单位疫苗V a x i n e / M e d y to x 蛋白亚单位疫苗M e d i g e n V a c c i n e B i o l o g i c s Co r p o r a ti o n /NI A I D/Dy n a v a x蛋白亚单位疫苗I n s ti tu to F i n l a y d e V a c u n a s , Cub a 蛋白亚单位疫苗I n s ti tu to F i n l a y d e V a c u n a s , Cub a 蛋白亚单位疫苗F B RI S RC V B V E CT O R, Ro s p o tr e b n a d z o r , K o l ts o v o 蛋白亚单位疫苗华西医院 蛋白亚单位疫苗Uni v e r s i ty Ho s p i ta l T u e b i n g e n 蛋白亚单位疫苗CO V A X X / Un i te d B i o m e d i c a l I n c . A s i a 蛋白亚单位疫苗M S D/I A V I 复制型病毒载体巴斯德所 P a s te u r /T h e m i s /Un i v . o f P i tt s b u r g CV R/M S D复制型病毒载体昆士兰大学 /CS L /S e q i r u s 蛋白亚单位疫苗军科院 / 沃森生物 / 苏州艾博 m RN A 疫苗Rei T h e r a /L E UK O CA RE /Un i v e r c e l l s 非复制型腺病毒载体疫苗北京万泰 / 厦门大学 复制型病毒载体M e d i c a g o I n c 植物源性 V L P研发机构 疫苗类型 临床前临床试验6疫苗技术不断发展，向三代疫苗迈进资料来源： An Overview of History, Evolution, and Manufacturing of Various Generations of Vaccines ， 天风证券研究所整理 疫苗的预防属性： 疫苗通过让健康人的免疫系统提前识别病原体以形成记忆，从而在真正感染时迅速形成高水平免疫应答以实现预防效果。 疫苗向三代疫苗迈进： 疫苗的升级是 抗原从完整到精准，平台从专用到通用，免疫应答从单一到全面的过程 。一代苗是使用完整的病原体作为疫苗，包括减毒疫苗和灭活疫苗。二代疫苗将抗原精简为病原体的蛋白或多糖，可以通过基因重组技术来实现抗原设计，并在体外表达、提纯。三代疫苗则是将抗原简化成顶层的核酸物质，接种后借用人体细胞实现一步到位的胞内抗原表达。当前疫苗技术升级正处于 二代疫苗向三代疫苗迈进 的节点，新冠疫苗的研发加速了三代疫苗技术的应用与成熟。三类疫苗平台各有特点，三代疫苗在研发速度、产业化、以及疫苗的免疫原性上优势明显，未来应用前景良好。图：疫苗技术和关系技术平台特点优势 劣势 平台定 位研发速度产业化能力上市产品验证灭活疫苗 中等 较高 是 工艺成熟、制 备简便 免疫原性弱，需多 次免疫一代疫苗减毒疫苗 慢 较高 是 免疫力持久， 工艺成熟储运要求高，安全性差，有毒性逆转风险重组蛋白亚单位疫苗 较快 高 是安全性好，稳定性好持久性和免疫力较弱， 通常需要佐剂配合使用二代疫苗类病毒颗粒疫苗 较快 高 是 可诱导体液免疫和细胞免疫对生物发酵技术和质粒提纯技术要求高非复制性病毒载体疫苗 中等 高 否 可有效诱导体液免疫和细胞免疫对病毒载体的纯度和活性要求高， 机体易对宿主病毒产生免疫反应三代疫苗复制性病毒载体疫苗 中等 高 是核酸疫苗DNA疫苗 快 高 否 研发速度快、免疫原性好。细胞内传递效果差；DNA疫苗存在染色体整合治癌风险，mRNA稳定性差RNA疫苗 快 高 否图：三代次疫苗技术平台及特点完整病原体 蛋白质 /多糖 RNA和 DNA二代苗一代苗 三代苗技术升级构成顺序适用性细胞免疫灭活疫苗、减毒疫苗 亚单位疫苗 mRNA疫苗DNA疫苗病毒载体疫苗7三代疫苗更符合理想疫苗的标准 冠状病毒通过 S蛋白结合 ACE2进入细胞后，在人体细胞中进行复制和释放，从人体防御机制上看，病毒会被抗原呈递细胞摄入，展现给辅助性 T细胞，以激活B细胞产生抗体、细胞毒性 T细胞识别并摧毁病毒的感染细胞。 体液免疫和细胞免疫对疫苗均很重要。 从免疫效果上看，新冠疫苗的理想目标，是能够激发高水平的特异性抗体免疫反应，产生足够的抗体在病毒尚未感染细胞之前就将它们消灭。这种免疫状态能够让接种者对病毒达到完全免疫，不会表现出疾病症状，而且病毒在体内也无法存活和传播。另一种“有效”方式则是疫苗激发的免疫反应虽然不足以完全防止病毒感染细胞，但是在病毒感染细胞之后能够迅速将它们消灭，大幅度减轻接种人群的疾病症状。这时疫苗激发的抗体免疫反应可能不是很高，但是抗体免疫反应与 T细胞免疫反应的结合，能够迅速杀死受到感染的细胞和细胞内的病毒。 从疫苗开发角度看，结合体液免疫和细胞免疫，理想的新冠疫苗应具备以下几个特性：1）可激发广泛的免疫应答：体液免疫（包含粘膜免疫）、细胞免疫2）可刺激 B细胞产生强中和抗体，非中和抗体产生少3）可激活以 TH1为主的 CD4+T细胞（辅助 T细胞）和 CD8+T细胞（细胞毒性 T细胞） 三代疫苗的优势在于其优异的免疫原性，可有效的诱导体液免疫和细胞免疫，非常契合理想疫苗的特征。图： COVID-19感染人体细胞并诱发免疫反应的机制资料来源： The race for coronavirus vaccines: a graphical guide ，天风证券研究所整理8三代疫苗平台型技术优势良多病毒载体疫苗 DNA疫苗 RNA疫苗生产工艺简便、产能高 诱导细胞免疫和体液免疫 研发周期短 平台型技术研发快管线易拓展 多联多价能力 高于传统疫苗的抗原编码能力 自体免疫刺激效应 单位核酸抗原扩增能力 三代疫苗优点良多 ：三代疫苗平台包含病毒载体疫苗、 DNA疫苗、 RNA疫苗三类技术，三类技术有很多共同的优点，例如技术平台的延用可以缩短安全审批等方面的研发时间，并可以通过改变技术平台上搭载的抗原核酸序列实现疫苗品种的迅速拓展。三代疫苗制备过程省略了细胞培养的过程，大幅缩短疫苗的研发和生产周期，且核酸作为抗原制备简易，提高了产量。免疫反应方面，由于三代疫苗可以在胞内表达，模拟病原体感染过程，因此在免疫应答诱发上更均衡全面。表：代表性三代疫苗技术特点资料来源： mRNA as a Transformative Technology for Vaccine Development to Control Infectious Diseases ，天风证券研究所整理9资料来源： New Vaccine Technologies to Combat Outbreak Situations ，天风证券研究所整理三代疫苗技术占据新冠研发半壁江山61217初代疫苗 二代疫苗 三代疫苗图：临床阶段新冠疫苗技术平台分布（个）图：历次疫情爆发和三代疫苗开发时间点 图：临床前新冠疫苗技术平台分布（个）96567 三代疫苗技术趋于成熟，在新冠研发品种中占比 50%：三代疫苗技术从 2003年开始在以往的流行性疾病上尝试研发，到 2015年前后在寨卡病毒、埃博拉病毒、流感疫苗研发中广泛使用，十余年的尝试促进了三代技术的成熟。在新冠疫情突然爆发的局面下，病毒载体疫苗、 DNA疫苗、 RNA疫苗的三代疫苗技术平台集体亮相，当前临床和临床前阶段品种占比都接近 50%。 mRNA疫苗技术更是后来居上，率先披露三期保护率初步数据，已临近顺利获批的关键节点。10病毒载体疫苗 -三代疫苗先行者资料来源： WHO， Multivalent and Multipathogen Viral Vector Vaccines ，天风证券研究所整理病毒载体 核酸类型 在研品种腺病毒 dsDNA埃博拉病毒 /马尔堡病毒多联苗埃博拉多价苗流感多价苗马尔堡病毒多价苗新冠肺炎疫苗柯萨基病毒 ssRNA 心肌炎流感病毒 ssRNA呼吸道感染 /麻疹多联苗新冠肺炎疫苗麻疹病毒 ssRNA 麻疹联合乙肝疫苗HPV疫苗HIV疫苗SARS疫苗登革热疫苗安卡拉病毒 dsDNAH5N1多价流感疫苗新冠肺炎疫苗水痘 -带疱病毒 dsDNA 水痘 /带疱 /腮腺炎三联苗仙台病毒疫苗 ssRNA 新冠肺炎疫苗 病毒载体疫苗是唯一获批过的的三代疫苗技术 ，是当前疫苗技术升级的重点方向之一，候选的病毒载体和相应的疫苗品种在不断的丰富。衡量病毒载体质量的主要标准：插入基因序列在病毒基因组上的稳定性；诱导免疫反应的能力；安全性；大规模生产的潜力。当前已经有人类腺病毒、痘病毒、麻疹病毒等应用到疫苗研发中， 目前在研的病毒载体疫苗品类广泛，针对埃博拉病毒的腺病毒载体和 rVSV载体疫苗已经获批，新冠品种中包含多种病毒载体平台。图：病毒载体疫苗构建及原理示意图 表：主要候选病毒载体和在研品种