生物科技系列报告（一）：ADC抗体偶联药物.pdf

浦银国际研究 首次覆盖 本研究报告由浦银国际证券 有限公司分析师编制，请仔细阅读本报告最后部分的分析师披露、商业关系披露及免责声明。 中国医疗 行业 ADC 抗体偶联成为新研发热点 。 在国外大型制药企业投资 ADC 研发领域的同时，国内药企也纷纷在 ADC 研发领域布局。我们从 ADC 领域出发，覆盖了市场上研发 ADC 药品的生物科技港股公司。 我们首次覆盖 东曜药业（ 1875. HK）、 云顶新耀（ 1952. HK）以及 荣昌生物（ 9995. HK），均给予“买入”评级 。 2020 年 12 月 19 日 首次覆盖 朱倩岚 （医疗 分析师 ） vicky_zhuspdbi (852) 2808 6439 林琰 （研究部主管） sharon_lamspdbi (852) 2808 6438 胡泽宇 （助理 分析师 ） ryan_huspdbi (852) 2808 6446 2020-12-19 2 目录 引言 . 4 ADC 药物简介 . 4 ADC 药物竞争格局 . 7 东曜药业（ 1875. HK）：严重被低估的翻倍股 . 10 TAA013：对标 KADCYLA 的新药 . 13 TAB008 贝伐珠单抗生物类似物：潜力被低估 . 18 完备的生产能力和商业团队 . 27 估值总结 . 29 投资风险 . 31 SPDBI 乐观与悲观情景假设 . 32 公司背景 . 33 云顶新耀（ 1952. HK）：闪耀的新星 . 40 “引进来 ”的政策利好 . 43 已被证实成功的商业模式 . 45 管线与估值 . 47 生产和销售能力 . 84 投资风险 . 85 SPDBI 乐观与悲观情景假设 . 86 公司背景 . 87 荣昌生物（ 9995. HK） ： 走向世界的中国创新药企业 . 93 走向世界的创新能力 . 96 管线与估值 . 98 生产能力和商业团队 . 114 投资风险 . 115 SPDBI 乐观与悲观情景假设 . 116 公司背景 . 117 浦银国际研究 2020-12-19 3 首次覆盖 | 医药行业 本研究报告由浦银国际证券 有限公司分析师编制，请仔细阅读本报告最后部分的分析师披露、商业关系披露及免责声明。 生物科技系列报告（一）： ADC 抗体偶联药物 ADC 抗体偶联成为新研发热点 ： ADC 药物结合了抗体和小分子药物的优点。新靶点存在研发风险， 超越 现有治疗方法难度 加大， ADC 药物则可以通过结合已知靶点的抗体药物和小分子 药物 结合，使对单抗耐药或是免疫治疗无效的肿瘤患者受益。 ADC 药物的 技术门槛高 ，未来技术平台也是一个 很有前景的方向。 研发 ADC 药物的中国生物科技公司 ： 全球已有 11 款 ADC 药物上市，但中国 仅有 Kadcyla 与 Adcetris 两款 进口 药物 在 2020 年获批上市。 在国外大型制药企业投资 ADC 研发领域的同时， 国内药企 也纷纷在 ADC研发领域布局。 药物研发较为领先的企业包括荣昌生物（ RC48）、东曜药业（ TAA013）、百奥泰（ BAT8001） 等。 我们 从 ADC 领域出发， 覆盖了市场上 研发 ADC 药品 的 生物 科技港股公司。 东曜药业（ 1875.HK） ： 严重被低估的翻倍股。 东曜药业的主要药品为贝伐珠单抗类似药 TAB008 和 ADC 药物 TAA013。我们 采用 rNPV 的估值方法 得到 TAB008 和 TAA013 的每股价值分别为 5.6 和 3.5 港元， 总体 估值为每股价值为 9.1 港元。我们认为市场普遍没有意识到 公司价值 ，并没有考虑进入集采迅速扩量 的情况 ， 也 没有 反 映 ADC 抗体偶联药品 TAA013。两款新药上市确定性高，随着明年 临床 推进，股价拥有翻倍的上升潜力。此外， License-out 的 TAB014 可能带来里程碑款等，CDMO 业务也将会贡献部分 收入。 云顶新耀（ 1952. HK）：闪耀的新星。 “引进来”的政策利好极大地有利于将国外项目引进中国开发和商业化的云顶新耀的商业模式。云顶新耀布局肿瘤和抗感染领域，管线内的 Trodelvy 和 Xerava 均为海外已上市产品，研发风险较低，有望复制再鼎医药的市值上升曲线。我们采用 rNPV 的估值方法，估算出公司的估值为 76.5 港元。 荣昌生物（ 9995. HK）：走向世界的中国创新药企业。 荣昌生物在中美两地推进 药物 上市还具有切实的执行力，泰它西普（ RC18）在 2020年 4 月获得美国 FDA II 期临床试验（ IND）许可和授予的快速通道资格，公司计划将于 2021 年上半年启动全球临床试验。此外， RC48（ ADC药物）也向 FDA 提交了针对 GC 进行的 IND，获得 FDA 批准针对 UC 进行 II 期临床研究，并在 7 月和 9 月分别授予快速通道资格及突破性治疗认证。我们采用 rNPV 的估值方法，主要产品 RC18 由于在美国上市的潜力而估值较高为 67.5 港元 ，公司整体估值为 86.9 港元。 投资风险： 药物研发延误，临床试验失败； 医保谈判 降价超出预期；药品销售不及预期。2020 年 12 月 19 日 东曜药业 1875.HK 评级 买入 目标价 HKD9.1 潜在升幅 124% 2021 年 PS 13 2021 收入 增速 20% 云顶新耀 1952.HK 评级 买入 目标价 HKD76.5 潜在升幅 24% 2021 年 PS 1,532 2021 收入增速 NA 荣昌生物 9995.HK 评级 买入 目标价 HKD86.9 潜在升幅 26% 2021 年 PS 227 2021 收入增速 746% 浦银国际首次覆盖ADC抗体偶联药物2020-12-19 4 引言 ADC 药物结合了抗体和小分子药物的优点。新靶点存在研发风险，要做出比现有治疗方法 更 优 效的 难度越来越高。 ADC 药物则可以通过结合已知靶点的抗体药物和小分子 药物 结合，使对单抗耐药或是免疫治疗无效的肿瘤患者受益。 ADC 药物的 CMC 技术难度高，未来技术平台也是一个 很有前景的方向。 ADC 药物简介 抗体 -药物偶联剂（ Antibody-drug conjugates， ADC）将小分子药物（ Payload）通过连接子（ Linker）与抗体偶联形成药物，既有抗体的高靶向性又有化学药物的强杀伤力。 ADC 的作用机制为 ADC 抗体部分识别癌细胞表面抗原并与之结合， ADC 被癌细胞内吞，并进 步在溶酶体中被剪下，释放有杀伤作用的小分子药物，破坏 DNA 并阻止肿瘤细胞分裂。 图表 1： ADC 药物 结构 （ Adcetris） 资料来源： ADC Review、 FDA、 浦银国际 目前已上市的 ADC药物大部分采用人源化抗体，以减少免疫原性和副作用，靶点选用上为仅在肿瘤细胞上大量表达、高特异性的靶点。目前偶联药物包括微管抑制剂、 DNA 合成抑制剂、拓扑异构酶抑制剂和 RNA 聚合酶抑制剂。连接子是 ADC 药物关键部分，如果不能准确在内吞时断裂，则会对药效和安全性有较大影响。目前多采用不可切割连接子，能提供更好的治疗窗口，改善 ADC 的稳定性和耐受性，多使用定点化学偶联或酶催化定点偶联。 2020-12-19 5 图表 2： ADC 药物常见靶点及对应肿瘤类型 类型 靶点 肿瘤类型 血液肿瘤 CD33 复发性 AML CD30 HL、 ALCL、 NHL CD22 ALL、 NHL、 B 细胞淋巴瘤 CD79b NHL CD19 NHL、 ALL、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 CD74 MM CD138 MM CD56 MM、 SCLC CD70 NHL、肾细胞癌 实体瘤 HER-2 乳腺癌、胃癌、上皮性尿路癌 GPNMB 乳腺癌、黑色素瘤 PSMA 前列腺癌 TROP-2 TNBC、实体瘤 CA6 实体瘤 Nectin-4 实体瘤 Mesothelin 实体瘤 FR 卵巢癌 5T4 NSCLC 注： 复发性 AML=急性髓系白血病 ； HL=霍奇金淋巴瘤 ； ALCL=间变性大细胞淋巴瘤 ； NHL=非霍奇金淋巴瘤 ； ALL=急性成淋巴细胞性白血病； MM=多发性骨髓瘤； SCLC=小细胞肺癌 ； TNBC=三阴性乳癌 ； NSCLC=非小细胞肺癌 资料来源： ADC Review、浦银国际 由于 ADC 药物的研发生产涉及抗体、小分子药物和连接子，因此在工艺上的难度较高，技术壁垒高。 ADC 药物也经过技术的更迭，第二代 ADC 药物除了在抗体和小分子药物上有改进，还选用了结构更为稳定的连接子，因此显示出了更优良的临床疗效和安全性，但治疗窗口仍较窄。代表药物为Adcetris（ 2011 年上市）和 Kadcyla（ 2013 年上市）。 Adcetris 靶向 CD30，Kadcyla 靶向 HER2，其中 Kadcyla 为 FDA 批准的首个用于实体瘤治疗的 ADC药物。 第三代 ADC 药物在连接子和毒性化学小分子有了更大的进步，通过小分子药物与单克隆抗体的位点特性行结合，产生 DAR 为 2 或 4 的 ADC，从而降低药物毒性，减少未结合的抗体，提高药物的稳定性和药 代动力学效率。代表药物有 Polivy（已上市）， Vadastuximab Talirine、 IMGN779 和 MEDI4276 等陆续进入到不同临床阶段。 2020-12-19 6 图表 3： 三代 ADC 产品比较 第一代 ADC 第二代 ADC 第三代 ADC 抗体 鼠源单抗、嵌合单抗 人源化单抗 人源单抗 连接子 不可降解，连接不稳定 可切割、不可切割 改进后的多种连接子 偶联药物 长春碱、阿霉素 MMAE、 MMAF、 DM1、 DM4 改进后更多差异化药物 偶联位点 DAR 不可控 DAR： 4-8 DAR： 2-4 主要方法： Thiomab 技术、ThioBridge 技术、非天然氨基酸法、酶催化法 代表药物 Mylotarg Kadcyla、 Adcetris、 Besponsa Polivy 相较上一代优点 / 靶向性 /结合力提升 更强药效的药物 更低免疫原性 毒性降低 CMC 稳定性高 半衰期延长 动力学改进 药物活性高，低抗原水平下的细胞活性高 缺点 药效不足 毒性 /副作用强 免疫原性强 半衰期短 毒性 /副作用较强 存在耐药现象 DAR 均一性不强，影响 CMC 及临床治疗窗口（毒性与） 脱靶效应仍然存在 可开发靶点选择 抗体内化效率 潜在的耐药问题 资料来源：各公司资料、浦银国际 2020-12-19 7 ADC 药 物竞争格局 全球 2019 年开始，全球 ADC 药进入快速发展期。美国 FDA 于 2019 年批准 3 款ADC 药物上市，使更多研发资源投向 ADC 药物。 2020 年， Immunomedics 的Trodelvy、 GSK的 Blenrep 和乐天医药的 Akalux分别在美国和日本获批上市。目前全球已获批上市 ADC 药物共 11 款，其中国内已上市 2 款（ Kadcyla 和Adcetris）。 图表 4： 全球获批 ADC 产品 序号 商品名 通用名 靶点 抗体类型 偶联药物 公司 全球首次 获批时间 1 Mylotarg Gemtuzumab ozogamicin 吉妥珠单抗奥佐米星 CD33 人源化 IgG4 卡其霉素 （ DNA 损伤剂） 辉瑞 2000 （ 2017 年重新上市） 2 Adcetris Brentuximab vedotin 本妥昔单抗 CD30 嵌合 IgG1 单甲基奥斯他汀 E （微管抑制剂） 武田 2011 3 Kadcyla (T-DM1) Trastuzumab emtansine 恩美曲妥珠单抗 HER2 人源化 IgG1 DM1 （拓扑异构酶抑制剂） 基因泰克， 罗氏 2013 4 Besponsa Inotuzumab ozogamicin 奥英妥珠单抗 CD22 人源化 IgG1 卡其霉素 （ DNA 合成抑制剂） 辉瑞 2017 5 Lumoxiti Moxetumomab Pasudotox-tdfk 帕西妥莫单抗 CD22 嵌合 IgG1 绿脓杆菌外毒素 阿斯利康 2018 6 Polivy Polatuzumab vedotin-piiq 泊洛妥珠单抗 CD79b 人源化 IgG1 单甲基奥斯他汀 E （微管抑制剂） 基因泰克， 罗氏 2019 7 Padcev Enfortumab vedotin Nectin-4 人源化 IgG1 单甲基奥斯他汀 E （微管抑制剂） Astellas SeattleGenetics 2019 8 Enhertu Trastuzumab deruxtecan 曲妥珠单抗重组 HER2 人源化 IgG1 DXd （拓扑异构酶抑制剂） 阿斯利康 第一三共 2019 9 Trodelvy Sacituzumab govitecan TROP-2 人源化 IgG1 SN-38 Immunomedics 2020 10 Blenrep Belantamab mafodotin BCMA 人源化 IgG1 单甲基奥斯他汀 F （微管抑制剂） GSK 2020 11 Akalux Cetuximab saratolacan EGFR 人源化 IgG1 IRDye700DX 乐天医药 2020 资料来源：各公司资料、浦银国际 根据科睿唯安数据，截至 2020 年 7 月，全球分别有 8 款和 2 款 ADC 药物处于临床 3 期和申请上市阶段。现阶段处于临床阶段的 ADC 药物以癌症为主要适应症，全球在研 ADC 药物靶点排名前五（按在研数量计）分别为 HER2、EGFR、 TROP-2、 PSMA 和 CD19。 2020-12-19 8 中国 国内目前仍处于 ADC药物发展的初期阶段仅有 Kadcyla与 Adcetris两款国外引进药物分别于 2020 年 1 月和 5 月获 NMPA 批准上市。两款药物国内获批时间相较其全球首次获批时间在 7 年以上，国内药企 ADC 研发实力相较国外制药巨头仍有不少差距，目前仍在追赶期，药物研发较为领先的企业包括荣昌生物（ RC48）、百奥泰（ BAT8001）、东曜药业（ TAA013）等。 图表 7： ADC 产品国内获批时间、售价及适应症 商品名 国内获批时间 国内售价 美国售价 适应症 Mylotarg 国内未上市 USD9,092/4.5mg CD33 阳性的急性髓性白血病 Adcetris 2020 年 5 月 人民币 22,075 元/50mg USD8,980/50mg 经典型霍奇金淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤或 CD30 阳性外周 T 细胞林保留、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或 CD30 阳性的蕈样肉芽肿 Kadcyla (T-DM1) 2020 年 1 月 人民币 19,282 元/100mg 人民币 27,633 元/160mg USD3,303/100mg HER2 阳性乳腺癌 Besponsa 国内未上市； 2020 年 1 月提交 NDA， 3 月纳入优先审评 USD20,721/0.9mg B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 Lumoxiti 国内未上市 USD2,217/mg 白血病 Polivy 国内未上市 USD15,670/140mg 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 Padcev 国内未上市 USD2,298/20mg 局部晚期或转移性尿路上皮癌 Enhertu 国内未上市， 2020 年 4 月 IND 申请获受理 USD2,406/100mg 不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌 Trodelvy 国内未上市， 2020 年 12 月完成用于治疗转移性乳腺癌的亚洲 3 期临床试验完成首例患者给药 USD2,111/180mg 复发性三阴性乳腺癌 Blenrep 国内未上市 USD8,651/100mg 复发性多发性骨髓瘤 Akalux 国内未上市 于日本获批，暂未公布售价 不可切除的局部晚期或复发性头颈癌 资料来源： Drugs，各公司资料、浦银国际 图表 5:全球在研 ADC 所处阶段分布 图表 6: 全球处于临床阶段 ADC 适应症分布 数据截至 2020 年 7 月 14 日 资料来源：科睿唯安、浦银国际 数据截至 2020 年 7 月 14 日 资料来源：科睿唯安、浦银国际 癌症95%非癌症5%95225189 1888 2050100150200250发现阶段 临床前 I期 II期 III期 申请上市2020-12-19 9 图表 8： 国内主要在研 ADC 药物 公司 ADC 药物 靶点 开发阶段 荣昌生物 RC48 HER2 NDA RC88 Mesothelin I 期 RC108 C-MET IND RC118 未披露 IND 百奥泰 BAT8001 HER2 III 期 BAT8003 TROP-2 I 期 东曜药业 TAA-013 HER2 III 期 浙江医药 ARX788 HER2 Phase II/III ARX305 CD70 临床前 云顶新耀 Trodelvy TROP-2 FDA 已上市；国内 Phase IIb 科伦药业 A166 HER2 I 期 （中美双报） SKB264 TROP-2 I 期 （中美双报） 恒瑞医药 SHR-1201 HER2 I 期 SHR-A1811 HER2 I 期 SHR-1403 c-Met I 期 复星医药 FS-1502 HER2 I 期 石药集团 DP303c HER2 I 期 （中美双报） 复旦张江 抗 CD30 抗体交联 CD30 I 期 TROP-2 抗体偶联药物 TROP-2 临床前研究 抗 HER2 抗体偶联药物 HER2 临床前研究 齐鲁制药 人源化 HER2 单抗 -DM1 HER2 Phase I Vicineum EpCAM 美国 PhaseIII；中国临床前 上海美雅珂 MRG001 CD20 I 期 MRG002 HER2 I 期 MRG003 EGFR I 期 MRG004-009 未披露 3 个临床前研究； 3 个基础研究 多禧生物 DX126-262 HER2 Phase I（中美双报） DAC-002/JS108 TROP-2 I 期 DAC-003 未披露 临床前研究 DAC-004 未披露 临床前研究 启德医药 HER HER2 中美双报 Phase I 特瑞思 TRS005 CD20 I 期 嘉和生物 GB251 HER2 IND 资料来源：各公司资料、浦银国际 浦银国际研究 2020-12-19 10 首次覆盖 |医疗 行业 本研究报告由浦银国际控股有限公司分析师编制，请仔细阅读本报告最后部分的分析师披露、商业关系披露及免责声明。 东曜药业（ 1875. HK） ： 严重被低估的翻倍股 我们首次覆 盖东曜药业（ 1875. HK），首予买入评级，目标价为 9.1 港元，潜在升幅 124.0%。 领先和稀缺的 ADC技术平台： TAA013为公司自主研发的 ADC药物，已 直接进入了 临床 III 期，并于 2020 年 7 月完成首例临床试受者给药 ，有望成为第一个上市的国产 T-DM1。 公司预计 2021 年完成 III期试验受试者招募并召开 IDMC 会议， 2022 年完成末例患者出组并完成 CSR， 2023 年获批上市。 TAB008 贝伐珠单抗生物类似 药 潜力被低估： 贝伐珠单抗在中国仅获批适用于两种适应症，但庞大的临床需求存在超适应症使用，且预期未来将会有肝癌 联用 PD-L1 在中国获批。虽然潜在竞争激烈，公司处于 申报生产的 第一梯队。 公司 预计有望在 2021 年获批上市，进入集采可能性很高。我们预计集采价格 降幅 不会达到前几轮水平 ，假设 4 家以上企业进入集采，降价 30%的情况下 ，每家中标企业年销售额 约 为 5.4亿元。进入和未进集采两种情境发生概率分别为 70%和 30%，综合 rNPV 为 28.2 亿元，即每股 5.6 港元，远超目前股价。 完备的生产和商业团队： 东曜已具备 ADC 产品商业化生产力，截至2020 年 9 月完成 ADC 原液生产车间的基础建设并开始投入使用。PB-Hybrid 技术可实现由 25 升直接扩展到 2,000 升生物反应器，提升时间和节约成本，拥有竞争优势。公司将结合自营及策略合作，拥有专注肿瘤领域的自有营销团队，覆盖 20 多个省市 的 450 多家医院。 估值： 我们采用 rNPV 的估值方法 得到 TAB008 和 TAA013 的每股价值分别为 5.6 和 3.5 港元， 总体 估值为每股价值为 9.1 港元。我们认为市场普遍没有意识到 公司价值 ，目前 市值 只反应了 TAB008 生物类似药的估值，且并没有考虑进入集采迅速扩量 的情况 ， 也 没有 反应ADC 抗体偶联药品 TAA013。我们认为，两款新药上市确定性高，随着明年 临床 推进，股价拥有翻倍的上升潜力。此外， License-out 的TAB014 可能带来里程碑款等， CDMO 业务也将会贡献部分 收入 。 投资风险： 药物研发延误，临床试验失败； TAB008 未能进入集采；集采降价超出预期；药品销售不及预期。 图表 9： 盈利预测和财务指标（ 2018-2022E） 人民币 百万元 2018 2019 2020E 2021E 2022E 营业收入 39.2 45.3 57.0 157.8 548.8 收入同比增速（ %） -24% 16% 26% 177% 248% 归母净利润 -268 -299 -227 -100 184 PS（ X） 27.4 27.0 35.9 13.0 3.7 ROE（ %） 145% -35% -36% -19% 26% E=浦银国际预测 资料来源：公司报告、浦银国际 朱倩岚 医疗分析师 vicky_zhuspdbi (852) 2808 6439 胡泽宇 助理 分析师 ryan_huspdbi (852) 2808 6446 林琰 研究部主管 sharon_lamspdbi (852) 2808 6438 2020 年 12 月 19 日 评 级 买入 目标价（港元） 9.1 潜在升幅 /降幅 +124.0% 目前股价（港元） 4.1 52 周内股价区间（港元） 3.0-6.2 总市值（ 百万 港元） 23.3 近 3月日均成交额（百万 港元 ） 0.32 市场预期区间 SPDBI 目标价 目前价 市场预期区间 资料来源： Bloomberg、浦银国际 股价表现 股价截至 2020 年 12 月 15 日 资料来源： Bloomberg、浦银国际 浦银国际首次覆盖东曜药业（1875. HK）：严重被低估的翻倍股HK$5.0 HK$4.1 HK$9.1HK$5.9 4.2 5 4.7 5 5.2 5 5.7 5 6.2 5 6.7 5 7.2 5 7.7 5 8.2 5 8.7 5-80%-60%-40%-20%0%012345612/2019 03/2020 06/2020 09/2020 12/2020东曜药业股价相对 MSCI中国医药卫生指数涨幅（右轴）(港元 )