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欧美生物类似物药政法规概览 系列专题3 科睿唯安白皮书2019年12月 2019 年 11 月 7 日，国家药品监督管理局 发布公告，批准百奥泰生物制药股份有限公司 研制的阿达木单抗注射液上市注册申请。该药 是我国批准的第一个阿达木单抗生物类似药。 这也是即今年 2 月上海复宏汉霖利妥昔单抗注 射液批准后中国国第二个真正意义上的生物类 似药。2015 年 2 月原国家食品药品监督管理总 局发布生物类似药研发与评价技术指导原则 （试行），2019 年 07 月 31 日国家药品监管 督管理局药品评审中心发布了生物类似药研 发相关问题问与答就比较集中和普遍的问题 进行了总结。随着众多企业生物类似物项目开 发和上市，法律法规和药政监管途径逐渐成为 大家关注点。 在此背景下，科睿唯安顾问团队撰写了生 物类似物系列文章的第三篇。本篇报告选取具 有代表性的欧盟和美国作为研究对象，根据相 关法律法规、参考文献、已发表文章和行业协 会声音、科睿唯安法规咨询顾问团队专家意见 等，从生物类似物与仿制药区别、全球生物类 似物立法进展、法律基础和法规框架、生物类 似物定义、影响研发和商业化的因素、参照药、 注册申请、自动互换和可替换性进行讨论，希 望继续与业界同行进行交流。 特别鸣谢三生制药集团国际注册总监司秉 坤先生对本文内容的建议。 此前，科睿唯安已发布全球生物类似物 研发报告、全球生物类似物的投资并购趋势 两篇系列报道，该系列文章自今年 6 月份开始 陆续发布，主题涉及：全球生物类似物的研发 现状、交易合作、不同国家和地区的监管法规、 临床推广、医保支付、医生 / 患者接受程度等 行业普遍关心的话题。 目录 1.生物类似物与仿制药. 2 2.全球生物类似物立法进展. 3 3.欧美生物类似物法律基础和法规框架. 5 3.1 欧洲法律法规基础 . 5 3.2 美国法律法规基础 . 5 4.生物类似物定义. 6 4.1 欧洲 . 6 4.2 美国 . 7 4.3 命名 . 7 5.影响研发和商业化的因素专利保护与独占权. 7 5.1 欧洲 . 7 5.2 美国 . 8 6.参照药. 8 6.1 欧洲 . 9 6.2 美国 . 9 7.注册申请. 10 8.自动互换（Switch）和可替换性（Interchangeability） .11 9.结束语. 12 参考文献. 13 随着重磅生物药专利到期以及各国医保机构对于降成 本的关注，全球生物类似物市场正在迅速增长。生物药是目 前全球市场上治疗成本最高的方法之一，这意味着市场需要 低成本的替代品。在新兴市场，药品价格因素更为敏感，生 物类似物不仅具有吸引力，而且对于替代昂贵治疗手段来说 是不可或缺的。 在过去十多年中，从欧洲，日韩，再到美国、以及今 年批准第一个真正意义上的生物类似物的中国，生物类似物 正开始在全球范围内广泛普及。随着生物类似物的可获得性 生物类似物的互换和 / 或可替换性将对世界各地的药物 市场规模和单个药物价格造成重大影响。然而在安全性和有 效性方面对患者可能产生的影响仍然不清晰，这也变相导致 1. 生物类似物与仿制药 提升、工艺不断优化，预计未来会有价格更低、数量更多的 生物药惠及全球患者。 在谈到生物类似物之前，我们需要回顾一下其与化学 仿制药在多个方面存在的差异。小分子化学药通常是化学合 成的，而大分子生物药则多由生物来源制备，其分子结构远 比化学药复杂，这也就直接造成二者在结构、成分、工艺、 配方、知识产权、药政法规、上市及推广方面的显著差异， 其中包括： 生物类似药在药政注册、市场推广和医患教育方面需要投入 更多。 化学仿制药 生物类似物 通常由化学合成生产 生物来源获取 通常可能得到确切的相同分子 由于独特的生物生产方法和自然的生物变异性，使分子结构保持高度的相似性 绝大部分是小分子，更加容易鉴别 一般来说，分子更大、结构更复杂，需要多种技术来表征 对于药品质量的完整数据要求 对药品质量的完整数据要求、与参照药比较生物类似物的结构和生物活性的附加质量研究 临床数据要求主要是药代动力学、 生物等效性研究 除了比较药代动力学和药效学研究外，可能还需要安全性和有效性数据，特别是对于复 杂的生物药 参照药批准的所有适应症均可根据 已证明的生物等效性批准，不需要 进一步的临床数据 疗效和安全性必须在每个适应证中得到证明。然而，在已被批准用于参考药物的每个适 应症中，通常不需要使用生物类似物的验证性临床试验。在生物相似性的论证之后，如 果现有的科学证据能够解决这些适应症的所有具体方面，就可能将数据外推到其他适应 症上 原研药价格的10-20% 参照药价格的70-80%（欧美） 70-75%（发展中国家，首个上市） 最多50%左右（发展中国家，非首个上市） 100-500万美金研发费用 1-2亿美金研发费用 3-5年开发时间 8-10年开发时间 自动替换参照药 无自动互换（欧洲） 分为自动互换和可替换的（美国） Source: 【 2】 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览2 截止到 2019 年 10 月， Cortellis 全球法规情报数据库显 示，全球主要药政监管机构关于生物类似物的相关有效的法 律（ Law）、法规文件（ Regulation）和行业指南（Guideline） 总数超过 604 份，如下图。其中有超过 10% 的文件是在近 自 2004 年起，全球主要国家相继出台了新的立法以促进生物类似物产品快速推向市场，提高其可及性。 2. 全球生物类似物立法进展 12 个月内获得批准的。由此可见全球范围内监管机构对于 生物类似物法律法规的关注度。因而，本次研究选取了最具 代表性的欧洲和美国法律法规进行探索。 Source: 科睿唯安Cortellis全球药政法规情报 图1 ：全球主要监管机构生物类似物指南/法规发展 美洲、欧洲、中东、亚洲、澳大利亚 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览 3 图3：Biosimilar approvals in EU and US 来源： FDA、 EMA和科睿唯安Cortellis全球药政法规情报 （截止至2019-10 ） 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 700 600 500 400 300 200 100 0 2006 2007 2008 2009 2010 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 EMA approvals FDA approvals EMA approval time(days) FDA approval time(days) 图2 ：部分监管机构生物类似物相关法律、法规和指南数量 来源: 科睿唯安Cortellis全球药政法规数据库 (至2019-10-31) 美国 欧洲 菲律宾 印尼 墨西哥 埃及 韩国 巴西 葡萄牙 台湾地区 西班牙 加拿大 意大利 中国大陆, 7 日本, 8 意大利, 10 加拿大, 10 西班牙, 11 台湾地区, 12 葡萄牙, 13 巴西, 13 韩国, 14 埃及, 15 墨西哥, 16 印尼, 16 菲律宾, 18 欧洲, 50 美国, 221 其他, 170 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览4 来源：科睿唯安Cortellis全球药政法规情报 普遍认为，欧洲生物类似物发展起步早，整个产业发 展远远领先于美国。欧盟在 2004 年率先明确了生物类似物 的法规监管途径， EMA 也是第一个批准生物类似物上市的 监管机构。欧洲在生物类似物方面累积了丰富的监管经验， 这使得 EMA 能进行强有力的监管与监控。 2014 年 10 月， EMA 人用药品委员会 (CHMP) 通过了最新的修订指南。 而美国直到 2010 年才通过了生物制品价格竞争和创 新法案（BPCI），明确生物类似物法规监管途径，但随之 相关的配套法规、文件、指南跟进速度却非常迅速，且具有 指导意义。 FDA 在 2015 年 4 月 28 日发布了生物类似物指南 终稿。 3. 欧美生物类似物法律基础和法规框架 国家 / 地区 欧盟 美国 法律/ 法规框架 生物类似物的MAAs 要求在Directive 2001/83/EC 第 10(4) 条及其附件I 、 II 部分第4 节中进行规定。 患者保护和可承受医疗法案(H.R.3590)，也被称 为生物制品价格竞争和创新法案（BPCI）第七 条明确了美国生物类似物的法规途径。 相关法律/ 法规 European Parliament and Council Directive 2001/83/ EC of 06-Nov-2001: The Community Code Relating to Medicinal Products for Human Use (as Last Amended by European Parliament and Council Regulation (EU) 2019/1243 of 20-Jun-2019) Act: Patient Protection and Af_fordable Care Act (PPAC Act) (H.R. 3590) Title VII, Subtitle A may be referred to as the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act), 23-Mar-2010 Guideline History: CHMP/437/04 Rev.1: Similar Biological Medicinal Products, 23-Oct-2014 Guidances: Biosimilarity 3.1 欧洲法律法规基础 在欧洲，由于生物技术属性统一，与仿制药申报稍有 区别的是，所有生物类似物都是采用集中申报程序进行批 准。生物类似物申请的法律基础为 Directive 2001/83/EC 第 10 章节，集中申报程序申参照 Regulation (EC) No726/2004。 2005 年，引入与数据独占期相关的新法律条款，介绍了一 项 Bolar类规定以及与生物类似物产品相关的具体法律条款。 其中： 1） Directive 2001/83/EC 第 10 章节提供的申报类型以及相关排他权条款的法律 基础，其中 10(2) 节提供生物类似物定义，第 10(4) 节讲述 注册申请程序：相似生物制品申请： “一种不符合仿制药定义条件的类似于参照药的生物 制品，特别是由于生物制品与参照药在起始物料或生产工艺 的差异，那么必须提供与这些差异相关的适当临床前测试结 果或临床试验信息。所提供的补充资料的种类及数量必须符 合附件一所述的有关准则及相关详细指南。可以不提供参照 药注册申报文件中其它试验和试验的结果。” 2） Regulation 726/2004 该法规第 14(11) 条提供通过集中申报程序批准产品的 排他性描述，这与 Directive 2001/83/EC 第 10(1) 节相似。 其描述为“根据法规条款批准的人用产品应获得 8 年 数据保护期和 10 年市场保护期。如果在此类 10 年保护期的 首个 8 年内，MAH 持证人获批一个或者多个新的适应症， 在获批之前进行的科学评估期间，与现有的治疗方法相比， 能够带来明显的临床效益，二者叠加后保护期最多为 11 年。 3.2 美国法律法规基础 从 2009 年开始，美国食品和药物管理局 (FDA) 已有多 个指导方针，帮助指导生物类似物监管环境，其中 : 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览 5 对于生物类似物的定义，各国并无统一的、标准的定 义和表述，但基本大同小异，且都强调了生物类似物安全性 的重要性，而其安全性主要是指患者或健康受试者的临床安 全表现，这也决定了生物类似物必须要由临床试验来证明与 参照药有相似的安全性与有效性。 4. 生物类似物定义 国家 / 地区 欧盟 美国 生物类似物 的定义 生物类似物是一种含有EEA已批准生物制品（参照 药）活性成分的生物制品。在综合比较的基础上， 需要建立与参照药在质量特性、生物活性、安全性 和功效方面的相似性。 “生物相似性”或“生物相似度”一词，指根据第(k)节申 请的生物产品： (i)生物制品与参照药高度相似，但在临床非活性成分有 略微不同; (ii)生物制品与参照药在安全性、纯度和效力方面没有临 床意义上的差异。 4.1 欧洲 生物类似物是一种生物制品，与已在欧盟批准销售的 生物药 ( 生物参照药 ) 高度相似。生物制品与标准化学制品 的复杂性不同，生物类似物不太可能与其参照药完全相同。 因此，标准的“通用”方法是不合适的，需要进行可比性研 究来证明生物类似物和相应的生物参照药在质量、安全性和 有效性方面没有临床意义上的差异。生物类似物和生物参照 药以相同的剂量、相同给药途径使用，通常用于治疗相同的 疾病。 在欧洲，生物类似物没有明确的法律定义。生物类 似物指南 CHMP/437/04 (IDRAC 53867) 指出，“生物类似 行业指南：实施 2009 年 BPCIA 法案（最终版）“视 为许可”条款解释了 BPCIA 法案第 7002(e)(4) 节中所概述的 许可条款的背景，其中作为新药 (NDAs) 或简略新药存在的 生物制品在 2020 年 3 月 23 日“被视为”有 BLA。届时产品 将从橙书中移除。该指南还指出，与 NDA/ANDA 生物制品相 关的未过期排他性 (罕见病药物法的排他性除外 ) 将在 该日失效。 “行业指南草案：关于 BPCI 法案中被视为许可条款的 问答”：支持行业根据 BPCI 法案中“被视为许可条款”条 款进行翻译和转换，并解释关于受此条款约束的生物制品标 签的合规政策。 “行业指南草案： 2014 年 08 月 PHSA 第 351(a) 节生 物制品参照药排他性”：包括了 FDA 决定依照 PHSA 法案以 及 2009 年 BPCI 确定参照药首次许可的日期。 同时：FDA 最终定稿了在 2012 年发布的三份关于生物 类似物开发的指南草案。这些文件提供了 FDA 目前对于如 何证明一种生物制品是 FDA 基于 PHSA 第 351(k) 节批准的 生物制品类似物的思路 : 1）“行业指南：在证明与参照药的生物相似性方面的 科学考量”： 协助发起人证明一种治疗性蛋白产品与参照 药的生物相似性，以便根据 PHSA 法案第 351(k) 条向 FDA 提 交申请。 FDA 将多种因素作为生物相似性评估的一部分，包 括但不限于，产品的复杂性、配方和稳定性、以及有用的生 化和功能表征。这些因素均基于风险分析，并受到各类产品 特性相关知识的影响。该指南提到了 FDA 打算用 “证据完 整性方法” 审查生物相似性。 2）“行业指南：证明与参比蛋白产品的生物相似性的 质量考量”：根据 BPCI 法案规定的生物相似性测定，提供 了与评估所提出的治疗性蛋白产品和参照药是否高度相似 相关的分析因素的概述。主题包括广泛分析、物理化学和生 物特性的重要性，清楚描述任何差异对申报产品的安全性、 纯度和效力的潜在影响的重要性。 3）行业指南：生物类似物开发和 BPCI 法案问答 ( 第 一版 ) 。 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览6 物是一种生物制品，它包含 EEA中已批准的原研生物制品 (参 照药 ) 的活性物质的复制版本。”在综合比较的基础上，需 要建立与参照药在质量特性、生物活性、安全性和功效方面 的相似性。“关键的一点是，需要根据第 10条第 (4)款的规定， 制定一个可与参照药比较的开发方案。 4.2 美国 2009 年生物制品价格竞争与创新法案为生物类似 或可替换的生物产品提供了一个批准途径。根据 BPCI 法案， 如果数据显示该产品与已批准的生物产品“高度相似”，则 可以证明该生物产品具有“生物相似性”。生物制品进行了 定义，包括 : (b)(2) “生物相似的 (Biosimilar)”或“生物相似性 (Biosimilarity)”一词，指根据第 (k)款申请的生物制品， 包括： 该生物制品与参照药高度相似，但临床非活性成分略 有不同 ; 生物制品与参照药在安全性、纯度和效力方面没有临 床意义上的差异。 (3) “可替换（ Interchangeable）” 或 “可替换性 (Interchangeability)” 一词，生物制品符合第 (k)(4) 节所述标准，这就是说，在没有开具参照药的医疗提 供者干预的情况下，生物类似物可以代替参照药。 (4) “参照药”指根据本节获许可的单一生物制品： (a) 在根据第 (k) 节提交的申请中对生物制品进行评估 的依据。 4.3 命名 与化学仿制药不同，由于生物分子的复杂性，生物类似 物需要有特定的命名指南以区别参照药。目前，世界各地已 出现多个不同和不一致的约定 【 3】 。通常，生物类似物和参照 药可能具有相同的名称，加上各国命名不一致，这导致人们 对世界卫生组织国际非专利药名称（INN）系统感到担忧。 FDA 在 2017 年 1 月发布的行业指南中定义了生物制品 的命名方式 【4】 。该指南指出，每个生物类似物必须有一个 适当的名称，由一个核心名称连字符，另外加上代表开发者 的四个字母后缀。例如， Adalimumab-atto（Amjevita）是安 进上市的修美乐生物类似物。 FDA 指定的后缀应防止意外替 代产品。这是为了防止不同生物制品之间发生意外替换，同 时这些生物制品又具有相同的核心名称。 然而，迄今为止，欧盟尚未建立命名公约，而是采用 与参照药相同的 INN 号，这在医疗专业人员中造成了一定 程度的混淆。 欧洲和美国都有专利保护和数据保护期的相关规定。 对于首个批准的生物制品，在欧洲， 8 年的数据保护期和 10 年的市场独占期，若在批准后八年内批准新的适应症，则市 场独占期为十一年；在美国，数据保护期为四年，而市场独 占期为十二年。与 FDA 法规监管大跨步跃进相反的是，美 国专利制度却在某种程度上，帮助原研药公司阻碍生物类似 物开发和上市进程。这也是在美国制药工业界饱受争议的一 点。在具体规定和解释中，双方各有不同： 5.1 欧洲 在专利方面， Bolar 条款是根据 Directive 2001/83/EC 规 定。Bolar 条款涉及专利法，允许在参照药的专利期满前对 产品进行开发和注册。根据世界贸易组织 (WTO)与贸易有 5. 影响研发和商业化的因素专利保护与独占权 关的知识产权协定，这样的规定是允许的。因此 Bolar 条 款允许申请人在专利期间提交注册申请并为法规注册用提 供样品。然而，任何已有的数据排他性条款将阻止提交注册 申请。 除 Bolar 条款外，还有用途专利。使用专利是指接近基 本专利期限药品的第二次医学用途专利。在活性物质专利 失效后，它们保护新的适应症或管理模式。生物类似物生 产商可在产品特性摘要 (SmPC) 中排除那些仍受专利法管辖 的适应症和剂型 Directive 2001 /83/EC 第 11 条和 Regulation 726/2004 第 3 条 。只有使用专利所涵盖的信息可以省略。 因此，除非受专利保护，否则可能有必要提供所有的适应症 和警告，包括那些仅与受专利保护的适应症有关的。 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览 7 6. 参照药 数据独占期涉及申办方为支持营销授权而生成的数据 受到保护的时间段。当这一期限届满时，授权机构可以在 未经创新者同意的情况下查阅其提交的数据，以评估仿制 药 / 生物类似物的安全性和有效性。当参照药数据独占期届 满时，应立即提交申请。数据独占期不同于专利，因为它不 阻止、不依赖创新者测试数据 ( 即提交完整的申请 ) 的仿制 / 生物类似物的引用。数据独占期概念体现在世界贸易组织 (WTO)与贸易有关的知识产权协定中。数据独占期最初 是为了保护生物制品的创新者，而与化学药不同的是，生物 技术产品很难通过专利进行保护。因此，在专利期限不可用 或无效的情况下，独占期为专利发明人提供了最大的价值。 与专利独占、数据独占不同的是，市场独占期涉及生 物类似物不能销售的时间范围。 5.2 美国 美国 BPCI 法案为生物相似的（ Biosimilar）或可替换 （Interchangeable）的生物制品提供了一个批准途径。“参 照药独占期”是指 351(k) 申请可能不被许可 ( 或提交复审 ) 的时间。该法案包括以下排他性条款 : 自参照药首次批准之日起 12 年的市场独占期，在此 期间，引用该产品的 351(K) 申请的批准可能无效 ( 见 第 351(k)(7); 自参照药首次批准之日起四年独占期，在此期间不得 提交引用该产品的 351(k) 申请（见 351(k)(7)）; 在任何使用条件下，第一个被确定可与参照药相互替 换的生物制品的独占期，在此期间，不得确定第二 个或者后续生物制品与参照药进行替换（见 PHSA第 351(k)(6) 节）; 根据书面要求进行儿科方向研究的特定生物制品的独 占期（见 PHSA 第 351(m) 节）。 首个可替换生物制品的独占权 只要针对同一种参照药， FDA 根据第 (k) 节已批准了首 个用于任何适应症的可替换的生物制品， FDA 不得批准第二 个或其他后续生物制品可替换的生物制品，直到： (A) 首个可替换参照药的生物类似物首次商业化销售后 1 年 ; (B) 18 个月后： “(i) 法院就根据第 (l) 节提起的诉讼中的所有专利的最 终判决； (6) 反对首次提出经批准的可替换生物类似物申请的申 请人 ; 或 “(ii) 驳回根据第 (l)(6) 节对提交首个获批准的可替换生 物类似物申请的申请人提起的诉讼，不论是否损害该项诉 讼；或 (C) (i) 如根据第 (l)(6) 节提出申请的申请人被起诉，且 该诉讼在 42 个月内仍在进行，则在首个可替换的生物类似 物获批准后 42 个月；或 (ii) 第一个可替换的生物类似物获批准后 18 个月 ( 如 提交该申请的申请人没有被起诉 )。 EMA 在 2014 年发布指南对生物类似物开发所使用的参 照药进行了规定 【5】 ，以促进全球发展生物类似物，防止不 必要的重复临床试验。根据 EMA 生物相似性指南（下图）， 如果一个申请人在欧洲和美国进行平行开发，那么就需要包 含美国参考标准。在科学上，桥接数据类型必须包括来自分 析研究的数据 ( 例如：结构和功能数据 )，比较三种产品 ( 准 备申请的生物类似物、欧盟参照药和美国对照品 )。它们可 能包括来自这三个产品的临床药代动力学 (PK) 和 / 或药效 学 (PD) 桥接研究的数据。 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览8 美国的参照药相对简单，其参照药指根据 PHSA 第 351(a) 节批准的单个生物制品，用于与根据 PHSA 第 351(k) 节提交申请的生物制品进行对比评估。 图4：欧美生物类似物开发参照药要求示意图 Source: EU reference product CMC In vitro nonclinical In vitro nonclinical (repeat-dose toxicity, immunotoxicity) Phase 1 PK/PD Efficacy, immunogenicity US reference product CMC bridging PK/PD bridging Pediatric studies USA approval EU approval 6.1 欧洲 所选择的参照药必须是欧盟根据指令 2001/83/EC 第 8 条规定 ( 包括申请要求 ) 批准的生物制品。所选择的参照药 是根据其在欧盟的销售授权而定义的，在开发生物类似物 时，应在整个质量、安全性和有效性的可比性研究项目中使 用，以便产生一致的数据和结论。 该指令第 6(1) 条规定了“全球营销授权”的概念，其 中初始营销授权的“任何额外优势、药物剂型、管理途径、 表达以及任何变体或扩展”应成为该授权的一部分。全球营 销授权范围内的每个产品均可作为参照药使用。因此，在全 球授权范围内的参照药的延伸部分可以用作生物相似应用 的参照药。 但是，在某些临床研究和体内非临床研究 ( 如有需要 ) 中，可以使用非 EEA 授权的对照品来比较生物相似性；对 照品必须由类似 EMA 的具备科学和监管标准的监管机构批 准，（比如：ICH 国家）。申请人必须通过一个广泛的分析 比较，证明对照品可以代表 EEA 批准的参照药，证明对照 品数据与 EEA 批准参照药的关联性。 6.2 美国 众所周知的美国橙皮书是针对化学仿制药，而紫 皮书则列出了一种特定生物制品是否被 FDA 认定为与参 照药具有生物相似性或可可替换性。美国药品评审研究中心 (CDER) 和生物制品评审研究中心 (CBER) 管理的生物制品是 一份单独的清单。 紫皮书交叉引用了根据 PHSA 第 351(a) 条批准生 物制品的名称和根据 PHSA 第 351(k) 条批准的生物相似或可 替换生物制品的名称。对于根据 PHSA 第 351(a) 条获得批 准的产品，清单包括了生物产品获得许可的日期，以及 FDA 是否根据 PHSA 第 351(k)(7) 条对生物制品进行评估以确定参 照药的独占期。如果 FDA 确定某一生物制品拥有一段参照 药独占期，则该列表将标识首次批准日期和参照药的独占期 ( 包括其他附加的儿科独占期 ) 的终止日期。该清单不包括 孤儿药独占期及其生物制品的有效期。 根据 PHSA 第 351(k) 条批准的生物相似和可替换的生物 制品将被列在其参照下面。 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览 9 7. 注册申请 欧洲药物管理局 (EMA) 和美国食品及药物管理局 (FDA) 申请路径对比如下图（重叠区域被着色）。双方对于生物类 似物的安全性、效力、功效，临床意义无差别、与参照药对 比等方面总体目标无差别，且建立了闭门会议这样的相互沟 通机制。 项目 EMA FDA 首个批准生物类似药 Omnitrope (生长激素， Sandoz） , 2006 Zarxio (非格司亭， Sandoz), 2015 生物类似物法规范例 （ Paradigm） 证明潜在的生物类似物在安全性、效力、功效上与其参照药高度相似，无临床意义差异 体内毒理对比实验 不是常规需要，更依赖体外结构- 功能关系评估 常规需要，虽然监管机构可以不看这部分内容 生物类似物与参照药 的多步骤对比 分析和功能研究，非临床体内分析，临床药代动力学/药效学评估，在最敏感人群中进行头对头临床试 验，安全性和免疫原性 生物类似物评审程序 非治疗性对齐结构，集中CHMP评审 治疗性对齐结构，多层级监管和监督 开发人员/ 赞助商与 法规监管机构的会议 欧盟CHMP集中建议程序 由生物类似物用户付费修订案（BsUFA）生物药申 请规定的FDA 会议结构 科学建议工作组提供的大部分是书面建议，当监 管机构不同意保荐人的计划时召开会议; 建议程序 与个别欧盟国家卫生理事会，通常涉及会议 可根据351(k)路径提交生物许可申请（BLA）召集 生物类似物开发（BPD）会议 Source: Source: EMA Biosimilars in the EU 美国 FDA 对生物类似物审批的要求与欧盟相同，但具 体数据要求可能因法律框架不同而有所不同。其他国际监管 机构，如澳大利亚的 TGA，直接应用欧盟立法中规定的原则 来开发和批准生物仿制药 【7】 。 图5：EMA对参照药和生物类似物注册数据要求对比表 风险管理计划 风险管理计划 对比临床试验 安全性和有效性 PK/PD 免疫原性 临床试验 安全性和有效性 PK/PD 免疫原性 对比非临床试验 对比质量研究非临床研究 药品质量研究 药品质量研究 参照药生物类似物 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览10 与化学仿制药一样，生物类似物的互换性将允许药剂 师取代参照药，而无需处方医生的干预。这是生物类似物发 展道路上的一个大障碍，也将给参照药市场带来真正意义上 的挑战。这种互换使生物类似物能够像化学仿制药一样，迅 速获得市场份额。然而，对某些处方可能有的安全问题仍然 会引起担忧 【2】 。 根据 BPCIA，如果生物类似物想在美国被认定为可互换 的，就必须 ( 除其他外 )“预期在任何特定患者身上产生与 参照药相同的临床结果”。研发人员还必须证明，患者可以 在参照药和生物类似物之间来回切换，而不会增加风险。根 据 FDA 的规定，无论是生物类似物还是可互换的药物，与 参照药相比，都不会有临床意义上的安全性差异 【8】 。 目前，生物仿制药的互换性和替代不属于欧盟监管批准 的范围，因此欧盟对互换性没有一致的定义，欧洲公共评估 8. 自动互换（Switch）和可替换性（Interchangeability） 报告 (EPAR) 中也没有包括此类信息。使用参照药或生物类 似物的治疗决定需要遵从具有资质的医疗专业人员的意见。 EMA规定“对于从一种生物制品转换到另外一种的相关问题， 患者可以咨询他们的医生或者药剂师 EMEA/837805/2011。 同个 INN 号的生物类似物也只有在医疗从业者的参与下才 能进行转换。 EMA 建议“医生应负责在生物制品和生物类 似物之间切换的决定，反之亦然”。 目前，美国是唯一允许在生物制品中正式使用互换性 这一定义的国家。美国食品药品管理局最近的一份指南草 案要求发起人证明所提议的产品“与参照药具有生物相似 性” 【 9】 。当一种产品首次作为生物类似物获得批准时，该 批准可作为参考，以支持在一项或多项交互研究基础上证 明其可交换性的法定标准。 国家 欧盟 美国 替代接受 (处方水平) 没有， 在欧洲替代生物类似物不被允许或者推荐。 是的 替代接受条件 不适用. 互换性和替代政策都在欧盟成员国的职权范 围之内。 紫皮书列出了一种特定的生物产品是否被FDA 认定为 与参照药具有生物相似性或可与参照药互换。 紫皮书交叉引用根据PHSA第 351(a)条批准的生物制品 的名称。 可替换性 EMA对以批准为目的的生物类似物评估不包 括生物类似药物是否应与其参照药互换使用 的建议。 是的。BPCI规定的可替换性( 第 351(k)(4)条 )允许使用生物类 似物替代参照药，而无需处方医疗保健提供者的干预(351(i) (3)。 FDA在其“紫色书”中提供了批准的生物制品清单，其中包 括参照药排他性和生物相似性或可替换性评价。 可替换性条件 欧盟没有关于生物类似物与其参照药可替换 性的法律规定。 互换性和替代政策都在欧盟成员国的职权范 围之内。 BPCI法规定的可替换性( 第 351(k)(4)条 )允许使用生物类似物 替代参照药，而无需处方医疗保健提供者的干预(351(i)。 在这一点上，各州的规定也可能有所不同。 来源：科睿唯安Cortellis全球药政法规情报 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览 11 9. 结束语 关于生物类似物的政策和法规因国家而异，导致对生 物类似物注册资料完整性的混淆。全球监管协调在各参与 当局之间制定统一的技术指南的过程，以确保生物仿制药 的一致性和可负担性，以及它们的安全性和可靠性。包括 WHO、EMA 和 FDA 在内的监管机构应采取全球统一的监管 标准，以帮助扩大患者可及性并降低药物成本。 欧洲作为全球最早立法并首个批准生物类似物的监管 机构，已建立较完善法律法规体系，并一直致力于为其他监 管机构和 WHO 提供经验分享。美国虽然立法较晚，但是某 些领域和方面已超越欧盟。两大监管机构一直积极保持互通 和交流，以促进生物类似物法规进步。 由于巨大的市场潜力和迫切的患者需求，生物制药企 业往往在一开始制定的法规策略策略为进入包括欧洲、美国 以及新兴市场（中国、拉美等）等多国市场。新兴市场的注 册法规迥异，虽然基本原则是参照欧美法规国家的要求，但 在实际执行中又千差万别，更有个别国家需要将产品进行当 地化的生产（当地化的定义不同国家也不同）。所以，企业 很难找到一条包治百病的研发和市场策略。这也是制剂市场 准入（包括生物制剂）遇到的最大挑战之一。每个企业需要 根据企业自身产品，市场的定位和能力适时做出最优化的选 择。因此，在研发立项之初，制定面向全球目标市场的药政 法规开发策略就尤为重要，以便企业更快速、更低成本将生 物类似物推向市场。 缩略词 英文全称 中文 ANDA Abbreviated New Drug Application 简略新药申请 BLA Biologic License Application 生物制品许可申请 Bolar Bolar exception Bolar豁免 BPCI The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 生物制品价格竞争和创新法案 CHMP The Committee for Medicinal Products for Human Use 人用药品委员会 EEA The European Economic Area 欧洲经济区 EMA European Medicines Agency 欧盟药品管理局 FDA Food and Drug Administration 美国食品药品监督管理局 ICH International Council for Harmonization 人用药品注册技术要求国际协调会 INN International Nonproprietary Name 国际通用药名 MAA Marketing Authorization Application 药品上市许可申请 NDA New Drug Application 新药申请 PHSA Public Health Service Act 公共卫生署法案 SmPC Summary of Product Characteristics 产品特性摘要 TGA Therapeutic Goods Administration 澳大利亚药品管理局 WHO World Health Organization 世界卫生组织 科睿唯安白皮书：欧美生物类似物药政法规概览12 参考文献 1. Cortellis Regulatory Intelligence 科睿唯安全球药政法规情报数据库 2. Opportunities and Challenges in Biosimilar Development，by Sanjeev K. Gupta, Pankaj S. Chaudhari and Rajalaxmi Nath 3. US FDA Proposals for Naming of Biologicals and Labelling of Biosimilars. GaBI J. 5(3) 2016: 140143 4. Nonproprietary Naming of Biological Products: Guidance for Industry. US Food and Drug Administration: Rockville, MD, January 2017 5. Guideline on Similar Biological Medicinal Products, CHMP/437/04 Rev 1. European Medicines Agency: London, UK