人纤维蛋白原十年回顾.pdf

敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 人 纤维蛋白原 十年回顾 Table_IndRank 行业评级：增持 报告日期： 2021-02-26 Table_Chart 行业指数与沪深 300 走势比较 Table_Author 分析师：李华云 执业证书号： S0010520110001 邮箱： Table_Report 相关报告 1.泰坦科技业绩预告略超预期，双核驱 动助力公司成长 2021-02-24 2.群雄逐鹿， POCT 赛道未来可期 - POCT 系列报告之二 2021-01-31 3.业绩预告陆续发布，进一步增强 CXO 行业信心 2021-01-29 主要观点： Table_Summary 人纤维蛋白原平均中标价格近几年相对平稳 2017 年至 2020 年人纤维蛋白原产品价格相对平稳， 2021 年初产品中标 价格甚至略有下降。 人纤维蛋白原 在 2013 年国平均中标价格为 304 元 / 瓶 （规格均为 0.5g/瓶） ， 2015 年价格限制开放后产品价格有较明显上涨， 到 2021 年平均中标价格变为 932 元 /瓶，年复合增长率 13%，但是增幅 主要来自 2015 年的涨价 。 人纤维蛋白原目前仍主要通过血浆获取 ，短期替代风险 较 低 由于蛋白二聚体二硫键形成和稳定条件相对苛刻，活性蛋白质表达量相 对较低，预计 35 年内，人纤维蛋白原仍主要通过血浆获取。 早在 2008 年研究人员报道了利用酵母作为宿主细胞表达人纤维蛋白原的研究，但 是表达量较少，表达量仅为 8mg/L，且需甲醇诱导表达。 2016 年重组 人纤维蛋白原基因在毕赤酵母中的高效表达的研究显示：将人纤维蛋 白原的个基因串联插入到真核表达载体 pGAPZA 中 ,可成功获得重组 人纤维蛋白原的毕赤酵母菌株。虽然 2016 年报道的毕赤酵母表达为组成 型表达，不需要诱导，更适合工业上大规模生产。但是 2016 年的相关研 究获得的人纤维蛋白原发酵产量约为 15mg/L，仍然无法满足大规模工业 化的要求。 单人单次采浆预计含有人纤维蛋白原约 1.082.18g，工艺有提升空间 目前工业提取的工艺尚未触及上限，仍有提升空间。单人献血浆一般在 580ml（包含抗凝剂）。我们估算，剔除抗凝剂后，单人采浆约 544ml， 单人单次采浆预计含有人纤维蛋白原约 1.082.18g。以行业内常用的重 量单位计算，每吨血浆可提取的纤维蛋白原上限在 1.8133.627kg。 投资 参考 人纤维蛋白原市场 销售 主要集中在博雅生物和上海莱士 2 家公司， 2 家 合计占有全国过半市场份额。 人纤维蛋白原市场规模从 2011 年的 0.4 亿 元增长 至 2020 年的 13.7 亿元 ， 年复合增长率高达 48.53%，主要原因为 2011 年基数过低。 2016 年人纤维蛋白原量价齐升之后，人纤维蛋白原市 场在批签发数据下滑的情况下，产品单价并未有明显上涨。 2020 年批签 发量大幅提升，我们预计在批签发量大幅提升的背景下，人纤维蛋白原 价格在 2021 年较难有上涨动力。 但是随着产品渗透率的提升以及相关公 司批签发的 持续 获批，人纤维蛋白原市场预计仍有相应增量。 以长线视 角， 仍 可关注头部血制品公司。 风险提示 浆站采浆量不达预期的风险，产品销售不达预期的风险，产品替代风险， 政策风险。 -23% -6% 11% 28% 45% 62% 2-20 5-20 8-20 11-20 2-21 医药生物 沪深 300 Table_IndNameRptType 医药生物 行业研究 /行业专题 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 2 / 18 证券研究报告 正文 目录 1 人纤维蛋白原是血制品的重要组成部分 . 4 1.1 人纤维蛋白原简介 . 4 1.2 人纤维蛋白原的分子结构为二聚体 . 4 1.3 人纤维蛋白原制剂在临床主要用于止血 . 6 1.4 人纤维蛋白原目前仍主要通过血浆获取 . 7 2 我国人纤维蛋白原市场规模不断增加 . 13 2.1 人纤维蛋白原批签发量年复合增长率达 27% . 13 2.2 人纤维蛋白原销量持续上升，市场集中度明显 . 13 2.3 人纤维蛋白原平均中标价格近几年相对平稳 . 15 2.4 人纤维蛋白原 2020 年市场规模预计在 13.7 亿元 . 15 3 投资参考 . 16 风险提示： . 17 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 3 / 18 证券研究报告 图表目录 图表 1 单人单次采浆预计含有的人纤维蛋白原约 1.082.18G . 4 图表 2 人纤维蛋白原二聚体结构示例 . 4 图表 3 人纤维蛋白原结构简介 . 5 图表 4 人纤维蛋白原分子结构图示 . 5 图表 5 人纤维蛋白参与的凝血示意图 . 6 图表 6 注射用纤原及外用纤原产品图示 . 7 图表 7 人纤维蛋白原含量检测方法 . 8 图表 8 人纤维蛋白原的常见提取和纯化方法 . 9 图表 9 人纤维蛋白原制备的前沿 纯化方法及优缺点 . 10 图表 10 人纤维蛋白原制备过程病毒灭活 方法及优缺点 . 11 图表 11 人纤维蛋白原制备过程中的冷冻干燥步骤及工艺优点 . 12 图表 12 2011-2020 年我国人纤维蛋白原批签量 . 13 图表 13 2011-2020 年各公司人纤维蛋白原销量比较（单位：万瓶） . 14 图表 14 2011-2020 年各公司人纤维蛋白原市场份额比较（单位： %） . 14 图表 15 2011-2020 年各公司人纤维蛋白原累计销量之和占比 . 15 图表 16 2013-2021 年人纤维蛋白原全国平均中标价格（ 0.5G 规格） . 15 图表 17 2011-2020 年我国人纤维蛋白原市场规模 . 16 图表 18 人纤维蛋白原 相关血制品公司财务指标概览 . 17 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 4 / 18 证券研究报告 1 人纤维蛋白原 是血制品的重要组成部分 1.1 人纤维蛋白原 简介 目前世界卫生组织确认的凝血因子共 13 个 ，大多由肝脏产生，正常情况下，所有凝 血因子都处于无活性状态，以无活性酶原形式存在，当某一凝血因子被激活后，可使许多 凝血因子按一定的次序先后被激活，逐级放大，直到纤维蛋白形成，血液发生凝固。 人纤维蛋白原（ Human Fibrinogen， Fg）（简称纤原），也称人凝血因子（ Human coagulation factor， F），主要由肝脏实质细胞合成，是血浆蛋白的主要成分之一，血浆 中纤原含量丰富，正常人血浆中约为 2 4g/L，是凝血系统中的“中心”蛋白质之一，是 凝血过程中凝血因子相继激活的最终底物， 具有止血功能，除直接参与凝血过程后期阶段， 介导血小板聚集、影响血液黏度。 单人献血浆一般在 580ml（包含抗凝剂）。 我们估算， 剔除抗凝剂后，单人采浆 约 544ml， 单人 单次 采浆预计 含有 的 人纤维蛋白原约 1.082.18g。以 行业内常用 的重量单位计算，每 吨血浆 可提取的 纤维蛋白原 上限在 1.8133.627kg。 图表 1 单人 单次 采浆预计 含有 的人纤维蛋白原约 1.082.18g 资料来源： 人纤维蛋白原的研究进展 ，同路采浆站 ，华安证券研究所 1.2 人纤维蛋白原的分子结构 为二聚体 （ 1） 纤维蛋白原为二聚体 纤原 由完全相同的 个亚基组成共价二聚体，每个亚基含有 (63.5 kDa) (56 kDa) (47 kDa)3 条肽链 。 图表 2 人纤维蛋白原 二聚体结构示例 资料来源： RCSB PDB，华安证券研究所 产品名称 产品简称 人体血浆含量（g / L ） 单人单次献浆上限（g ） 单人单次 采浆量上 限（m l ) 剔除抗凝剂 后的单人单 次采浆量 ( m l ) 单人单次采浆 预计含有的纤 维蛋白原( g ) 人纤维蛋白原 纤原、凝血因子 I 2 4 600 580 544 1 . 0 8 2 . 1 8 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 5 / 18 证券研究报告 纤原 的 氨基酸残基数为 2964 个，分子量 340kDa，是一种大分子糖蛋白，电泳区带介 于和球蛋白之间。等电点为 5.5，热稳定性差，加热至 47很快变性， 56形成不可逆 沉淀，半衰期 3 5 天。多肽链 A、 B 和 链分别由 3 条独立的 mRNA 转录，这 3 条多 肽链相连成簇，均为不连续的单一拷贝基因，共同位于第 4 号染色体的长臂 q23-q32 上， 总基因长度为 50kb。 图表 3 人纤维蛋白原结构简介 资料来源： 人纤维蛋白原的研究进展 ，华安证券研究所 图表 4 人纤维蛋白原 分子结构 图示 资料来源： CAS DataBase， Cardiovascular thrombus(2018)，华安证券研究所 （ 2）生理功能 纤原的生理功能是在体内经凝血酶作用转变为纤维蛋白，在 凝血共同途径 中发挥止血 和凝血功能，并参与体内一系列病理、生理过程，如炎症、组织损伤、修复等。凝血共同 途径是指从 F激活至纤维蛋白形成阶段，是内源、外源凝血的共同凝血途径，包括凝血 酶形成和纤维蛋白形成两个阶段。 当凝血酶形成后，纤原转变为以氢键聚合的不稳定的可溶性纤维蛋白。由于纤原上有 血小板糖蛋白 b/ a 受体的配体位点，受体配体特异结合，进一步介导血小板聚集，使 血小板嵌入纤维蛋白交联体中，增强血块稳定性，从而完成止血机制，达到止血目的。 纤原是血凝块形成、扩大和稳固的重要成分和底物。 纤原 蛋白结构类型 氨基酸残基数 分子量 蛋白变性温度 半衰期 编码基因总长度 基因所处染色体 人纤维蛋白原 二聚体 2964个 340kDa 47 35天 50kb 第4号染色体 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 6 / 18 证券研究报告 图表 5 人纤维蛋白参与的凝血示意图 资料来源： Cardiovascular thrombus(2018)，华安证券研究所 1.3 人纤维蛋白原制剂 在临床主要用于止血 纤原由健康人血浆，经分离、提纯，并经病毒去除和灭活处理、冻干制成。含适宜稳 定剂，不含防腐剂和抗生素。目前，国内市场上纤原产品包括 注射用纤原 和 外用纤原制剂 。 （ 1）注射用纤原 注射用纤 原适用于先天性纤维蛋白原减少或缺乏症、先天性异常纤维蛋白原血症、原 发性纤溶症；获得性纤维蛋白原减少症，如严重肝脏损伤、肝硬化、弥散性血管内凝血等 疾病的治疗；临床上可用于产后、术后、创伤出血导致的凝血障碍，是纤维蛋白原水平的 补充和替代。同时，对治疗血友病的合并症也有效果。 （ 2）外用纤原制剂 外用纤原制剂，是经有效的病毒灭活处理，含纤原和凝血酶两种人血浆蛋白成分的生 物制剂，包括纤维蛋白胶（ Fibrinsealant， FS）、纤维蛋白贴（ Fibrinpatch， FP）、纤维蛋白 膜和纤维蛋白海绵等，在外科局部止 血和创面渗血方面发挥着重要作用。外用纤原制剂止 血机制包括： 模拟凝血级联反应的最后阶段，凝血酶激活使形成纤维蛋白 ； 使血小板凝聚 止血 ； 纤维蛋白贴黏附在出血伤口而填塞创面，阻止血液冲开伤口起到物理止血 的作用。 临床上提升血纤维蛋白原浓度 1g/L 需要 60mg/kg 纤维蛋白原浓缩物。 欧洲创伤性 严重出血和凝血病管理指南表明，当创伤患者明显出血，血栓弹力图全血黏弹性实验显 示，功能性纤维蛋白原缺乏或纤维蛋白原水平低于 1.5 2.0g/L 时，宜采用初次凝血因子 如纤维蛋白原浓缩剂和冷沉淀为基础的凝血功能维护，一般输注浓缩 纤维蛋白原 3 4g 或 冷沉淀 50mg/kg。值得关注的是严重创伤病人接受 3000ml 以上液体输注，若胶体液与晶体 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 7 / 18 证券研究报告 液的比例 1： 2，是创伤病人发生凝血功能障碍的独立危险因素，大量应用生理盐水可造 成稀释性酸中毒，影响凝血酶生成和纤维蛋白聚集。 纤维蛋白原含量也是产后出血的重要预测因子。 纤维蛋白原每降低 1g/L，出血风险 增加 2.63 倍。 有报道表明，产后出血时，血浆纤原水平是唯一与严重出血进展相关的独立 危险因子。对于产后大出血患者，需严格监测其纤原水平，当其含量 1.5g/L，宜进行纤 维蛋白原补充纠正，输注纤维蛋白原 浓缩物能快速将血纤维蛋白原水平提升至妊娠生理水 平。越来越多的证据表明，使用纤维蛋白原可减少出血，降低红细胞和血小板的输注，同 时不增加血栓形成风险。 图表 6 注射用纤 原 及外用纤原 产品 图示 资料来源：上海莱士，华安证券研究所 1.4 人纤维蛋白原 目前仍主要通过血浆获取 早在 2008 年研究人员报道了利用酵母作为宿主细胞表达人纤维蛋白原的研究，但 是表达量较少，表达量仅为 8mg/L，且需甲醇诱导表达。 2016 年重组人纤维蛋白原基 因在毕赤酵母中的高效表达的研究显示 ：将人纤维蛋白原的个基因串联插入 到真核表 达载体 pGAPZA中 ,成功获得了重组人纤维蛋白原的毕赤酵母菌株， SDS-PAGE 和 Western blot 检测证实目的蛋白在发酵上清液中得到高效分泌表达，且分离纯化的蛋白具有生物凝 集活性。 虽然 2016 年报道的 毕赤 酵母表达为组成型表达，不需要诱导，更适合工业上大 规模生产。 但是 2016 年的相关研究获得的人纤维蛋白原发酵产量约为 15mg/L，仍然无法 满足大规模工业化的要求。 由于 蛋白二聚体 二硫键形成和稳定条件相对苛刻，活性蛋白质表达量相对较低， 预计 35 年内， 人纤维蛋白原仍主要通过血浆获取。 （ A） 人纤维蛋白原的 原料 目前，提取纤原的原料主要包括低温乙醇工艺产生的组分 （ F1）沉淀和血浆冷沉淀 两种。国内外大多数血液制品厂家基本以 F1 沉淀作为提取人纤原的原料。 F1 沉淀主要含 纤维蛋白原、 F 、纤维结合蛋白 Fn 等成分。冷沉淀是新鲜冰冻血浆（ Fresh frozenplasma, FFP） 在低温解冻后产生的白色絮状沉淀，其中含丰富的 F 、 von Willebrand 因子、纤维 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 8 / 18 证券研究报告 蛋白原、纤维结合蛋白及 因子。同时冷沉淀也是制备 F 的主要起始原料，目前，已 有报道从冷沉淀同时提取 F 和纤维蛋白原的工艺。 （ B）对人纤维蛋白原含量的检测方法已非常成熟 人纤维蛋白原含量检测方法有： 凯氏定氮法 、 紫外分光光度法 、 基于全自动凝血仪的 凝血酶凝固时间法 （如 Von Clauss 法和凝血酶原 -衍生法 ） 等。 （ I） 凯氏定氮法 ： 对于纤 原制剂， 2015 年版中国药典三部要求，蛋白质含量测 定采用凯氏定氮法。 （ II） 紫外分光光度法 ： 样品经过稀释后可直接测定，其原理是蛋白质分子中，酪氨 酸、苯丙氨酸和色氨酸残基的苯环含有共轭双键，使蛋白质具有吸收紫外光的性质，一般 在 280nm 处有最大吸收峰，其吸光度值正比于蛋白质含量，由此进行蛋白质含量的测定。 紫外法测定的蛋白含量的浓度范围为 0.2 2mg/ml，影响因素有溶液的 pH、核酸类物质 （如嘌呤、嘧啶等）、吸收光谱。利用紫外分光光度法测定可凝固蛋白含量，是一种基于凝 血酶的功能测定法。 （ III） 凝血酶凝固时间法 ：基于全自动凝血仪， 如 Von Clauss 法和凝血酶原 -衍生法 （ PT-衍生法）测定临床血 浆标本中纤原含量的应用也日益广泛。 Von Clauss 法 Von Clauss 法的原理是：凝血酶可将可溶性血浆纤原转变成不溶性的多倍体纤维素， 在高浓度凝血酶及低浓度纤原（ 0.05 0.8g/L）条件下，血浆凝固时间由纤原浓度决定，在 双对数坐标纸上作图，凝血酶时间与浓度呈负相关的线性关系。该法主要测定有凝血功能 的纤维蛋白原水平，是纤维蛋白原含量和功能的综合反映， Von Clauss 法可用 Fg 试剂直接 测定，影响因素较少，精密度和准确度较好。 凝血酶原 -衍生法（ PT-衍生法） 凝血酶原 -时间衍生法，即 PT-衍生法或 PT-der 法，根据凝血酶原（ PT）测定完成时， 全部纤维蛋白原均变成纤维蛋白，其形成的浊度或吸光度的改变值与纤维蛋白的含量呈正 比，因此可由产生的浊度推算出纤原含量，以此来检测其含量，是一种终点法检测。这种 方法的特点是不加任何有关纤原测定的试剂，仅加凝血酶原时间测定试剂，仪器通过测定 凝血酶原时间（ PT）时，纤维蛋白原形成纤维蛋白（凝固），再根据纤维蛋白浊度换算出 纤维蛋白原的含量，但不能反映纤维蛋白原的功能状态。 图表 7 人纤维蛋白原含量检测方法 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 9 / 18 证券研究报告 资料来源：人纤维蛋白原的研究进展，华安证券研究所 （ C） 人纤维蛋白原的 纯化方法 低温乙醇法是世界血浆蛋白分离工业化生产的基础 ，随着科技进步，血液制品分离纯 化方法日益增多，如离心法、辛酸盐沉淀法、压滤法、层析法、超滤法等。提取和纯化纤 原的方法有低温乙醇沉淀法和甘氨酸沉淀法，二者单独或组合应用，层析技术可进一步提 高产品纯度。 图表 8 人纤维蛋白原的常见提取和纯化方法 资料来源： 人纤维蛋白原的研究进展 ，华安证券研究所 法国 LFB 公司以从新鲜冰冻血浆分离出冷沉淀凝血因子后剩余的血浆再冰冻而成的 冷上清为原料，从低温乙醇沉淀获得的 F1 沉淀中制备纤原，其工艺引入 DEAE 凝胶层析 法捕获纤原，以 S/D 法、纳米膜过滤技术和干热灭活法（ 80 /72h）三种方法进行病毒灭 活和去除，使得制品安全性提升，但 该工艺中使用的冷沉淀血浆（ CRP）已除去 60%纤原， 使得收率较低 。 德国 CSL 公司以冷沉淀为起始原料，经多次甘氨酸沉淀和氢氧化铝吸附，巴氏灭活 法制备纤 原，获得了纯度高，安全性好的制品，但工艺中大量引入 Al3+，终产品控制中应 加入 Al3+残留的控制指标，否则有使患者致老年痴呆的风险。 邦和药业以组分沉淀为原料，经溶解后通过离子交换层析法收集流穿液和洗涤液， 两次甘氨酸沉淀法结合离子交换层析法制备纤原，离子交换层析法可去除纤维结合蛋白、 S/D 试剂等。该工艺制备的最终制品中含 0.5%左右的甘氨酸，与盐酸精氨酸联合作为制品 稳定剂，能增强制品冻干后的稳定性，产品纯度为 87.4%。 近年来，也有企业从冷沉淀提取和纯化纤原。山东泰邦将冷沉淀溶解后， DEAE SephadexA-50 凝胶吸附去除维生素 K 依赖的凝血因子 F、 F、 F、 F后，调节 pH 值 及温度，使得纤原 Fg、纤维结合蛋白 Fn 形成蛋白沉淀析出；上清液通过两步弱阴离子交 换层析法，收集洗脱液以制备 F，并收集该过程中含人纤原的层析流穿液和洗涤液，经 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 10 / 18 证券研究报告 两次甘氨酸沉淀后提纯纤原。该方法提纯了 F、 Fg、 Fn 三种血液制品，且提纯的纤原纯 度可达 98%以上。该工艺中，三种蛋白质的收率和纯度效果依赖于层析条件、沉淀方法、 温度、 pH、电导率的最佳组合。最佳的沉淀条件是 pH6.3，电导率 3.0mS/cm，温度 14。 Fg 和 Fn 的收率、纯度与电导率和 pH 密切相关，是关键工艺参数，电导率越低， pH 越 高， Fg 和 Fn 越易吸附在层析柱上；调节参数配比，可使 Fn 的结合能力高于 Fg，在适合 条件下，结合率差异最大，可使 Fg 和 Fn 更好分离，保持高纯度和收率。不同层析条件下， 当其 pH 为 8.0，电导率为 8.0mS/cm 时， Fg 和 Fn 的收率及纯度在较为均衡的状态。 江西博雅生物利用冷沉淀提取 F后的废料，即收集离子交换层析制备 F时的层析 流穿液，且在流穿液中添加 EDTA 以除去 Ca2+，通过两次低温乙醇沉淀结合一次甘氨酸 沉淀制备纤原，该方法获得的制品纯度 在 85%以上。 上海洲跃生物将冷沉淀与组分沉淀混合投料，同时制备高纯 F及纤原，不仅缩短 了生产周期，而且提高了两种制剂的收率，工艺过程包括冷沉淀与组分沉淀同时投料并 溶解、 DEAE SephadexA-50 凝胶吸附、 S/D 病毒灭活、阴离子交换柱层析、层析流穿液经 两步低温乙醇沉淀纯化、除菌过滤、分装、冻干及干热病毒灭活制得纤原；层析洗脱液进 一步经疏水柱层析，获得的洗脱液经超滤、纳米膜过滤、除菌过滤、分装、冻干及干热病 毒灭活制得高纯 F。 中原瑞德以新鲜冰冻血浆为原料，经过一次沉淀共沉出 F和 Fg，一次沉淀悬浮后离 心得到上清液，经柱层析法和甘氨酸沉淀后获得纤原， 产品纯度在 90%以上 。中原瑞德在 一次甘氨酸沉淀后，加入了聚山梨酯 -80 进行沉淀溶解，可增强 Fg 在溶解液中的溶解性和 稳定性，进而提高制品质量、纯度和最终收率。同时，聚山梨酯 -80 也是一种表面活性剂 和制品保护剂。 图表 9 人纤维蛋白原 制备 的前沿 纯化方法 及优缺点 公司 前沿纯化方法 优点 缺点 法国 LFB 公 司 引入 DEAE 凝胶层析法捕获纤原，以 S/D 法、纳米膜过滤技术和干热灭活法（ 80 /72h）三种方法进行病毒灭活和去除。 制品安全性提升 冷沉淀血浆（ CRP） 已除去 60%纤原， 使得收率较低 德国 CSL 公 司 以冷沉淀为起始原料，经多次甘氨酸沉淀和 氢氧化铝吸附，巴氏灭活法制备纤原。 纯度高，安全性好 引入 Al3+，有使患 者致老年痴呆的风 险 邦和药业 以组分 沉淀为原料，经溶解后通过离子交 换层析法收集流穿液和洗涤液，两次甘氨酸 沉淀法结合离子交换层析法制备纤原。 增强制品冻干后的稳定性， 产品纯度为 87.4% / 山东泰邦 冷沉淀溶解后， DEAE SephadexA-50 凝胶吸 附去除维生素 K 依赖的凝血因子 F 、 F 、 F 、 F 后，调节 pH 值及温度，使得 纤原 Fg、纤维结合蛋白 Fn 形成蛋白沉淀析 出；上清液通过两步弱阴离子交换层析法， 收集洗脱液以制备 F ，并收集该过程中含 人纤原的层析流穿液和洗涤液，经两次甘氨 酸沉淀后提纯纤原。 提纯了 F 、 Fg、 Fn 三种血 液制品，且提纯的纤原纯度 可达 98%以上 / Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 11 / 18 证券研究报告 江西博雅生 物 利用冷沉淀提取 F 后的废料，即收集离子 交换层析制备 F 时的层析流穿液，且在流 穿液中添加 EDTA 以除去 Ca2+，通过两次 低温乙醇沉淀结合一次甘氨酸沉淀制备纤 原。 制品纯度在 85%以上 / 上海洲跃生 物 冷沉淀与组分 沉淀混合投料，同时制备高 纯 F 及纤原 缩短了生产周期，提高了两 种制剂的收率 / 中原瑞德 以新鲜冰冻血浆为原料，经过一次沉淀共沉 出 F 和 Fg，一次沉淀悬浮后离心得到上清 液，经柱层析法和甘氨酸沉淀后获得纤原。 在一次甘氨酸沉淀后，加入了聚山梨酯 -80 进 行沉淀溶解。 产品纯度在 90%以上； 增强 Fg 在溶解液中的溶解性 和稳定性，进而提高制品质 量、纯度和最终收率 / 资料来源： 人纤维蛋白原的研究进展 ，华安证券研究所 （ D） 病毒灭活 保证了血制品的安全性 血浆来源的凝血因子类制剂，有传播经血液制品传染疾病（如 HBV、 HCV、 HIV、 CMV、 HTLV 等）的风险。除了筛选献浆者、血浆检验之外，生产工艺中有效的病毒灭活 和去除方法可进一步保证血液制品的安全性。 2002 年，国家食品药品监督管理局（ SFDA）发布的血液制品去除 /灭活病毒技术方 法及验证指导要求：凝血因子类制剂在生产过程中应有特定的灭活 /去除脂包膜和非脂 包膜病毒法方法，可采用一种或多种联合进行病毒灭活 /去除病毒。凝血因子类产品采用 的病毒灭活方法有：有机溶剂 /去污剂混合物（ Solvent/detergent， S/D）法、干热灭活法、 SDH 法（ S/D+干热法）、 SDN 法（ S/D+纳米膜过滤法）。 目前，纤原制剂主要采用 S/D 法 和 干热灭活法 （ 100 /30min）以灭活脂包膜和非脂 包膜病毒，纳米膜过滤技术去除非脂包膜病毒。 S/D 法 不仅可以有效灭活脂包膜病毒，并 且其中的聚山梨酯 -80 有助于甘氨酸沉淀溶解，增强纤原在溶解液中的溶解性和稳定性， 但对人细小病毒（ B19）、 HAV 等非脂包膜病毒无杀灭作用。 干热法 灭活原理是：制剂冻干 后加热处理，处理条件包括 60 /96h、 80 /72h、 100 /30min，病毒复制所需的分子和结 构发生改变，抑制其复制过程。干热法对 B19 等耐热性非脂包膜病毒有一定灭活效果，但 无法完全阻断 B19 的传染，存在一定风险。有报道表明，残留水分为 0.5 0.7纤原， 经 100 30min 干热法灭活处理后， B19 病毒仅降低（ 2 3） log。纤原制剂中存有一定的纤 维结合蛋白 Fn，干热灭活可造成 Fn 变性，使得制品皱缩，导致复溶时间延长（ 20min）， 复溶后出现一定絮状沉淀。纳米膜过滤技术使用 15 45nm 之间的滤膜，截留大于滤膜孔 径的非脂包膜病毒或其他病原体而去除，进一步保证制剂的安全性和生物活性。除此之外， 华兰生物在原有 SDH 法的基础上，对所获得的纤原原液进行 UVC 照射法以灭活 B19 等耐 热性非脂包膜病毒，保证制剂输注安全性。 图表 10 人纤维蛋白原制备过程病毒灭活 方法及优缺点 方法优点 方法缺点 有机溶剂 /去污剂混合 物法 （ Solvent/detergent,S/D 法） 灭活脂包膜病毒，聚山梨酯 -80 有助于甘氨 酸沉淀溶解，增强纤原在溶解液中的溶解性 和稳定性 对人细小病毒（ B19）、 HAV 等非脂包膜 病毒无杀灭作用 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 12 / 18 证券研究报告 干热灭活法 制剂冻干后加热处理，处理条件包括 60 /96h、 80 /72h、 100 /30min，病毒复制所 需的分子和结构发生改变，抑制其复制过 程。 对 B19 等耐热性非脂包膜病毒有一定灭活 效果，但无法完全阻断 B19 的传染，存在 一定风险；干热灭活可造成纤维结合蛋白 Fn 变性，使得制品皱缩，导致复溶时间延 长（ 20min），复溶后出现一定絮状沉淀 SDN 法 （ S/D+纳米膜过滤 法） 使用 15 45nm 之间的滤膜，截留非脂包膜 病毒或其他病原体，进一步保证制剂的安全 性和生物活性。 / UVC 照射法 华兰生物 在原有 SDH 法的基础上，对所获 得的纤 原原液进行 UVC 照射法以灭活 B19 等耐热性非脂包膜病毒，保证制剂输注安全 性。 / 资料来源： 人纤维蛋白原的研究进展 ，华安证券研究所 （ E） 人纤维蛋白原 后续 制备 工艺 也较成熟 真空冷冻干燥通过降温处理使待干燥物品冻结，在真空下进行升华而去除水分的一种 干燥方法，包括预冻阶段、升华阶段和解析阶段。该方法具有生物活性稳定、结构牢固、 外观色泽好和残余水分少等优点。 预冻阶段，降低温度使其迅速达到制品共晶点之下而冻结，过冷温度越低，越易保持 冻品原有结构，可减少由于温度引起的物质可溶性减少和生命特性的变化。一般降温速度 影响冻结快慢，继而影响冰晶颗粒大小。通常纤原制剂的冻干厚度大，冻干周期在 4 8天。 冻干时易出现硬壳、分层、萎缩、结块等情况，复溶常超时。预冻过程增加回温处理可以 减小由于成核温度差异造成的冰晶形态和大小分布的差异。 图表 11 人纤维蛋白原制备 过程中 的冷冻干燥 步骤及工艺优点 资料来源： 人纤维蛋白原的研究进展 ，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 13 / 18 证券研究报告 2 我国人纤维蛋白原市场 规模不断增加 2.1 人纤维蛋白原 批签发量年复合增长率达 27% 从近十年我国人纤维蛋白原批签量来看，为了满足市场需求，批签量呈逐年上升趋势。 2011 年仅批签 12.8 万瓶， 而 10 年后的 2020 年批签量达到 140.7 万瓶，年复合增长率 达 27%。 （以下数据均为我国情况。） 图表 12 2011-2020 年我国人纤维蛋白原批签量 资料来源： Wind，华安证券研究所 2.2 人纤维蛋白原 销量持续上升， 市场 集中度明显 从近十年我国人纤维蛋白原 各公司销量与市场份额看，主要出现 2 大头部公司，分别 是博雅生物和上海莱士。 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 14 / 18 证券研究报告 图表 13 2011-2020 年各公司人纤维蛋白原销量比较（单位：万瓶） 资料来源： Wind，华安证券研究所 2020 年，博雅生物销售人纤维蛋白原 27.2 万瓶，占据全国市场的 19%，博雅生物近 10 年总销售量占据全国 34%。第二大头部销售公司为上海莱士， 2020 年销售 49.9 万瓶， 占据全国市场的 35%，近 10 年总销售量占据全国 31.5%。 图表 14 2011-2020 年各公司人纤维蛋白原市场份额比较 （ 单位： %） 资料来源： Wind，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 15 / 18 证券研究报告 图表 15 2011-2020 年各公司人纤维蛋白原累计销量之和占比 资料来源： Wind，华安证券研究所 2.3 人纤维蛋白原 平均中标价格 近几年相对平稳 人纤维蛋白原 2013 年国平均中标价格为 304 元 /瓶 （规格均为 0.5g/瓶） ， 2015 年价格 限制开放后产品价格有较明显上涨， 到 2021 年平均中标价格变为 932 元 /瓶，年复合增长 率 13%。 但是 2017 年至 2020 年产品价格相对平稳， 2021 年初产品中标价格甚至略有下降。 图表 16 2013-2021 年人纤维蛋白原全国平均中标价格 （ 0.5g 规格） 资料来源： Wind，华安证券研究所 2.4 人纤维蛋白原 2020 年 市场规模 预计在 13.7 亿元 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 16 / 18 证券研究报告 2011 年、 2012 年中标价缺失，且 2011、 2012 年批签发量较小，我们采用 2013 年的价 格作为估算基数，预计 与实际情况相符 。 人纤维蛋白原市场规模从 2011 年的 0.4 亿元 增长 至 2020 年的 13.7 亿元 ，虽然 年复合 增长率高达 48.53%， 但主要原因为 2011 年基数过低。综合前文数据，可以发现 2016 年 人 纤维蛋白原 量价齐升之后，人纤维蛋白原市场在批签发 数据 下滑的情况下，产品单价并未 有明显上涨。而 2020 年批签发量大幅提升， 我们 预计 在批签发量大幅提升的背景下， 人 纤维蛋白原 价格 在 2021 年 较难有上涨动力 。 说明：批签发量与实际销售 额 存在时间差，本 系列报告 测算仅作为行业 研究 指引。 图表 17 2011-2020 年我国人纤维蛋白原市场规模 资料来源： Wind，华安证券研究所 3 投资 参考 近年来， 人纤维蛋白原 制剂的需求快速增长，同时随着 2015 年，国家放开血制品最 高零售价限制 ， 人纤维蛋白原 价格出现 了 明显提升，且因供需矛盾 较 大， 使 产品 价格维持 在高位 。在原料血浆 依然 紧缺的今天，提高血浆的综合利用 度 ，有利于 解决 临床 人纤维蛋 白原 制剂匮乏的 现状 ，为临床上产后、术后、创伤出血导致的凝血障碍提供支持和补充治 疗，减少术后出血的发生。 此外 人纤维蛋白原 还是一种军事战略储备药品，每年必须有一 定的储备量。 上海莱士、博雅生物两家 公司目前 在人纤维蛋白原 市场处于龙头地位 ，其他公司相关 工作 也在有序推进。 以长线视角，仍可关注头部血制品公司。 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 17 / 18 证券研究报告 图表 18 人纤维蛋白原 相关 血制品公司财务指标 概览 股票代码 公司简称 营业收入 营业收入增速 营收历史三年复合增速 归母净利润 归母净利润增速 归母净利润历史三年复合增速 2020Q1Q3 (亿元 ) 2020Q1Q3 20162019 2020Q1Q3 (亿元 ) 2020Q1Q3 20162019 002252.SZ 上海莱士 20.38 6% 4% 10.96 81% -28% 300294.SZ 博雅生物 19.89 -5% 45% 2.24 -30% 16% 资料来源： Wind，华安证券研究所 。上海莱士已发布业绩预告，年度业绩大幅提升主要因 GDS 股权收益，未在上表列示 附注：本文主要参考文献： 全科医学临床与教育 2020 年 7 月刊登的早期应用人纤维蛋白原对创伤患者凝 血功能及预后的影响 中国医刊 2020 年 8 期刊登的人纤维蛋白原对急性白血病患者凝血功能及出血风 险的影响 山东医药 2017 年第 57 卷第 46 期注射用人纤维蛋白原在心外科手术患者中临床 用药分析 甘肃医药 2017 年 9 期刊登的人纤维蛋白原的研究进展 中国生化药物杂志 2016 年 11 期刊登的重组人纤维蛋白原基因在毕赤酵母中的 高效表达 风险提示： 浆站采浆量不达预期的风险，产品销售不达预期的风险，产品替代风险，政策风险。 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 18 / 18 证券研究报告 Table_Reputation 重要声明 分析师声明 本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，以勤勉的执业态度、专业审慎的研究方法，使用 合法合规的信息，独立、客观地出具本报告，本报告所采用的数据和信息均来自市场公开信息，本人对这些信息的准确 性或完整性不做任何保证，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。报告中的信息和意见仅供参考。本人过去 不曾与、现在不与、未来也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收任何形式的补偿，分析结论不受任 何第三方的授意或影响，特此声明。 免责声明 华安证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准，已 具备证券投资咨询业务资格。本报告中的信息均来源于合规 渠道，华安证券研究所力求准确、可靠，但对这些信息的准确性及完整性均不做任何保证。在任何情况下，本报告中的 信息或表述的意见均不构成对任何人的投资建议。在任何情况下，本公司、本公司员工或者关联机构不承诺投资者一定 获利，不与投资者分享投资收益，也不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。投资者务必 注意，其据此做出的任何投资决策与本公司、本公司员工或者关联机构无关。华安证券及其所属关联机构可能会持有报 告中提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能 为这些公司提供投资银行服务或其他服务。 本报告仅向特定客户传送，未经华安证券研究所书面授权，本研究报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的 拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。如欲引用或转载本文 内容，务必联络华安证券研究所并获得许可，并需注明出处为华安证券研究所，且不得对本文进行有悖原