2018创新药口服降糖药分析报告.pptx

2018创新药口服降糖药分析报告,2018-05-17,前言, 创新药是中国未来医药工业的发展主线。中国医药工业正从医保扩容的“提量”快速转变为以一致性评价和创新药上市为主线的“提质”过程。结合医保支付体系改革，未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的“产品”“销售”的科学体系。创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显，结合鼓励政策迅速取代原有的“辅助用药”市场空间。, 我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注。由于发展阶段的限制，我国创新药短期,在靶点创新上仍然有限，更多的是对海外创新药的快速仿制。仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低，但是竞争格局变化的风险加大。因此我们在这一创新药系列报告中，将按照产品为主线，而非个别公司的产品管线为主线，对国内外的产业方向、未来的格局变化深入探讨。, 上期报告回顾：创新药盘点系列报告（4）：上一份报告中我们介绍了人类乳头瘤病毒HPV。HPV是全球三大销售重磅疫苗。主导地位的默沙东2016年销售额突破20亿美元。近期我国2价、4价、9价疫苗接连迅速获批，超出市场预期。我们认为未来五年将是智飞生物依托默沙东的9价疫苗迅速消化存量市场的黄金时期。投资建议：增持智飞生物。, 本期报告：创新药盘点系列报告（5）：本期我们将会介绍属于慢病管理用药的口服降糖药SGLT-2抑制剂。2017年下半年三大SGLT-2i依次获批，心血管增益效果令人期待，开启口,服降糖药新时代，目前国内多家企业已经布局，降糖药市场升级在即。投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药。,创新药盘点系列报告 创新药盘点系列报告（1）特立帕肽：骨质酥松药物升级在即,关注特立帕肽：信立泰已经报产，翰宇药业获批临床。首个促进骨形成机制药物，海外销售17亿重磅品种。 老龄化及辅助用药替代，国内市场空间巨大。投资建议：关注信立泰、翰宇药业。, 创新药盘点系列报告（2）GLP-1受体激动剂：独领风骚的降糖药,降糖药物升级，众多企业布局。他山之石:疗效好份额高，临床优势逐渐体现。国内市场格局：利拉鲁肽+艾塞纳肽微球，格局变化在即。、投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。, 创新药盘点系列报告（3）抗VEGF眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量,关注抗VEGF眼科药物：医保放量在即。中老年人群失明主因：湿性AMD。巨头竞争的百亿全球市场：海外抗VEGF药物分析。疗效优秀+依从性好+进入医保：康柏西普竞争国内市场。投资建议：增持康弘药业, 创新药盘点系列报告（4）HPV疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年,关注HPV疫苗：2,4,9价疫苗陆续获批，9家获批大超预期，重磅品种迎来放量。他山之石：海外重磅品种依托国家支付。未来方向：继续新增毒株数量，边际效益递减。国内格局：9价超预期上市，智飞生物统领存量消化5年黄金期投资建议：增持智飞生物, 创新药盘点系列报告（5）SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀,口服降糖药物升级，龙头企业已布局。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险。国际市场三分天下局面已定，达格列净后军突起。国内格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药,报告摘要,缘由:口服降糖药物升级，龙头企业已布局,2017年下半年三大SGLT-2抑制剂接连在国内获批，与此同时FDA批准默沙东埃格列净（Ertugliflozin）上市，成为美国批准的第4个、全球第七个SGLT-2i。SGLT-2i的心血管增益证据再获证明，大型临床实验CVD-REAL2公布研究结果，表明多个SGLT-2i可显著降低患者的CVD事件发生率。目前各个SGLT-2i均有十数个企业获批临床，恒瑞新药恒格列净处于三期，进度居前。,他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险,SGLT全称为钠-葡萄糖协同转运蛋白，SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2功能而降低肾小管葡萄糖重吸收，通过尿液葡萄糖过度排泄而降血糖。在并发症的预防方面SGLT-2i亦有贡献，由于糖尿病患者罹患心血管疾病危险大，且用药频率、费用较高，给患者带来巨大负担，而恩格列净已被FDA证实可以显著减少心血管事件，在CVD-REAL2研究中则有望说明以达格列净为首的SGLT2i可使糖尿病人群获得广泛的心血管保护，呈现出类似效应。,国际市场格局：三分天下局面已定，达格列净后军突起,自2012年首个SGLT-2i获批以来，SGLT-2i保持了快速增长，17年全球销售额达到26.32亿美元，同比增长7.7%，已占到糖尿病市场的6.5%，EvaluatePharma预测到2020年SGLT-2i份额将超越DPP-4i，成为口服降糖药的领导者。目前SGLT-2抑制剂三分天下格局已定，达格列净异军突起，恩格列净前景明朗，而卡格列净由于多次受到FDA警示、添加黑框警告和仿制药威胁等因素销售额于17年负增长，前景堪忧。,国内市场格局：中长期有望突破二十亿规模，国内研发热情高涨,SGLT-2抑制剂为口服降糖药，依从性好，长期来看若能在降糖效果和心血管增益等方面获得认可，有望替代部分DPP-4的份额，销售额有望突破二十亿。多家企业如江苏豪森、湖北华世通都申报了三大药物的临床且已获批，目前尚无企业申报上市。恒瑞医药的脯氨酸恒格列净已于17年6月开展III期临床试验，进度领跑其余5家药企的新药。,风险提示：企业研发不及预期，政策风险，临床推广不及预期投资建议：建议买入华东医药（重金打造重磅降糖药管线利拉鲁肽和TTP273，并于2016年4月获得卡格列净的临床批件）；乐普医疗（收购华世通切入糖尿病领域，研发管线中存在多款SGLT-2抑制剂、以及GLP-1RA和DPP-4抑制剂、胰岛素药物与器械并举，未来协同能力强），恒瑞医药（1.1类新药恒格列净处于临床三期，预计2020年左右可获批，兄弟公司江苏豪森已布局三大SGLT-2i药物，卡格列净已于18年2月报产，其余药物临床获批居前）。,目录,SGLT-2i登陆中国，大型心血管临床在亚太地区开展,糖尿防治不容乐观，心血管并发症危害重大,恩格列净被证实有心血管增益，或存在类效应,SGLT-2i格局良好，有望引领口服降糖药,进口产品同台竞技，国内研发不甘落后, SGLT-2i登陆中国，大型心血管临床在亚太,地区开展,各SGLT-2i在中国依次获批，首次加入治疗指南, 各类SGLT-2抑制剂接连获批，降糖药市场竞争或加剧。2017年3月阿斯利康的达格列净获得CFDA批准上市，成为中国批准上市的首个SGLT-2抑制剂，同年9月，勃林格殷格翰的恩格列净、西安杨森的卡格列净上市申请亦接连获批。17年12月， FDA批准默沙东埃格列净（Ertugliflozin）上市，其为美国批准的第4个、全球第七个SGLT-2i。SGLT-2抑制剂凭借其特异性抑制肝糖原再吸收以及潜在的心血管获益受到患者的青睐，国内国际降糖药市场竞争愈发激烈。 SGLT-2抑制剂首次纳入治疗指南，在口服降糖药中存在优势。中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织编写的中国2型糖尿病防治指南于2018年1月发布。其中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）作为新型降糖药首次治疗路径内，并对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者，可早期联合SGLT-2i治疗。根据指南，SGLT-2i的降糖效果与二甲双胍相当，且有心血管增益，单独使用不增加低血糖风险，存在优势。 赛诺菲新型SGLT-1/2双效抑制剂Sotagliflozin在欧盟进入正式审查。Sotagliflozin由美国药企Lexicon 研制，赛诺菲于2015年11月与其达成17亿美元授权协议，获得了除日本外的全球独家权利。今年3月，赛诺菲同时向欧盟EMA和美国FDA提交了Sotagliflozin用于治疗一型糖尿病（T1DM）的监管申请文件。在In Tandem临床研究中除了展现降血糖疗效，Sotagliflozin还表现出了显著减轻体重的效果。若Sotagliflozin成功获批，将成为除胰岛素外治疗T1DM的首个新型药物。,卡格列净（100mg/300mg）示意图资料来源：XX引用2型糖尿病高血糖治疗路径资料来源：XX，XX引用,开展大型心血管临床研究，国内药企积极布局, 大型心血管实验CVD-REAL2公布研究结果，为SGLT-2i再添“心”证据。CVD-REAL2研究是SGLT-2i在真实世界的回顾性队列研究，纳入韩国、日本等六个国家共47万例2型糖尿病患者，并首次大幅纳入亚洲人种（86.6%为亚洲人群）。第67届美国心脏病学学会年会（ACC 2018）上公布了CVD-REAL2研究结果，SGLT-2i组可显著降低患者的CVD事件发生率（全因死亡率下降49%、心肌梗死下降19%、卒中下降32%、所有P值均0.001），借此SGLT-2抑制剂类药物的心血管增益获得强有力证据支撑。 恩格列净获批新适应症，为首个获批心血管增益的降糖药。2016年12月，FDA宣布基于一项涵盖7000名2型糖尿病患者的上市后临床研究EMPA-REG OUTCOME的研究结果，批准恩格列净的新适应症：用于降低患二型糖尿病合并心血管疾病成人患者的心血管死亡风险。恩格列净成为首个在临床试验中显示可提供心血管获益的口服降糖药。 江苏豪森布局多个SGLT-2i，恒瑞的恒格列净处于三期临床。国产新药进度最快为恒瑞的恒格列净，于17年6月开始III期临床研究（CTR20170527），该项随机、双盲、安慰剂对照的研究计划招募450例患者，给药52周，临床顺利情况下预计2019年可上市。兄弟企业江苏豪森同样布局多个重磅SGLT-2i的me-too药物，如依帕列净（恩格列净）和卡格列净，分别于16年1月和3月获批临床，进度居前。此外各个列净的临床申请较为激烈，均有十数家申报。,CVD-REAL2中所使用的SGLT-2i占比CVD-REAL2各地区全因死亡率结果资料来源：XX，XX引用, 糖尿防治不容乐观，心血管并发症危害重大,糖尿病简述, 糖尿病（Diabetes Mellitus）是指由遗传因素、, 糖尿病诊断标准是可依据静脉血浆血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）。1999年WHO按照静脉血浆葡萄糖浓度进行分类的诊断标准仍然国际通用，2011年WHO建议在条件具备的国家和地区采用HbA1c诊断糖尿病，诊断切点为HbA1c6.5%。 糖尿病是心、脑血管疾患的独立危险因素。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心、脑血管疾病的风险增加24倍。糖尿病患者经常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变的重要危险因素。 2型糖尿病理想的综合控制目标视患者的年龄、合并症、并发症等不同而异。,糖代谢状态分类（WHO 1999）,内分泌功能紊乱或膳食不平衡等各种致病因子作用，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。 根据WHO的糖尿病病因学分型体系，糖尿病可分为四大类：1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中2型糖尿病病人约占90%。注：IFG和IGT统称为糖尿病前期,资料来源：XX，XX整理中国2型糖尿病部分综合控制目标资料来源：XX，XX整理,中国：每10个成年人中有1人患糖尿病,2017年经年龄调整后的成人（20-79岁）糖尿病预测患病率,资料来源：XX，XX引用,糖尿病防治现状不容乐观,糖尿病患者知晓病情者接受治疗者血糖控制者,100%36.5%32.2%15.8%,中国糖尿病流行病学情况, 患病人数不断攀升，血糖控制效果差。2013年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人,群糖尿病患病率为10.4%，而2010年尚为9.7%，糖尿病患者达到1.14亿，占到全球患者的1/4。根据JAMA发布的最新中国糖尿病数据，仅有32.2%的人正在接受治疗。在接受治疗的患者中，仅有不到一半的人血糖得到有效控制（HbA1c7%），糖尿病防治仍任重道远。 基层防治压力提升，肥胖和超重人群易感。尽管经济发达地区的患病率仍显著高于欠发达地区，,但根据最新数据，农村地区糖尿病前期患病率已经高于城市，可以推测未来510年，农村糖尿病患病率增长会超过城市。此外，肥胖和超重人群,资料来源：JAMA，XX整理全球糖尿病患者的总医疗费用（十亿美元）,糖尿病患病率升高了2倍，BMI30 kg/2者患病率为21.2%。 糖尿病防治费用高企，人均治疗费用较重。全球糖尿病患者的医疗费用不断提高，2017年达到7270亿美元，而中国的治疗费用每年超过1700亿人民币。据CDS统计，我国普通患者的年平均花费为3726元，而有并发症患者费用每年达到为1.8万元，对生活质量将造成较高的负担。资料来源：XX，XX引用,糖尿病治疗机制多样、小类药物众多,种类,磺酰脲类,格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,SGLT-2抑制剂,GLP-1受体激动剂,胰岛素及其类似物,降糖机制,通过阻断胰岛细胞中的ATP敏感性钾通道来刺激胰岛素释放,减少肝脏中的葡萄糖的产生、增强胰岛素对肌肉和脂肪的作用增加葡萄糖的摄取,抑制-葡萄糖苷酶的活性，阻止葡萄糖吸收,抑制DDP-4酶，增加肠降血糖素（GLP-1和GIP）的循环水平，使胰岛素对葡萄糖敏感性增加,抑制SGLT-2活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出,通过响应葡萄糖的摄入刺激胰岛素的分泌，抑制餐后胰高血糖素释放,皮下注射胰岛素替代人体内内源性胰岛素相对不足，使受损胰岛细胞得到修复,代表药物,格列美脲,瑞格列奈,二甲双胍,阿卡波糖、米格列醇,西格列汀、维格列汀,卡格列净、恩格列净,艾塞那肽、利拉鲁肽,甘精胰岛素、地特胰岛素,不良反应,胃肠道不适，禁用,低血糖或体重增加， 于肾或肝功能不全、格列奈类引起低血 严重感染、缺氧或糖的风险和程度较 接受大手术的患者。磺脲类药物轻 长期使用缺乏维生,素B12,胃肠道不适如腹胀、排气等,胃肠道不适、感染、皮肤过敏、肝肾功能损害等,常见不良反应为生殖泌尿道感染，罕见的不良反应如酮症酸中毒等,胃肠道症状,（如恶心），主要见于初始治疗时，可随治疗时间延长,逐渐减轻。,低血糖、体重增加、过敏反应、胰岛素性水肿等,剂型,口服,注射,优缺点,价格便宜，易发生低血糖,体重增加,餐时即服,灵活；价格较高,一线用药，单独应用不引起低血糖，还可降低体重、血压及血脂，具有心血管保护作用,降糖作用较弱，适合于老年病人和伴有肾功能损害患者,降糖疗效确切、低血糖风险小、不增加体重；价格较贵,极少发生低血糖，并对改善体重和血压有益处,减轻体重，降低血压、改善细胞功能，低血糖风险低，,迄今为止控制血糖最强有力药物，所有不适合用口服降糖药的糖尿病人皆可使用,月均,费用,（$）,10,75120,10120,45200,195380,270465,675990,速效：118235,中效：49167,长效：74202,降低心血管并发症风险为糖尿病管理的核心策略,中国2型糖尿病综合控制目标,糖尿病传统和非传统因素的相互影响,资料来源：XX，XX整理 糖尿病患者罹患心血管疾病危险是无糖尿病者24倍。高血压是糖尿病常见并发症，其患病率高达40%60%，为一般人群中高血压的45倍，且发病年龄早，随年龄增长而增加，并且多见于女性和肥胖者。此外，无心肌梗死史的糖尿病患者未来810年发生心梗的危险高达20%，大约等同于已患心肌梗死患者再发心梗危险；而患过心梗的糖尿病患者未来再发心梗的危险超过40%。这些数据都说明，糖代谢异常乃至高血糖的患者的心血管疾病风险较高，且危害极大。根据指南所述，72%中国2型糖尿病患者合并高血压、血脂紊乱等心血管危险因素。,糖化血红蛋白（HbA1c)与并发症危险性关系,资料来源：XX，XX引用 降低心血管事件风险始终是糖尿病综合管理的核心策略。2型糖尿病可导致大血管并发症和微血管并发症，前者主要指CVD，包括卒中、心肌梗死（MI）等。根据防治指南的控制目标，可见除了血糖目标值外，还有多项心血管指标，包括降血压、调节血脂、抗血小板、控制体重等。2型糖尿病理想的综合控制目标应视患者的年龄、合并症、并发症等不同而异，且控制指标的任何改善对患者都将有益，可以降低相关危险因素引发并发症的风险。,心血管并发症医疗支出巨大，亟需综合防治,31.8%,28.0%,28.5%,2,0000,4,000,6,000,21.1%8,000,10,000,12,000,40.3%31.2%No CVD,Diabetes(n=11,130),51.0%CVD, NoDiabetes(n=2,894),50.9%CVD andDiabetes(n=5,050),住院,门诊,药物,$4,402,$6,39617.2%,$10,172,$2,56220.0%48.1%31.9%No CVD, NoDiabetes(n=13,286),资料来源：XX整理 糖尿病亟需综合防治，使用有心血管增益的药物或可降低医疗支出。糖尿病是心、脑血管疾患的独立危险因素，指南指出临床证据显示，严格的血糖控制对减少 2 型糖尿病患者发生心、脑血管疾病及其导致的死亡风险作用有限，特别是那些病程较长、年龄偏大和已经发生过心血管疾病或伴有多个心血管风险因素的患者。而使用SGLT-2抑制剂等可使主要心血管不良事件发生风险及心衰住院率显著下降，从而减少住院和心血管药物方面的支出，对于患者有治疗疗效及卫生经济学上的双重优势。,资料来源：XX整理 心血管并发症医疗支出巨大，加重糖尿病患者的负担。2018年美国糖尿病学会（ADA）指南指出，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已成为糖尿病的主要死因和医疗花费来源。根据Value in Health的数据，患有心血管并发症的糖尿病患者每人每年支出1.5万美元，相较无心血管并发症的患者费用增加百分比中位数达到112%。对于心力衰竭、冠心病以及中风的数据同样展现了相同的趋势。心血管并发症的治疗支出占到糖尿病治疗总费用的近50%。不仅是物质费用上的负担，罹患并发症也将极大降低糖尿病患者的生活质量，并增加社会整体的医疗负担。,T2DM不同并发症造成的额外医疗负担,T2DM与CVD的平均年度医疗支出（经性别和年龄调整）, 恩格列净被证实有心血管增益,新机制降糖药：DPP4抑制剂和GLP-1受体激动剂,GLP-1是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素，它通过与GLP-1受体(GLP-1R)结合发挥作用。GLP-1与受体结合后激活细胞膜内环腺苷酸(cAMP)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。cAMP信号通路：胰岛成熟细胞的GLP-1受体偶联Gs，活化腺苷酰环化酶，产生cAMP，后者与葡萄糖协同刺激胰岛素合成和分泌，刺激胰岛素基因转录和胰岛素原生物合成，降低胰高血糖素浓度并抑制胰高血糖素分泌，增强细胞对胰岛素的敏感性，刺激胰岛素依赖性糖原合成MAPK信号通路：通过激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、MAPK通道，调节凋亡前蛋白及诱导抗凋亡蛋白Bcl-2与Bcl-xL的表达以减缓细胞凋亡，增进其再生，促使胰岛细胞分化并增殖。,DPP-4及GLP-1的释放资料来源：XX引用GLP-1的信号通路, DPP-4抑制剂通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性减少GLP-1的失活，但降糖效果有限。人体在进食后小肠会释放具有生物活性的GLP-1（7-36）片段和GIP（1-42）片段，然而DPP-4的存在会将肠肽类激素水解成非活性的GLP-1 （9-36）片段和GIP（3-42）片段，因此抑制DPP-4可以提高体内活性GLP-1水平。由于DPP-4抑制剂所能促进的胰岛素释放间接来自于人体天然GLP-1的作用，不像GLP-1RA促胰岛素分泌的直接作用，DPP-4抑制剂降糖效果存在上限，在糖尿病患者中降糖效果有限。资料来源：XX引用,新机制降糖药：SGLT-2抑制剂,SGLT-2在肾脏葡萄糖的重吸收中起到关键作用。SGLT全称为钠-葡萄糖协同转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，小肠黏膜上的被命名为SGLT1，而肾小管细胞上的被命名为SGLT2。血液中的葡萄糖通过肾小球滤过，又在肾小管被重吸收入血，SGLT2负责90%的肾脏葡萄糖的重吸收。当血糖超过SGLTs的葡萄糖转运能力时，葡萄糖就会出现在尿液中。糖尿病患者的肾小管SGLT-2表达升高，使葡萄糖重吸收增加，结果进一步升高了血糖。SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2功能而降低肾小管葡萄糖重吸收能力，通过尿液葡萄糖过度排泄（治疗性尿糖）而降血糖。SGLT-2被抑制后，肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。但同时由于葡萄糖经肾脏排入尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。,肾脏葡萄糖重吸收过程资料来源：XX引用,SGLT-2在肾脏葡萄糖的重吸收中起到关键作用资料来源：XX引用,肾脏葡萄糖重吸收及SGLT-2抑制剂作用资料来源：XX引用,SGLT-2i作用于肾糖原吸收，弥补传统治疗路径, 肾糖原再吸收是引起糖尿病的关键因素。越来越多的证据表明，糖尿病的病理生理缺陷不仅在胰腺本身，还包括肝脏、骨骼肌、肠道、脂肪、脑和肾脏，其中过量的葡萄糖在肾脏重新收也是糖尿病患者高血糖发生发展的重要病理生理机制。正常人肾脏每天可以重吸收近100%的葡萄糖。而有证据表明T2DM患者的肾糖阈升高，肾脏重吸收葡萄糖会增加。因此，在血糖过高、尿糖滤过增加时，机体通过代偿机制增加了近端小管对葡萄糖的重吸收，维持了高血糖状态，加剧了糖尿病患者的血糖异常。 SGLT-2i可弥补传统治疗路径不足。传统的口服降糖药大都作用于肝脏、肌肉、胃肠道或胰腺来抑制血糖的吸收或促进胰岛素的释放，但对于肾糖原的控制不佳。而SGLT-2抑制剂可选择性抑制近端小管葡萄糖的重吸收，不但可逆转糖尿病患者肾糖阈的增加，还可把人的肾糖阈下调至80mg/dl。由于SGLT-2抑制剂不依赖于胰岛功能，其在临床既可单独使用，也可与其他降糖药物联合使用以治疗T2DM。,SGLT-2在肾脏葡萄糖的重吸收中起到关键作用,肌肉, 19%,肝脏, 13%,胃肠道, 8%,肾脏,8%,其他（如皮肤）, 8%,空腹,大脑, 10%,肌肉, 32%,肝脏, 26%,大脑, 44%胃肠道,12%,其他（如皮肤）, 8%肾脏, 12%,餐后,空腹及餐后状态下各个器官葡萄糖利用百分比,资料来源：XX整理,资料来源：XX,列净类来源于根皮苷结构修饰,根皮苷结构式,SGLT-2抑制剂的C-葡萄糖苷的药效基团, 大多数SGLT2抑制剂仍是在根皮苷基础上发展而来。1835年，法国科学家在果树的树皮中分离得到根皮苷，随后发现根皮苷会抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，并发现对肾脏葡萄糖转运蛋白的亲和力是葡萄糖的10003000倍。之后在根皮苷的基础上改变构效基团和化学修饰，获得各种化合物验证其对SGLT-2的亲和性以及降低血糖的能力，其使用的EC50（半最大效应浓度）指标是指能引起50%最大效应的浓度。因此SGLT-2的EC50相对于SGLT-1越小，其亲和性越高。根据多次筛选和实验，结构F胜出，也即构成了现在的达格列净（Dapagliflozin）的主要结构，其于2012年11月在欧洲上市，2014年1月被美国FDA批准上市，商品名Farxiga。,资料来源：XX引用,达格列净结构式,改变中心区域化合物的构效关系资料来源：XX整理,多项大型心血管临床验证SGLT-2i有心血管增益,EMPA-REG,CANVAS,VERTIS CV,DECLARE-TIMI 58,CAD-REAL 1,CAD-REAL 2,NCT ID药物,NCT01131676恩格列净 25/10mg,NCT01032629卡格列净,100/300mg,NCT01986881埃格列净 5/15mg,NCT01730534达格列净 10mg,NCT02993614卡格列净、达格列净、恩格列净,实验赞助人,勃林格殷格翰,杨森,默沙东,阿斯利康,阿斯利康,受试数量,7020,4330,8000,17,276,309,056,470,128,主要入组标准,有心血管病史,年龄大于30岁且有,心血管病史等,有心血管病史,年龄大于40岁且患心血管,疾病和/或有多重风险等,年龄大于18岁的糖尿病患者（无,需有心血管病史）,涉及国家,美国、加拿大、法国等,美国、加拿大、德国等30个,美国、新西兰、英国等,美国、加拿大、法国等,德国、英国、美国等6个,澳大利亚、日本、韩国等6个,首要终点,心血管死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性中风联合终点（MACE）,心血管死亡、心肌梗塞或缺血性卒中联合终点,发生心力衰竭住院,全因死亡,实验结束时间,2015,2017,2019,2019,2018,2018,资料来源：XX整理 药企纷纷开展心血管临床实验验证SGLT-2i的心血管增益。近年来糖尿病药物对心血管方面的安全性评价逐渐成为人们关注的要点。人们更期待一种能够同时降低心血管风险的降糖药物。数据显示，使用3年恩格列净可以降低38%的心脏病死亡率，使恩格列净成为第一个显示心血管收益的降糖药。VERTIS CV研究是评估埃格列净心血管安全性的III期临床试验，预计2019年10月完成。如果试验能够证明其有心血管益处，那加上众多的心血管实验证据，SGLT-2i在糖尿病治疗药物中的地位，会进一步提高。 CVD-REAL大型心血管实验或将证明SGLT-2i具有心血管增益类效应。CVD-REAL研究已证实SGLT2i在欧美2型糖尿病患者中，可降低51%全因死亡率（ACD）、39%心衰住院率（HHF）及46%ACD和HHF的复合终点发生率。在纳入约87%亚洲人群（以韩国、日本为主）、总人群超过40万的CVD-REAL2研究中得到的结果与之前的CVD-REAL首要结果高度保持一致，进一步说明以达格列净为首的SGLT2i可使更广泛的糖尿病人群获得更广泛的心血管保护，可能呈现出类效应。,SGLT-2i可降低肾小球内压，恢复GFR,糖尿病和SGLT抑制对于肾小球滤过率（GFR）和钠离子分泌的影响, SGLT-2抑制剂可降低肾小球滤过率（GFR），对肾脏起到保护作用。在高血糖患者中，肾脏滤过的血糖量及葡萄糖和钠离子的再吸收都会大幅上升，这种再吸收会减少钠离子向肾小球旁器（JGA）的输送，从而增加肾素和血管紧张素的释放，导致肾小球输出小动脉受到压迫和输入小动脉的扩张。长期会使得肾小球内压力和GFR的上升，从而对肾脏产生伤害。而使用SGLT-2抑制剂可以增加向JGA输送葡萄糖和钠离子，管球反馈效应引起肾小球内压持续降低，将肾小球滤过率恢复正常。SGLT-2i对肾脏的直接保护作用或可用于治疗糖尿病肾病。,资料来源：Nature，XX引用,SGLT-2i对糖尿病肾病显示临床治疗益处,恩格列净可显著降低肾病发生和恶化的风险资料来源：XX引用,患有蛋白尿及肾小球滤过损伤的患者死亡率远高于无肾病患者资料来源：XX引用, 糖尿病肾病发病率高，危害严重。肾脏病是糖尿病的一种公认的并发症，而糖尿病是导致肾功能衰竭的最常见原因。据估计，大约有五分之一的透析患者伴有糖尿病性肾脏疾病。近三分之一的糖尿病患者会患糖尿病肾病（DKD），其五年死亡率高达36%。 SGLT-2抑制剂或可显示DKD治疗益处。SGLT-2抑制剂的直接和间接保护肾脏的效应来源于多个方面，如血糖控制的改善可降低微量白蛋白尿，减少进展为临床糖尿病肾病的风险；修复肾小球-肾小管反馈机制、减少肾小球早期高滤过、降低尿酸水平等等改善作用。目前EMPA-REG已证实恩格列净可降低肾病发生风险，而以卡格列净为对象的CREDENCE临床预计2019年完成。,+二甲双胍&磺,+磺酰脲类,药物（实验时长）,指标,单药治疗,与其余降糖药联用,作为胰岛素的辅助药物,+二甲双胍（初始联用）,+二甲双胍,酰脲类,+二甲双胍&噻唑烷二酮类,HbA1c（%）,-1.03,/,-0.94,-0.79,-1.06,-1.03,-0.72,卡格列净300mg(26周）达格列净10mg（24周）伊格列净300mg（24周）恩格列净10mg（24周）,FPG(mg/dl)PPG(mg/dl)HbA1c（%）FPG(mg/dl)PPG(mg/dl)HbA1c（%）FPG(mg/dl)HbA1c（%）,-35-59-0.9-28.8-1.29-39.4-0.8,/-2.0-60.4/,-27-48-.08-23.5/-0.48-0.77,/-0.8-28.5-60.6-1.14-38/,-31/-1.0-29.6-67.5-0.88-41-0.8,-33/-0.4-24.1/,-25/-0.9-21.7/-1,ACP指南推荐二甲双胍与SGLT-2i二联用药SGLT-2抑制剂与其余降糖药联用降糖效果,资料来源：Diabetes Ther、Lancet Diabetes Endocrinol、XX整理 美国ACP指南推荐二甲双胍和SGLT-2i二联用药，SGLT-2i相对其余口服药存在明显优势。美国医师协会（ACP）,于2017年初更新了口服药物治疗2型糖尿病的临床实践指南。指南指出当需要联合二线口服药物时，可考虑磺脲类,药物、噻唑烷二酮类药物、SGLT2抑制剂或DPP-4抑制剂。其中SGLT-2抑制剂在多个方面优于其他药物： 考虑心血管死亡率、HbA1c水平、体重、收缩压和心率控制，SGLT-2抑制剂优于磺脲类药物。 考虑体重和收缩压控制，SGLT2抑制剂优于DPP-4抑制剂。 FDA已发出警告，DPP-4抑制剂阿格列汀和沙格列汀可能增加心力衰竭风险，尤其是已经存在心脏或肾脏疾病的患者。,不良反应尚待验证，曾受FDA共5次安全警告, DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂接连受到FDA安全,警告。2015年8月，FDA警告DPP-4抑制剂会诱发严重或致残性关节痛，2016年4月，阿斯利康沙格列汀和武田的阿格列汀被FDA点名警告可能导致心衰风险增高。这使得第一大口服降糖药DPP-4类药物的市场前景蒙上阴影。SGLT-2抑制剂同样也在2015至2016年陷入了安全性风险的漩涡，连续5次遭遇FDA安全警告，在市场中产生了对这类新机制降糖药前景的质疑。 FDA警告出于合理用药需求、SGLT-2抑制剂不良反应尚待实验确认。近些年FDA对降糖药的安全日益重视，通过对其不良事件报告系统中的数据进行统计分析后得出的结论进行判断。而SGLT-2,抑制剂作为一种新机制药物，逐渐在真实世界中接受大量患者的检验，必然会发现一些安全问题,时间2015/5/152015/8/282015/9/102015/12/42016/4/52016/5/182016/6/142017/5,安全警告内容警示酮症酸中毒风险警示DPP-4抑制剂可能导致关节疼痛、甚至致残提高骨折风险的警示级别警示酮症酸中毒和严重泌尿系统感染风险警示DPP-4抑制剂可能提高心力衰竭风险警示下肢截肢风险提高肾损伤警示级别添加黑框警告：下肢截肢风险,涉及药物卡格列净、达格列净、恩格列净DPP-4抑制剂卡格列净SGLT-2抑制剂沙格列汀、阿格列汀卡格列净卡格列净、达格列净卡格列净,SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂多次受到FDA警告,。FDA警告是出于合理用药的谨慎性，因此不可因为FDA警告而否定SGLT-2抑制剂的市场前景。具体的不良反应及可能的危害仍需临床实验进一步确认。 卡格列净的下肢截肢风险受到FDA确认，被要求添加黑框警告，对其未来的销售额将产生负面影响。资料来源：XX引用,资料来源：XX整理卡格列净说明书添加黑框警告警示下肢截肢风险,SGLT-2i对心血管、生殖系统及减重有增益效果注：1. 利拉鲁肽：FDA批准其预防MACE事件；2.恩格列净：FDA批准其降低CV死亡，研究显示坎格列净可将少MACE事件；3. 阿格列汀和沙格列汀可能增加因心力衰竭住院。,不良反应很少或可能有益,谨慎使用,可能发生不良反应,资料来源：XX整理,