医药生物行业：CART疗法兴起，生物赛道上的中国机会.pdf

识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1 / 32 行业深度 |医药生物 证券研究报告 Tabl e_Title 医药生物行业 CART 疗法兴起，生物赛道上的中国机会 Table_Summary 核心观点： CAR-T 疗法效果显著，开创癌症治疗新时代 CAR-T 疗法治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。根据已有临床数据，针对复发难治性的 B 细胞系淋巴瘤， CAR-T 治疗 6-12 个月的完全缓解率能达到 60%左右，受到广泛的关注和研究。两款 CAR-T 疗法 Kymriah、Yescarta 的相继上市，使得 2017 年成为 CAR-T 疗法里程碑的一年，标志着肿瘤治疗进入一个新时代。 中国 CAR-T 研发与国际差距小，这是生物赛道上的中国机会 由于生物科技人才较多，中国 CAR-T 研发在全球处于先进行列，根据美国 ClinicalTrails 的数据，对于 CAR-T 细胞临床试验，截止 2017 年 11月 31 日，全球目前注册的 CAR-T 临床研究项目一共有 427 个，美国以 155项研究位列第一位，中国以 145 项位 列第二，中美两国开展的 CAR-T 疗法临床试验占全部的 70%以上。而且从部分已经公布的临床数据来看，中国企业的 CAR-T 产品效果良好，甚至不弱于欧美企业。 国内细胞治疗临床指南落地， CAR-T 产业化进入新阶段 2017 年 12 月细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）出台，意味着国内停滞近 2 年的细胞治疗产品正式开启规范临床的序幕，这将大大促进我国细胞治疗产业的规范化发展。指导原则中明确细胞治疗产品申报一定程度的接受已有人体数据和非注册临床试验数据，并且指明不需要 、 、 期临床，只需要早期临床和确证性 临床两个阶段，这将大大加快细胞治疗产品的临床试验进度，体现了国家对创新生物药的支持。 CAR-T 国内市场前景广阔，未来有望向其他适应症拓展 根据国家癌症中心 数据 统计， 目前 CAR-T 针对的癌症适应症 MM、ALL、 NHL 国内每年新增数量 约 12.16 万， 传统 疗法难以治疗 难治 复发性白血病 ， CAR-T 疗法效果显著， 假设渗透率达到 60%，参考诺华 CAR-T的定价 47.5 万美元， Kite CAR-T 的定价 37.2 万美元，假设国内 CAR-T 疗法定价为 50 万元 /疗程，则市场空间可达数百亿元。 CAR-T 在实体瘤领域的研究取得突 破，未来在 HIV、抗衰老领域的应用也值得期待， CAR-T 产品有望成为超越单抗的新一代活体药物，市场前景广阔。建议重点关注有优质 CAR-T 产品布局的上市企业， A 股建议关注复星医药和安科生物。 风险提示 CAR-T 作为一种创新的生物疗法，研发具有失败的风险； CAR-T 疗法有细胞因子风暴和神经毒性的风险，可能会对临床进度造成影响；细胞治疗临床试验的政策施行仍有一定的不确定性。 Table_Grade 行业 评级 买入 前次评级 买入 报告日期 2018-02-01 Tabl e_Chart 相对市场 表现 Table_Aut hor 分析师： 罗佳荣 S0260516090004 021-60750612 luojiaronggf Table_Report 相关研究： Table_Contacter 联系人： 蔡强 0755 88285832 caiqianggf - 5 %7%19%31%2 0 1 7 - 0 2 2 0 1 7 - 0 6 2 0 1 7 - 1 0 2 0 1 8 - 0 1医药生物 沪深30 0 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 / 32 行业深度 |医药生物 目录索引 肿瘤免疫治疗 . 4 肿瘤的免疫编辑 . 4 肿瘤免疫治疗的分类 . 5 TCR-T 和 CAR-T 的区别 . 8 CAR-T 疗法 开启肿瘤治疗新时代 . 9 CAR-T 细胞的发展历程 . 9 CAR-T 细胞的构建 . 10 CAR-T 的治疗步骤 . 11 CAR-T 疗法技术分析 . 12 CAR-T 疗法优势 . 12 CAR-T 疗法的安全性问题 . 12 CAR-T 疗法 的临床应用 . 13 CAR-T 疗法临床试验进展 . 13 中国 CAR-T 临床试验进展 . 14 CAR-T 疗法的临床研究方向 . 15 CAR-T 临床试验抗原靶点 . 16 CAR-T 细胞治疗血液系统肿瘤 . 17 CAR-T 细胞治疗实体肿瘤 . 18 CAR-T 产品在美国已经获批，产业化进程火热 . 19 国外企业已有两家通过 FDA 批准上市 . 19 我国 CAR-T 研发进展迅速，中国企业有望弯道超车 . 23 国内外企业 CAR-T 临床结果对比 . 23 复星凯特 . 24 博生吉安科 . 24 南京传奇生物 . 25 CAR-T 国内市场前景广阔，国家鼓励创新 . 25 血液肿瘤 市场 潜力达数 百亿级 . 25 细胞治疗临床指南正式落地 ，国家鼓励 医药 创新 . 26 行业内企业重视专利保护 . 27 CAR-T 前景展望 . 29 投资建议 . 30 风险提示 . 31 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 3 / 32 行业深度 |医药生物 图表索引 图 1：肿瘤的免疫编辑 . 4 图 2：肿瘤免疫逃逸机制 . 5 图 3：肿瘤免疫治疗发展历程大事件 . 6 图 4：过继性免疫细胞治疗 . 8 图 5：四代 CAR-T 细胞的结构 . 10 图 6： CAR-T 的治疗步骤 . 11 图 7： CAR-T 的临床申报情况 . 13 图 8： CAR-T 的临床申报分布情况 . 14 图 9： CAR-T 的临床申报各年新增数量变化 . 14 图 10： CAR-T 试验在中国的分布 . 15 图 11： 诺华 CAR-T 细胞疗法 CTL019 研发 进程 . 20 图 12： 诺华 CAR-T 疗法 CTL019 的临床试验方案 . 20 图 13： Kite CAR-T 细胞疗法研发进程 . 21 图 14： Juno CAR-T 细胞疗法 JCAR015 研发进程 . 22 图 15： Juno CAR-T 细胞疗法 JCAR014 和 JCAR017 研发进程 . 22 图 16： 细胞治疗相关政策 . 27 图 17： CAR-T 应用前景 . 29 图 18： 药物发展历程 . 30 表 1：癌症各类治疗技术优缺点 . 5 表 2：肿瘤免疫治疗种类 . 6 表 3： TCR-T 和 CAR-T 比较 . 9 表 4： CAR-T 疗法优势 . 12 表 5： CAR-T 在研项目的研究方向种类与数目 . 15 表 6： CAR-T 临床靶点汇总 . 16 表 7：血液肿瘤 CAR-T 治疗靶点及其特点 . 17 表 8：诺华正在研发的 CAR-T 产品 . 21 表 9： Kite 正在研发的 CAR-T 产品 . 21 表 10： Juno 的产品线 . 23 表 11：部分国内外企业 CAR-T 临床结果 . 23 表 12： CAR-T 疗法针对的适应症 MM、 ALL、 NHL 国内市场规模估算 . 26 表 13：圣裘德儿童医院核心专利 US10/981352 继续申请布局 . 27 表 14：诺华 CAR-T 专利布局 . 28 表 15：诺华 CAR-T 专利 WO2014153270 包含的主题 . 28 表 16：国外企业 CAR-T 获得的专利许可 . 29 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4 / 32 行业深度 |医药生物 肿瘤免疫治疗 肿瘤的免疫编辑 肿瘤是免疫逃逸的结果。 肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的 “免疫监视 ”。但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。 “肿瘤免疫编辑 ”学说提出，癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程，此过程可以分为三个阶段：清除（ Elimination）、平衡（ Equilibration）和逃逸（ Escape）。 图 1： 肿瘤的免疫编辑 数据来源： PubMed、 广发证券发展研究中心 “清除 ”状态：新生的肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制（如吞噬细胞，天然杀伤细胞等）和特异的获得性免疫机制（如 CD4+T细胞， CD8+T细胞）都参与这个肿瘤细胞的清除过程。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的 “清除 ”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即 “平衡 ”状态。 “平衡 ”状态：在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制，一般认为天然免疫机制不参与这个过程。免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的 “积累效应 ”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入 “逃逸 ”阶段。 “逃逸 ”阶段：肿瘤免疫逃逸机制可归纳为肿瘤细胞自身修饰和代谢及肿瘤微环境的改变。这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型，如不能表达 MHC分子，或 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 / 32 行业深度 |医药生物 不能产生肿瘤肽。由于 MHC和肿瘤肽是 T细胞识别肿瘤细胞的靶标，肿瘤细胞的这种变化使 T细胞失去了对它的识别能力，从而逃脱免疫杀伤。此外，肿瘤细胞会使自己的细胞凋亡信号通路发生变化，使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。同时，肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境，在这个微环境中，肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子，如 TGF-， IL-10等，并能诱导产生表达 CTLA-4的调节 T淋巴细胞，对其他免疫细胞产生抑制作用，导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。到这个阶段，免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控并广泛转移。 图 2： 肿瘤免疫逃逸机制 数据来源： CNKI、 广发证券发展研究中心 肿瘤免疫治疗的分类 肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。 表 1：癌症各类治疗技术优缺点 治疗技术 优点 缺点 手术 适用于肉眼可见的肿瘤，治疗过程简单 对转移性患者治疗效果有限 放疗 能大面积杀伤肿瘤，治疗过程简单 对正常组织毒性大，特异性低 化疗 局部减轻肿瘤负荷，治疗过程简单 对正常组织毒性大，耐受性差 靶向药物 效果快，对正常组织毒性小 成本昂贵，耐药性问题 肿瘤免疫治疗 反应快，副作用小 过程复杂，价格昂贵 数据来源： CNKI、广发证券发展研究中心 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 / 32 行业深度 |医药生物 肿瘤免疫治疗可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。非特异性的手段包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。 表 2：肿瘤免疫治疗种类 种类 原理 特点 代表 药物 非特异性免疫刺激 刺激 T淋巴细胞 或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程 治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围有限；常作为佐剂和其他疗法（如肿瘤疫苗、过继性 T 淋巴细胞 疗法）合用 IL-2, G-CSF 免疫检查点阻断 解除肿瘤导致的免疫抑制，提高对肿瘤的杀伤作用 低毒，长效，但仅能解除已经位于肿瘤边缘的 T 淋巴细胞 的束缚或加强呈递；与传统肿瘤靶向疗法和其他免疫疗法有非常好的联合用药前景 Yervoy（ CTLA4 抑制剂）Opdivo（ PD-1 抑制剂） 肿瘤疫苗 带有肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞 与免疫调节抗体有非常好的联合用药前景 Sipuleucel-T 过继性 免疫 细胞治疗 通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应 能够特异性杀伤各类肿瘤细胞 TIL， CAR-T， TCR-T 数据来源： CNKI、广发证券发展研究中心 非特异性免疫刺激： 包括淋巴因子激活的杀伤细胞（ LAK）疗法和细胞因子介导的杀伤细胞（ CIK）疗法。 LAK疗法是利用白细胞介素 2（ IL-2）刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞，这些细胞主要是由很多种淋巴细胞组成的混合体，包括 NK细胞和 T淋巴细胞，在体外对肿瘤具有人类白细胞抗原（ HLA）非依赖型的杀伤作用， LAK细胞杀伤靶细胞的机制与 NK细胞类似，可以通过细胞与细胞接触识别靶细胞表面结构，也可以通过分泌细胞因子参与杀伤肿瘤细胞。它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。 CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血，培养扩增相对容易，目前已经进行图 3： 肿瘤免疫治疗发展历程大事件 数据来源： FDA、 PubMed、 广发证券发展研究中心 FD A 批准 PD - 1 抗体P e m b r o l i zu m a b 与N i v o l u m a b 上市1893 C o l e y 意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退1984 R o s e n b e r g 使用 IL - 2 治愈 33岁转移性黑素瘤患者19911996 W e i ssm a n 首次报道 C I K 细胞抗肿瘤疗效评估2010 2014 FD A 批准首个 DC 疫苗P r o v e n g e 上市 R o s e n b e r g 报道 I F N - 联合 IL -2 治疗 20 例转移性黑瘤素的成果2013 2017 科学 杂志将免疫治疗评为十大科学突破之首 F D A 批准 PD - L 1抗体 A v e l u m a b与 D u r v a l u m a b上市 F D A 批准 PD - L 1 抗体 A t e zo l i zu m a b 上市20162012 Ju n e 使用二代CD 9 C A R - T细胞治愈 6 岁白血病 女孩E m i l y2011 F D A 批准C T L A - 4 抗体I p i l i m u m a b上市2015 美国总统奥巴马提出“ 精准医疗计划 “ 美国前总统卡特宣布其肿瘤被免疫检查点阻断抗体治愈 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 / 32 行业深度 |医药生物 了大量临床实验治疗多种肿瘤，如肾癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。与 LAK细胞相比， CIK细胞增殖速度更快，杀瘤活性更高，杀瘤谱更广，且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感，对正常骨髓造血前体细胞毒性小，能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞 Fas-FasL凋亡等特点，广泛用于肿瘤的辅助治疗。 免疫检查点单抗： 免疫抑制细胞因子和生物活性分子均可抑制 T淋巴细胞功能。T淋巴细胞、肿瘤细胞与肿瘤微环境中的其他细胞之间的相互作用可激活免疫检查点，肿瘤利用免疫检查点通路进行免疫逃避。 T淋巴细胞的激活需要两个信号： MHC-多肽信号和共刺激分子信号。共刺激分子的信号主要有正向共刺激因子 CD27、 CD28和 CD137通路，和避免 T细胞被过度刺激的负相共刺激因子细胞毒 T淋巴细胞相关抗原 4（ CTLA4）通路和程序性死亡分子 1（ PD1） /程序性死亡分子 1配体（ PD-L1）通路。这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统，因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。一段时间以来，CTLA-4被用来靶向免疫治疗。 CTLA-4单抗 Ipilimumab是最先被美国 FDA批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由 Medarex公司发现，授权百时美施贵宝（ BMS）开发，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益，于 2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗 tremelimumab也是由 Medarex公司发现，经辉瑞开发，现又转让给阿斯利康继续开发 。 PD1/PD-L1单抗比 CTLA-4单抗有更强的抗肿瘤作用。百时美施贵宝与默沙东的两款 PD-1抗体（ Nivolumab和 Pembrolizumab）在 2014年底相继获批上市。 2016年 罗氏的 Atezolizumab作为第一个 PD-L1单抗获批上市。 2017年是辉瑞和默克生产的 Avelumab和阿斯利康生产的 Durvalumab相继获批上市。 肿瘤疫苗： 肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原（ TSA）或肿瘤相关抗原（ TAA），通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，客服肿瘤产物所引 起的免疫抑制状态，增强 TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。 过继性免疫细胞治疗： 包括肿瘤浸润性淋巴细胞（ TIL）治疗， T细胞受体嵌合型 T细胞（ TCR-T），嵌合抗原受体 T细胞技术（ CAR-T）。非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都是通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，不能促使免疫细胞攻击肿瘤；肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，但是治疗效果并不是特别好；过继性免疫效应细胞治疗，是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞 ，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者转输，增强了杀伤肿瘤的免疫细胞数量，并且从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。治疗的特异性和靶向性是目前研究的重点和未来的发展方向，因此 TCR-T和 CAR-T因能够表达特异性受体靶向识别特异性的肿瘤细胞，受到广泛的关注和研究，从最开始的基础免疫研究转变为临床应用。 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 8 / 32 行业深度 |医药生物 图 4： 过继性免疫细胞治疗 数据来源： CNKI、 广发证券发展研究中心 TCR-T 和 CAR-T 的区别 T淋巴细胞是肿瘤细胞的天敌，在肿瘤免疫应答中起主要作用，对肿瘤细胞有极强的杀伤作用。但是，使用内源性 T细胞进行肿瘤免疫治疗时，靶抗原需经过加工处理后才能和靶细胞表面的主要组织相容性复合物 (main histocompatibility complex，MHC)作用，即 “MHC限制性 ”。然而，肿瘤免疫编辑的过程会使 MHC在肿瘤细胞表面表达下降，破坏抗原加工过程，降低肽段免疫原性。这样长期形成的免疫逃逸机制，能使肿瘤细胞成功躲避 T淋巴细胞攻击，肿瘤快速增殖。此外，人体内肿瘤特异性 T淋巴细胞数量较少，并且由于大多数 肿瘤细胞不断表达自体抗原，使得靶向这些抗原的 T淋巴细胞通过免疫耐受机制被中和或移除，数量进一步减少。因此，提高提高 T淋巴细胞的识别能力的关键就在于改进 “T淋巴细胞受体 ”，因而产生了这两种细胞免疫治疗技术： TCR-T和 CAR-T。 TCR-T： TCR-T通过转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及 T细胞信号结构域）或者 TCR /异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（ Tumor Associated Antigen, TAA）的 TCR的亲和力和战斗力，使 T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞。通过输注能够识别特异靶标的基因修饰 T淋巴细胞，赋予免疫系统以新的非自然免疫活性。这种方法除了能像细胞毒性化疗和靶向治疗快速杀灭肿瘤外，还避免了疫苗和 T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。 TCR基因治疗临床有效率相对较低，寻找有效的肿瘤靶抗原克隆高亲和性的 TCR受体以及优化 TCR的转化效率是目前的研究重点。 CAR-T： CAR-T细胞是通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的 T细胞，不需抗原处理和提呈，可直接识别肿瘤相关抗原，激活 T细胞分泌多种细胞因子杀伤靶细胞。因此 CAR-T细胞可以克服了主要组织相容性复合体限制性，同时通过 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 9 / 32 行业深度 |医药生物 增加共刺激分子信号，增强了 T细胞的抗肿瘤效应。此外， CAR-T细胞可以准确高效地定位到肿瘤靶点并长期表达，在持久抗肿瘤作用中比单克隆抗体更有效。 TCR-T和 CAR-T这两种技术的一个共同点在于通过基因改造的手段提高 T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。因此也都统称为 “T细胞受体重新定向 ”技术（ T cell receptor redirection）。但两者所使用的方法是不同的。 TCR-T只是 通过转入靶向识别基因来使 T细胞获得抗癌效果，而 CAR-T使 TCR头部直接换成特异性的抗体，对 T细胞的改动更大，这样就可以让 T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。 表 3： TCR-T 和 CAR-T 比较 免疫治疗技术 原理 特点 TCR-T 通过输注能够识别特异靶标的基因修饰 T淋巴细胞，赋予免疫系统以新的非自然免疫活性 识别加工递呈的抗原，应用范围广泛，能够识别胞浆内部抗原 CAR-T 通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的 T细胞，能够以非 MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞 不需要抗原递呈，靶向性克服免疫