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生物医药 行业专题报告 肿瘤伴随诊断：共享赛道，与精准医疗比翼齐飞 行业专题报告 行业报告 生物医药 2019 年 03 月 31 日 请务必阅读正文后免责条款 强于大市 （ 维持 ） 行情走势图 相关研究报告 行业周报 *生物医药 *带量采购进入落地阶段，把我细分龙头结构性机会 2019-03-25 行业周报 *医药 *医保目录调整在即，创新药产业链长期受益 2019-03-18 行业专题报告 *生物医药 *口腔系列专题报告之一：口腔医疗迎来黄金时代，消费升级催生蓝海市场 2019-03-12 行业周报 *医药 *科创板加速行业创新升级，肝素原料药涨价预期值得关注 2019-03-11 行业周报 *生物医药 *科创板细则出台，助推行业创新导向 2019-03-04 证券分析师 叶寅 投资咨询资格编号 S1060514100001 021-22662299 YEYIN757PINGAN 倪亦道 投资咨询资格编号 S1060518070001 021-38640502 NIYIDAO242PINGAN 基因、免疫异常与肿瘤发病息息相关，也为治疗带来可能途径 引起肿瘤发病的根源是基因异常 。一系列基因变化的积累 导致信号通路、细胞分裂周期出现错误。 该过程中涉及的 细胞因子和受体蛋白质既是导致肿瘤发生和进展的关键要素，也是治疗肿瘤的可能靶点。 另一方面， 绝大部分肿瘤细胞能够被免疫系统及时识别并清除，并不会发展成为癌症。但在特定情况下，肿瘤细胞能够通过种种方式实现免疫逃逸，在人体内增殖积聚最终形成肿瘤。这也同时为肿瘤的治疗指出了一个新的方向：打破免疫逃逸，重新发挥人体免疫系统的杀伤能力。 肿瘤 伴随诊断：乘风而起，万里鹏程 美国是目前伴随诊断技术与产品发展最领先的国家。在美国市场，肿瘤 伴随诊断行业崛起于上世纪 90 年代，其扩张 与精准药物的集中上市和普及节奏一致，两者共享高速赛道发展红利的逻辑已得到证实 。 而 如今 ， 这一情况也 已经 在国内 出现 。 目前国内肿瘤伴随诊断市场约 10 亿元规模，技术平台以传统的 PCR、 ISH、IHC 为主，市场参与者 包括艾德生物、杨康博 、罗氏 等。受益于 近年来肿瘤药降价进医保、新药上市加速 等因素，肿瘤精准药物 的 渗透率正在快速提升。再加上新技术的突破和 应用 扩大了适用人群，伴随诊断市场空间 进入 高速释放 期 ，长期 市场 空间 有望 达 到 百亿。 我们认为由于实际应用领域 不甚相同 ， PCR、 IHC、 NGS 等方法学将在市场上 长期 并存 ，新方法学不会颠覆既有市场 。对于肿瘤伴随诊断企业而言，产品研发能力和渠道掌控能力才是竞争的核心 要素 。 投资建议 建议关注下列 A 股标的： （ 1） 艾德生物： 国内伴随诊断市场规模最大的龙头企业，以 PCR 伴随诊断试剂为核心业务，并积极部署 NGS 等平台。新获批的BRAC 检测试剂有望向肿瘤筛查延伸； （ 2） 华大基因： 以 NGS 基因测序产品及服务为主营业务，目前收入主要来自 NIPT 为主的生育健康板块，但其旗下的复杂疾病板块也包含有肿瘤伴随诊断业务； （ 3） 北陆药业： 参股的世和基因是 NGS 肿瘤伴随诊断龙头， 世和基因 以服务形式提供众多肿瘤病种的基因检测，并可用于靶向药、免疫药物的用药指导。 2018 年， 世和 的小 panel 伴随诊断试剂盒上市，进入标准化产品市场。 请通过合法途径获取本公司研究报 告，如经由未经许可的渠道获得研 究报告，请慎重使用并注意阅读研 究报告 尾页的声明内容。 -40%-30%-20%-10%0%10%20%Apr-18 Jul-18 Oct-18 Jan-19沪深 300 生物医药证券研究报告 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 2 / 26 风险提示： （ 1）产品降价风险 若诊断产品的价格因同业竞争、招标降价等原因出现较大降幅，可能会影响行业及公司的成长。 （ 2）靶向药渗透率不及预期 如果抗肿瘤靶向药因 价格、医保等因素导致渗透率不及预期，则可能减缓伴随诊断行业的发展。 （ 3）新靶点的开发速度放缓 如果新靶点的发现速度较慢或者成药价值不足，可能会影响新靶点的药物开发速度，进而对行业发展速度产生不利影响。 股票名称 股票代码 股票价格 EPS P/E 评级 2019-03-29 2017A 2018E 2019E 2020E 2017A 2018E 2019E 2020E 北陆药业 300016 10.13 0.24 0.30 0.37 0.47 41.69 33.52 27.15 21.60 推荐 艾德生物 300685 55.15 0.65 0.88 1.12 1.5 84.42 62.67 49.21 36.81 未评级 华大基因 300676 75.43 0.99 1.01 1.47 1.86 75.81 74.69 51.16 40.49 未评级 注 1：以上盈利预测均系 wind一致预期； 注 2：由于艾德生物与北陆药业已公布 2018 年年报，因此这两个公司 2018E 栏显示的是公司 2018 年实际数值 证券研究报告 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 3 / 26 正文目录 前言 . 5 一、 基因、免疫异常与肿瘤发病相关，也为治疗带来途径 . 5 1.1 肿瘤的根源是基因异 常 . 5 1.2 免疫逃逸助长了肿瘤的发展 . 6 二、 肿瘤伴随诊断：乘风而起，万里鹏程 . 7 2.1 望美国市场，发展逻辑清晰明了 . 7 2.2 观本土发展， PCR 主导， NGS 带来新驱动力 . 11 2.3 多因素助推，市场空间高速释放 . 14 2.4 研发、渠道并重，龙头企业具天然优势 . 20 三、 A 股相关标的 . 20 3.1 艾德生物 . 20 3.2 华大基因 . 22 3.3 世和基因（北陆药业旗下） . 23 四、 风险提示 . 24 4.1 产品降价风险 . 24 4.2 精准药物渗透率不及预期 . 24 4.3 新靶点的开发速度放缓 . 25 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 4 / 26 图表 目录 图表 1 细胞在多个信号通路的调节下完成有丝分裂周期 . 5 图表 2 在不良理化因素刺激下，细胞转变为癌细胞 . 6 图表 3 FDA 获批的肿瘤相关伴随诊断产品 . 7 图表 4 美国伴随诊断产品上市数量（左 轴）与靶向药上市数量（右轴） 单位：个 . 10 图表 5 中国肿瘤伴随诊断（制造端）市场格局 . 11 图表 6 美国伴随诊断产品的各种方法学 单位：个 . 11 图表 7 国内肿瘤伴随诊断包括 多种方法学 . 12 图表 8 NMPA 批准的 NGS 肿瘤伴随诊断产品 . 13 图表 9 国内靶向药市场份额逐渐上升 . 14 图表 10 国内样本医院靶向药销售逐年增长 . 14 图表 11 入选医保谈判目录的肿瘤药价格降低（第二批） . 15 图表 12 入选医保谈判目录的肿瘤药价格降低（第三批） . 16 图表 13 降价纳入医保后，靶向药实现快速放量（百片 /百支） . 17 图表 14 组织取样检测和血液取样的优缺点 . 18 图表 15 部分潜力靶点及对应分子 . 19 图表 16 艾德生物股权结构 . 21 图表 17 公司过往营收与增速（亿元） . 21 图表 18 公司过往归母净利润与增速（亿元 ） . 21 图表 19 公司已上市伴随诊断试剂产品 . 21 图表 20 公司收入结构（ 2018H1） . 22 图表 21 公司复杂疾病业务收入结构（ 2016） . 22 图表 22 北陆药业股权结构 . 23 图表 23 公司主要肿瘤检测服务产品 . 23 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 5 / 26 前言 随现代分子生物学技术的不断发展，恶性肿瘤的临床治疗正 逐步向个体化、精准化的方向发展，以期获得更好的疗效和更小的副作用。瞄准参与肿瘤生长、增殖、演进、转移等环节的生物分子进行精准打击（靶向药物），或是激活人体免疫系统定向捕杀肿瘤细胞（免疫治疗），都是当今抗肿瘤领域的热门方向。 伴随诊断是肿瘤精准治疗的前提。而作为肿瘤治疗产业链中的“卖水人”，伴随诊断试剂制造商与药企相互扶持共同成长，分享药品普及度提升带来的巨大市场。肿瘤的伴随诊断是一个值得关注的领域。 我们长期跟踪肿瘤伴随诊断的发展。随 NGS 产品的获批，近期行业发生了较大变化，我们再次与多家业内龙头公司沟通并 更新了观点，力求向资本市场及时传达行业最新情况。 我们与市场观点的不同之处：（ 1） 根据 PCR 和 NGS 伴随诊断产品的用途阐述二者的竞争关系，而非 轻易 抛出结论； （ 2） 首家指出临床研究的难度和成本 高， 将促使行业优胜劣汰。 一、 基因 、免疫异常与肿瘤发病 相关 ，也为治疗带来途径 1.1 肿瘤的根源是基因异常 引起肿瘤发病的根源是基因异常 化 。 肿瘤细胞与正常细胞的主要区别包括以下七点：获得持续增殖信号、逆转生长抑制作用、实现增殖永生化、阻止程序性细胞凋亡、具有侵袭性、使基因组不稳定以增加表型变异、招募宿主细胞以促进肿瘤的生长和扩散。这些特征均 来自细胞基因的异常 。 细胞的增殖是经过一系列复杂的信号转导后完成的。 其中具有特定结构和功能的受体蛋白质和细胞因子均是由 DNA 以自身片段（即基因）为指南， mRNA 为媒介，氨基酸为原料构成的。因此基因决定了蛋白质特定的功能与作用。 图表 1 细胞在多个信号通路的调节下完成有丝分裂周期 资料来源 ： 厚朴方舟、平安证券研究所 研究发现，一些基因表达的蛋白质或细胞因子会构成相互制约的信号通路，而信号通路的失衡与肿瘤的发生、发展和转移息息相关。按信号通路的功能，这些基因可分为肿瘤基因和肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因。每对基因作用相反，形成了具有正负调控作用的两大基因系统，维持着机体细胞的平衡。 当机体受到一些不良的理化因素（如放射性物质等物理因素、亚硝胺等化学致癌物）刺激时，以上两对基因系统可能会发生各类异变（突变、重排等）并不断积累。例如肿瘤抑制基因活性降低甚至失去活性不表达，导致负性调控细 胞周期（限制细胞增殖和突变修复）的信号通路失活；或者是肿生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 6 / 26 瘤基因被激活或过度表达，导致正性调控细胞周期（促进细胞增殖和产生突变）的信号通路过度活跃；最终突破了 DNA 的自我修复机制，正常细胞转变为癌细胞进而产生肿瘤。 图表 2 在不良理化因素刺激下，细胞转变为癌细胞 资料来源 ： 肿瘤基因的一种新的功能分类与概念、平安证券研究所 总而言之， 肿瘤的发生源于一系列 基因 变化的积累，进而导致信号通路、细胞分裂周期出现错误。过程中涉及多个关键细胞因子和受体蛋白质，这些细胞因子和受体蛋白质既是导致 肿瘤发生和进展的关键要素，也是治疗肿瘤的可能靶点。 患者个体的基因异变 存在特异性，并可能随病程进展而改变，呈现出不稳定性。 进 而导致患者的临床特征和治疗效果在不同个体、不同阶段间也会出现差异，治疗也需要随之做出调整。 1.2 免疫逃逸助长了肿瘤的发展 基因传递异常导致人体产生非正常细胞的情况时有发生，其中绝大部分能够被免疫系统及时识别并清除，并不会发展成为癌症。但在特定情况下，肿瘤细胞能够通过种种方式逃避免疫系统的监测和攻击，在人体内增殖积聚最终形成肿瘤。这种现象称之为肿瘤的免疫逃逸。 引起肿瘤免疫逃逸的机制 复杂多样，大致可以分为以下 6 种： （ 1）低免疫原性： 部分肿瘤细胞缺乏 MHC I 类分子，或缺乏可以被 MHC 呈递的蛋白，导致免疫系统接收不到异常信号； （ 2）抗原缺失 /调变： 免疫原性强的肿瘤细胞易于发现易于消灭，而抗原与正常细胞接近、或是细胞表面特征抗原较少的肿瘤细胞则有机会逃脱，因此经过多次增殖后，免疫原性低的肿瘤细胞会占据主要地位； （ 3）缺乏共刺激信号： 肿瘤细胞表面缺乏共刺激信号的表达，无法激活 T 细胞，反而可能导致对肿瘤抗原应答的 T 细胞产生耐受； （ 4）凋亡抵抗与反凋亡： Fas 与配体 FasL 是细胞凋亡相关的膜表面分子，靶细胞表面的 Fas 与CTL 细胞表面的 FasL 结合会触发靶细胞的凋亡程序，促使其凋亡。部分肿瘤细胞存在下调 Fas、上调凋亡抑制基因，减少免疫攻击的情况，甚至有肿瘤基因高表达 FasL，引起相关 T 细胞的凋亡； 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 7 / 26 （ 5）肿瘤免疫抑制： 肿瘤细胞产生免疫抑制分子，如 TGF-、 IL-10、 IDO、 PD-L1 等，抑制免疫应答，或诱导调节性 T 细胞抑制免疫应答； （ 6）豁免区域： 肿瘤分泌的各类因子在其周围构成物理屏障，隔断正常免疫反应。 在这些免疫逃逸机制的作用下，人体免疫系统忽略了肿瘤的存在，肿瘤 细胞得以存活和增殖，最终发展为癌症。这也同时 为肿瘤的治疗指出了一个新的方向：打破免疫逃逸，重新发挥人体免疫系统的杀伤能力。 二、 肿瘤 伴随诊断：乘风而起，万里鹏程 肿瘤用药要向精准发展，判断药物与患者的匹配度是无法绕过的前提条件。这类帮助医生评价患者是否适合某种药物的检测被称之为伴随诊断（ Companion Diagnostics， CDx）。 对靶向药物而言，作用机理决定了用药对象应该严格限定在靶点阳性的患者。例如吉非替尼、厄洛替尼只适用于发生 EGFR 突变的患者；克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼要求患者存在 ALK 突变 。 这种对应关系 早已形成共识并由指南明文规定 。 而以免疫检查点抑制剂为代表的精准免疫药物目前主要用于无驱动基因突变的癌症治疗。与靶向药物类似，这些精准免疫药物在不同患者身上展现出的疗效有很大的差异。以 PD-1 抑制剂为例，如果不对用药人群进行筛选，不少临床试验的总体样本客观缓解率（ ORR）仅在 20%左右。但在通过PD-L1、 TMB、 MSI 等指标筛选的患者身上，药品的有效率有望提高到 40%以上。尽管目前国内实际临床中盲用 PD-1 的现象非常普遍 ，但随研究进展，精准免疫用药的机理日渐清晰，标准化的伴随诊断也将 逐步 得到认可。 总而言之，肿瘤的伴随诊断需求将随精准用药的普及快速释放。 2.1 望美国市场，发展逻辑清晰明了 美国是目前伴随诊断技术与产品发展最领先的国家，占据全球 30%以上的伴随诊断市场。 截止 2019年 3 月， FDA 已批准了 36 个伴随诊断产品 ，其中肿瘤或肿瘤相关伴随诊断产品多达 34 个（ 31 个伴随靶向药， 3 个伴随免疫检查点抑制剂）。 图表 3 FDA 获批的肿瘤相关伴随诊断产品 产品 试剂制造商 伴随诊断药物 BRACAnalysis CDx Myriad Genetic Laboratories, Inc. 乳腺癌 奥拉帕利 Talazoparib 卵巢癌 奥拉帕利 芦卡帕利 therascreen EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester, Ltd. 非小细胞肺癌 吉非替尼 阿法替尼 达克替尼 cobas EGFR Mutation Test v2 Roche Molecular Systems, Inc. 非小细胞肺癌（组织与血浆） 厄洛替尼 奥西替尼 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 8 / 26 产品 试剂制造商 伴随诊断药物 吉非替尼 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Dako North America, Inc. 非小细胞肺癌、胃和胃食管腺癌、 宫颈癌、膀胱上皮癌 帕姆单抗 VENTANA PD-L1 (SP142) Assay Ventana Medical Systems, Inc. 非小细胞肺癌、膀胱上皮癌 Atezolizumab Abbott RealTime IDH1 Abbott Molecular, Inc. 急性髓细胞样白血病 Ivosidenib MRDx BCR-ABL Test MolecularMD Corporation 慢性髓细胞白血病 尼洛替尼 FoundationOne CDx Foundation Medicine, Inc. 非小细胞肺癌 阿法替尼 吉非替尼 厄洛替尼 奥西替尼 阿来替尼 克唑替尼 色瑞替尼 达拉非尼联合曲美替尼 黑色素瘤 达拉非尼 维罗非尼 曲美替尼或可美替尼联合维罗非尼 乳腺癌 曲妥珠单抗 帕托珠单抗 曲妥珠单抗 -美坦新偶联物 结直肠癌 西妥昔单抗 帕尼单抗 卵巢癌 芦卡帕利 VENTANA ALK (D5F3) CDx Assay Ventana Medical Systems, Inc. 非小细胞肺癌 色瑞替尼 克唑替尼 阿来替尼 Abbott RealTime IDH2 Abbott Molecular, Inc. 急性髓细胞样白血病 恩西地平 Praxis Extended RAS Panel Illumina, Inc. 结直肠癌 帕尼单抗 Oncomine Dx Target Test Life Technologies Corporation 非小细胞肺癌 达拉非尼 曲美替尼 克唑替尼 吉非替尼 LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Invivoscribe 急性髓细胞样白血病 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 9 / 26 产品 试剂制造商 伴随诊断药物 Assay Technologies, Inc. 米哚妥林 Gilterinib FoundationFocus CDxBRCA Assay Foundation Medicine, Inc. 卵巢癌 芦卡帕利 Vysis CLL FISH Probe Kit Abbott Molecular, Inc. B 细胞慢性髓细胞白血病 维奈妥拉 PDGFRB FISH for Gleevec Eligibility in Myelodysplastic Syndrome / Myeloproliferative Disease (MDS/MPD) ARUP Laboratories, Inc. 骨髓增生异常综合症 / 骨髓增生疾病 伊马替尼 cobas KRAS Mutation Test Roche Molecular Systems, Inc. 结直肠癌 西妥昔单抗 帕尼单抗 therascreen KRAS RGQ PCR Kit Qiagen Manchester, Ltd. 结直肠癌 西妥昔单抗 帕尼单抗 Dako EGFR pharmDx Kit Dako North America, Inc. 结直肠癌 西妥昔单抗 帕尼单抗 Dako c-KIT pharmDx Dako North America, Inc. 胃肠道间质瘤 伊马替尼 INFORM HER-2/neu Ventana Medical Systems, Inc. 乳腺癌 曲妥珠单抗 PathVysion HER-2 DNA Probe Kit Abbott Molecular Inc. 乳腺癌 曲妥珠单抗 PATHWAY anti-Her2/neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody Ventana Medical Systems, Inc. 乳腺癌 曲妥珠单抗 InSite Her-2/neu KIT Biogenex Laboratories, Inc. 乳腺癌 曲妥珠单抗 SPOT-LIGHT HER2 CISH Kit Life Technologies Corporation 乳腺癌 曲妥珠单抗 Bond Oracle HER2 IHC System Leica Biosystems 乳腺癌 曲妥珠单抗 HER2 CISH pharmDx Kit Dako Denmark A/S 乳腺癌 曲妥珠单抗 INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail Ventana Medical Systems, Inc. 乳腺癌 曲妥珠单抗 HercepTest Dako Denmark A/S 乳腺癌 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 -美坦新偶联物 胃癌 &胃食管癌 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 10 / 26 产品 试剂制造商 伴随诊断药物 曲妥珠单抗 HER2 FISH pharmDx Kit Dako Denmark A/S 乳腺癌 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 -美坦新偶联物 胃癌 &胃食管癌 曲妥珠单抗 THXID BRAF Kit bioM rieux Inc. 黑色素瘤 Encorafenib 联合 Binimetinib 曲美替尼 达拉非尼 Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit Abbott Molecular Inc. 非小细胞肺癌 克唑替尼 cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test Roche Molecular Systems, Inc. 黑色素瘤 维罗非尼 可美替尼联合维罗非尼 VENTANA PD-L1(SP142) Assay Ventana Medical Systems, Inc. 三阴乳腺癌 &非小细胞肺癌 &膀胱上皮癌 Atezolizumab 资料来源 ： FDA、 平安证券研究所 由于“伴随”的特性和 FDA 的审批要求，伴随诊断行业的崛起 与精准药物的集中上市与普及节奏一致 。从获批时间上看，美国的肿瘤伴随诊断产业集中爆发于 2010 年后 ， 2011-2018 年 共 24 个新产品上市，并有多个产品更新了伴随药品、适应症或联用方案。 图表 4 美国伴随诊断产品上市数量（左轴）与靶向药上市数量（右轴） 单位：个 资料来源 ： FDA、 平安证券研究所 伴随诊断业务作为“卖水者”携手肿瘤精准药物共同享受高速赛道发展红利的逻辑已在美国市场得到证实，如今这一趋势也在国内 显现 。 这其中，靶向药物的发展更为成熟，其对应伴随诊断的理论及实际应用也更加明确，正随着靶向药需求的释放进入飞速扩张阶段。 02468101202468 上市靶向药 CDx-新上市 CDx-增补