疫苗行业深度：核酸疫苗专题研究.pdf

Table_MainInfo Table_Title 证券研究报告 / 行业深度 报告 疫苗行业深度 核酸疫苗专题研究 报告摘要 ： Table_Summary 疫苗技术发展迎来第三次技术革命。 疫苗的发现在人类历史长河中具有里程碑式的意义 。 从 1796 年世界上第一支疫苗诞生开始，疫苗技术发展经历了第一代的减毒 /灭活疫苗 和 第二代的重组疫苗等多个技术路径。近年 ， 随着基因治疗的不断深入，第三代 核酸 疫苗技术应运而生 。 通过 将抗原蛋白对应的 DNA 或 mRNA 序列直接导入被接种者细胞，通过宿主 细胞的转录系统转录并翻译成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，从而使被接种者获得相应的免疫保护。 与传统疫苗相比核酸疫苗具有免疫应答持久、制造工艺简单以及能够用于肿瘤预防等多种优势 ，在急性传染病、 HIV 和 癌症预防 等领域前景广阔 。 全球疫情持续蔓延，新冠疫苗研发 与时间赛跑 。 海外疫情目前依然处在爆发期 ， 截至 3 月 30 日，海外共发现超过 65 万例确诊病例，每日新增的确诊病例数也连续 数 日 达到 6 万人 左右 。 回顾本次海内外新冠疫情的发展情况，不难发现从最初报告零星确诊病例到全球性的爆发耗时仅月余 。 核酸疫苗在获得病毒 基因序列后 就 可以体外合成，省去病毒分离、培养以及纯化、灭活等一系列流程，最大限度的压缩药物发现阶段所耗费的时间。根据世界卫生组织 3 月 20 日公布的新冠候选疫苗 名单，共有 10 款疫苗选择了核酸疫苗的技术路线 ， 其中 Moderna 的 mRNA 疫苗 已经率先 进入临床 I 期阶段 ，BioNTech（合作复星医药、辉瑞）的 RNA 疫苗以及 Innovio（合作康泰生物、 艾棣维欣 ）的 DNA 疫苗产品最快能够在 4 月启动临床试验。 投资建议： 建议关注 国内相关疫苗企业 康泰生物（ 300601.SZ） 、 智飞生物（ 300122.SZ） 等 。 风险提 示 ： 药物研发 不及预期 ；药物上市审批 进展 不及预期 ； 新产品 降价风险 ； 疫情进展存在不确定性，疫情可能随时间和防控措施而消失 。 Table_CompanyFinance 重点公司主要财务数据 重点公司 现价 EPS PE 评级 2019E 2020E 2021E 2019E 2020E 2021E 康泰生物 114.60 0.90 1.35 2.28 127 85 50 买入 智飞生物 67.39 1.48 2.08 2.67 46 32 25 买入 Table_Invest 优于大势 上次评级： 优于大势 Table_PicQuote 历史收益率曲线 -17 %-10 %-3%4%11%2019/42019/52019/62019/72019/82019/92019/102019/112019/122020/12020/22020/3医药生物 沪深3 0 0Table_Trend 涨跌 幅（ %） 1M 3M 12M 绝对 收益 0.38% 9.97% 11.93% 相对 收益 7.13% 19.95% 17.05% Table_IndustryMarket 行业数据 成分股数量（只） 326 总市值（亿） 49730 流通市值（亿） 37286 市盈率（倍） 35.26 市净率（倍） 3.42 成分股总营收（ 亿） 16230 成分股总净利润（亿） 1058 成分股资 产负债率 （ %） 44.06 Table_Report 相关报告 医药行业 2020 年投资策略：行业格局重塑，关注创新药械和 CRO 2019-11-20 单抗行业深度系列（二） 靶点篇 2019-10-28 单抗行业深度系列（一） 综述篇 2019-10-15 Table_Author 证券分析师：崔洁铭 执业证书编号： S0550517110001 021-20361131 cuijmnesc 联系人 ： 马千里 执业证书编号： S0550119060038 021-20363243 maqlnesc 医药生物 发布时间： 2020-04-01 Table_PageTop 行业深度报告 目 录 1. 疫苗技术发展即将迎来第三次革命 . 4 2. 三大应用领域核酸疫苗优势明显 . 9 2.1. 急性传染病 . 9 2.2. HIV . 15 2.3. 癌症预防 . 17 3. 海外核酸疫苗独角兽 . 22 3.1. Moderna . 22 3.2. BioNTech. 23 3.3. CureVac . 24 3.4. Inovio . 25 4. 国内企业 . 264.1. 艾棣维欣 . 26 4.2. 斯微生物 . 27 5. 风险提示 . 28图表目录 图 1： 疫苗研发 历程 . 4 图 2：灭活疫苗制造流程 . 5 图 3：重组疫苗的制造流程 . 6 图 4： DNA 或 mRNA 产生抗原蛋白原理 . 6 图 5： 核酸疫苗作用机理 . 7 图 6：核酸疫苗抗原呈递及免疫应答原理 . 8 图 7：国内新增确诊病例数量 . 9 图 8：国内现有 /累计确诊病例数量 . 9 图 9：海外新增确诊病例数量 . 10 图 10：海外现有 /累计确诊病例数量 . 10 图 11：全球新冠疫情分布情况 . 10 图 12： Innovio 公司中东呼吸综合征 DNA 疫苗 GLS-5300 安全性数据 .11 图 13：埃博拉疫苗 Ervebo 研发历程 . 12Table_PageTop 行业深度报告 图 14：新疫苗的研发流程 . 12 图 15：传统疫苗与核酸疫苗研发流程对比 . 13 图 16： HIV 病毒结构 . 15 图 17：可能得 HIV 疫苗技术路线 . 16 图 18：开发癌症疫苗可能的技术路径 . 18 图 19： DC 疫苗接种方式 . 19 图 20： DNA 疫苗临床试验分布 . 20 图 21：癌症相关 DNA 疫苗临床试验分布 . 20 图 22： Moderna 公司核心研发管线 . 23 图 23： BioNTech 公司核心研发管线 . 24 图 24： CureVac 公司核心研发管线 . 25 图 25： Inovio 公司核心研发管线 . 26 图 26：艾棣维欣核心研发管线 . 27 图 27：斯微生物发展历程 . 27 图 28：斯微生物核心研发管线 . 28表 1：传统疫苗、 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗对比 . 9 表 2：部分急性传染病情况对比 .11 表 3：部分新冠候选疫苗 . 14 表 4： 部分 HIV 疫苗临床试验情况 . 16 表 5：部分 HIV 相关的 DNA 疫苗临床试验情况 . 17 表 6：部分 HIV 相关的 mRNA 疫苗临床试验情况 . 17 表 7：不同形式的癌症预防性疫苗对比 . 19 表 8：部分肿瘤 DNA 疫苗临床试验情况 . 20 表 9：部分肿瘤 mRNA 疫苗临床试验情况 . 21 表 10： Moderna 公司融资情况 . 22 表 11： Moderna 公司对外合作情况 . 22 表 12： BioNTech 公司对外合作情况 . 23 表 13： CureVac 公司对外合作情况 . 24 表 14： 艾棣维欣外部合作情况 . 26Table_PageTop 行业深度报告 1. 疫苗 技术 发展 即将迎来第三次革命 疫苗是将病原微生物及其 遗传物质或代谢产物 ，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的 生物 制剂。 暴露于此类病原体会诱导产生具有病原体 特 异性的免疫细胞，从而使人体长时间保留 免疫记忆 。 疫苗的发现在人类历史长河中具有里程碑式的意义，曾夺走数亿人生命的天花病毒在 牛痘疫苗出现后便被彻底消灭 ，之后的两百多年中 针对狂犬 病 、结核、小儿麻痹症等几十种传染性疾病的疫苗 也被相继发现。 图 1： 疫苗研发历程 数据来源：东北证券 ， WIPO 世界上第一支疫苗诞生于 1796 年，英国医生爱德华詹纳成功地用 “ 牛痘 ” 病灶的渗出液接种了一个 8 岁男孩， 开创了人工主动免疫的先河 。大约一个世纪后， 随着 对微生物感染机理 的 进 一步研究 ，法国化学家路易斯巴斯德通过使人们接 触减毒或 灭活 的微生物而率先开发了 第一代疫苗 技术。 减毒疫苗 （ Live attenuated vaccine）是指病原体经过甲醛处理后，毒性亚单位的结构改变，毒性减弱，结合亚单位的活性保持不变， 依然保持了抗 原性的疫苗。 减毒活疫苗接种后不会引起疾病的发生，但病原体可以引发机体免疫反应，刺激机 体产Table_PageTop 行业深度报告 生特异性的记忆 B 细胞和 记忆 T 细胞，起到获得长期或终生保护的作用。这类疫苗的优势在于诱导产生的抗原数量、性质和位臵均与天然感染相似，因此免疫力强、作用时间长。但对于儿童及 老 年 人等免疫力较差的接种者，有一定可能发生突变并恢 复毒力，存在潜在的致病危险。 灭活疫苗 （ Killed vaccines） 是指先对病毒或细菌 抗原 进行培养，然后用加热或化学剂将其灭活 所制成的疫苗 。灭活疫苗 可以 由整个病毒或细菌组成，也可由它们的裂解片段组成为 裂解疫苗。 与减毒疫苗相比 ， 灭活疫苗采用的是非复制性抗原，因此安全性好，但 同时也牺牲了 一定的 免疫原性， 通常需要 加强免疫。 图 2： 灭活疫苗制造流程 数据来源：东北证券 ， 网络资料整理 上世纪 70 年代， “ 糖 结 合” 这一至关重要的疫苗开发技术得以发现 ， 即将细 菌不具有足够免疫原性的多糖外壳与 蛋白质相连 ，从而 大大增强了免疫反应。这项技术 也被广泛应用于 B 型流感嗜血杆菌（ Hib）疫苗 和 肺炎球菌 （ PCV） 疫苗。 随着分子生物学技术的 发展 ， 疫苗模拟病原体的方 式得到进一步 的丰富 ， 亚单位疫苗 和 重组疫苗 应运而生。 亚单位疫苗 是 通过化学分解或有控制性的蛋白质水解 方法使天然蛋白质分离，提取细菌、病 毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗。 重组疫苗 （ Recombinant vaccine）是利用基因工程技术 ， 将 病原体 能 诱 发机体免疫应答的 蛋白质对应的 DNA 插入细菌、酵 母或哺乳动物 细胞中，经表达、纯化后而制得的疫苗。 与减毒 /灭活疫苗相比，第二代疫苗的副作用以及引起相关疾病感染的风险进一步降低。目前应用较为广泛的 乙肝疫苗 （ HepB）和 宫颈癌疫苗 （ HPV） 就是 第二 代 疫苗 的成功 典范。 Table_PageTop 行业深度报告 图 3： 重组疫苗的制造流程 数据来源：东北证券 ， 核酸疫苗 （ Nucleic acid vaccine），又 称基因疫苗 （ Genetic vaccine）， 是最近几 十 年从基因治疗研究领域发展起来 的 一 种全新的 疫苗技术。其 将 抗原 蛋白 对应的 DNA或 mRNA 序列直接导入 被接种者 细胞，通过宿主细胞的转录系统转录并翻译成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，从而使被接种者获得相应的免疫保护。 图 4： DNA 或 mRNA 产生抗原蛋白原理 数据来源：东北证券 ， Moderna 官网 Table_PageTop 行业深度报告 核酸疫 苗 通常 包含一个能在哺乳细胞高效表达的强启动子元件例如人巨细胞病毒的中早期启动子；同时也需含有一个合适的 mRNA 转录终止序列。肌内注射后，DNA 进入胞浆，然后到达肌细胞核，但 并 不 整合到基因组。 图 5： 核酸疫苗作用机理 数据来源：东北证券 ， Pharmaceutics 宿主细胞内产生的抗原蛋白会被 抗原提呈细胞（ APC） 识别并分解为由若干 个氨基酸组成的 多肽片段 ， 并 将 这些片 段与不 同类型的 MHC 复合体相结合并呈递。 MHC-I类 复合体 结合 CD8+型 T 细胞（ CTL） ，促进 CTL 释放 穿孔素和颗粒酶将表达外源蛋白的细胞杀死 ，形成 细胞免疫。 MHC-II 类 复合体 结合 CD4+型 T 细胞， CD4+型T 细胞会 进一步 结合 并激活 B 细胞 合成相应的抗体，形成 体 液 免疫。 Table_PageTop 行业深度报告 图 6： 核酸疫苗抗原呈递及免疫应答原理 数据来源：东北证券 ， Pharmaceutics 与传统疫苗相比 ，核酸疫 苗特殊的免疫机制也带来了许多优点： 抗原自然性： 核酸疫苗诱导 的免 疫反 应与 病毒自然感染所产生的免疫应答相似度极高，由于 DNA 或 mRNA 在接种者体内转录和表达产生内 生抗原，因此能够 克服蛋白亚基疫苗 在体外利用工程菌合成时 易发生错误折叠和糖基化不完全 等 问题 。 表位广谱性： 与传统疫苗相比，核酸疫苗接种后在宿主细胞内表达抗原蛋白，直接与抗原 呈 递 复合体结合，同时引起细胞免疫和体液免疫，因此诱 导产生的抗原特异性免疫反应具有广谱性。由于 CTL 应答也是机体杀死癌变细胞的有效清除途径 ，因此核酸疫苗在技术上能够对非病毒诱导的癌症进行预防 。 生产和贮存便利： 核酸疫苗通常只需要构建高效的表 达质 粒在 细菌 中生 产，与传统疫苗 相比省去了抗原提取和纯化等成本较高的工艺流程，生产成本低廉。 DNA 稳定性好，大量变异的可能性较低，利于质量控制。加工完成的 DNA 疫苗可以干燥 加工成微粒，在室温下也能够稳定的储存和运输。 给药量级低： 核酸疫苗抗原合成稳定性良好，能够在接种者体 内 长 期储存并持续诱导免疫应答，因此能够减少加强注射 的剂量，毫克或微克级的核酸片段就能够活化细胞毒性 T 细胞。 Table_PageTop 行业深度报告 表 1： 传统疫苗、 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗 对比 传统疫苗 DNA 疫苗 mRNA 疫苗 研发耗时 10-15 年 4-7 年 4-7 年 研发成本 2-10 亿美元 2 亿美元 2 亿美元 生产难度 每种疫苗都需要定制，生产过程较费时 疫苗标准化生产，简单设备即可量产 疫苗标准化生产，简单设备即可量产 贮存难度 贮存不便 随用随制，降低贮存难度 随用随制， 降 低贮存难度 抗原类型 外生抗原 内生抗原 内生 抗原 给药量级 g 级给药 mg 级给药 g 级给药 数据来源：东北证券 ，网络资料整理 2. 三大 应用领域核酸疫苗优势明显 2.1. 急性传染病 2019 年 12 月，湖北省武汉市发现不明原因肺炎，后确定为 新型 冠状 病毒 引起 的肺炎，疫情首先在武汉扩散，随后由于春运 人口大规模移动，疫情迅速蔓延至全国。 2 月 中旬 ，国内每日新增病例以及现有确诊病例数分别达到约 1.5 万和 6 万的峰值水平，之后随着全国性的管控逐渐下降。截至 3 月 30 日，每日新增病例数已经降至 100 左右，现有确诊病例数降 至 3000 左右，国内疫情基本得到控制。 图 7： 国内新增确诊病例数量 图 8： 国内现有 /累计确诊病例数量 02000400060008000100001200014000160000100002000030000400005000060000700008000090000数据来源：东北证券 ， wind 数据 来源 ：东北证 券 ， wind 海外疫情目前依然处在爆发期。 1 月 30 日， 世界卫生组织 宣布新冠疫情构 成 国际公共卫生紧急事件（ Public Health Emergency of International Concern， PHEIC），同一时期海外国家中仅有韩国和日本等距 离 中 国 较近的国家发现少量非输入性确诊病例。截至 3 月 30 日，海外共发现超过 65 万例确诊病例，每日新增的确诊病例数也连续 数 日 在 6 万人 左右 。全球 超过 200 个国家和地区发现确诊病例，其中 美国 、 意大利 、西班牙、德国、 法国 和 伊朗 等六国受疫情影响较为严重 。 Table_PageTop 行业深度报告 图 9： 海外新增确诊病例数量 图 10： 海外现有 /累计确诊病例数量 0100002000030000400005000060000700000100000200000300000400000500000600000700000数据来源：东北证券 ， wind 数据来源：东北证券 ， wind 图 11： 全球新冠 疫情分布 情况 数据 来源 ：东 北证 券 ， Wind 回顾 本次 海内 外新 冠疫情的发展情况，不难发现从最初报告零星确诊病例到全球性的爆发耗时仅月余，并且由于尚无明确特效药，仅能通过隔离和限制人员流动的方式进行管控，对全球生产经济活动造成巨大损 失 。 事实上，进入 21 世纪后全球范围内已经多次出 现急性传染病疫情，其中非典 型肺炎和中东呼吸综合征与新冠相似，同为冠状病毒引起，但由于疫情在短时间内爆发后迅速结束，因此没有完成商用疫苗的开发 ，只有 Innovio 公司 针对 MERS 的 DNA疫苗 GLS-5300 完成了 I 期临床试验 。