疫苗行业专题之行业篇：疫苗产业特征与全球市场结构.pdf

识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1 / 29 Table_C ontacter 本报告联系人： Table_Page 行业专题研究 |医药生物 2020 年 3 月 1 日 证券研究报告 Table_Title 医药生物行业 疫苗行业专题之行业篇：疫苗产业特征与全球市场结构 Table_Author 分析师： 孔令岩 分析师： 罗佳荣 SAC 执证号： S0260519080001 SAC 执证号： S0260516090004 SFC CE.no: BOR756 021-60750612 021-60750612 konglingyangf luojiaronggf 请注意，孔令岩并非香港证券及期货事务监察委员会的注册持牌人，不可在香港从事受监管活动。 Table_Summary 核心观点： 全球疫苗 行业 具有高进入壁垒的 产业 特征，优质疫苗的商业化价值不亚于一般治疗性创新药 。 目前，全球疫苗产业呈现 寡头垄断的格局， GSK、默沙东、赛诺菲、辉瑞四大疫苗巨头合计占据着 90%以上的市场份额。行业高进入壁垒主要与 后期疫苗开发的高成本 有关， 特别是与生产、大规模临床疗效研究和商业化相关的成本，常常阻碍小型生物技术公司进一步开发 。相反， bigpharma 拥有更大的财政资源、商业化能力和生产设施 ， 在 推动 候选疫苗通过第三阶段的开发和商业化 过程 中占据重要位置 。 创新药的估值往往基于产品未来现金流的折现，优质 疫苗具有放量曲线陡峭且技术迭代慢、生命周期长的特点，产品上市后现金流实现较快且平台期较长，因此优质疫苗的商业化属性不亚于一般 治疗性的 创新药。 目前全球疫苗市场 规模 超 300 亿美元， 新型疫苗、多联多价疫苗为主要发展方向 。 根据 EvaluatePharma World Preview 2019披露， 2018 年全球疫苗市场规模约 305 亿美元，在所有治疗领域中位列第 四 位，市场份额约3.5%。据 EvaluatePharma 预测 ， 2024 年全球疫苗市场规模将达到 448 亿美元，年复合增长率约 6.6%， 未来增长潜力较大 。 纵观全球四大疫苗巨头的研发管线， 新型疫苗、多联多价疫苗为主要发展方向，如 mRNA 疫苗、重组病毒载体疫苗、纳米颗粒疫苗等新技术平台不断涌现。伴随着未来新型疫苗的陆续上市，全球疫苗市场有望迎来新一轮快速扩容期。 数据透视全球疫苗市场结构， 疫苗市场容量和市场规模的全球分布呈现高度分化 ，中国具备较大疫苗市场潜力的特征 。 全球疫苗市场结构呈现以下特点 ， （一） 市场容量：全球疫苗采购量主要以 非洲与东南亚为主 （合计占比约 47%） ， Self- MICs 与 GAVI 为主要采购方 ，疫苗市场容量的全球分布主要与新生儿数量分布相关；（二）市场规模： 美洲和欧洲的 自购 高收入国家的市场占比约 69%，主导全球疫苗市场 ，其次为自购中等收入国家，占比约 25%；（三）疫苗价格体系： 疫苗企业对于不同采购方通过采购机制进行价格分层，价格体系一般呈现以下特点 ， 欧美自购高收入国家自购中等收入国家 GAVI；（四）疫苗供应体系： 各国正在利用区域产品的可得性，更倾向于使用本地生产的疫苗 。 基于对全球疫苗市场容量和市场规模的结构性分析，潜力较大 的 疫苗市场普遍具有以下特征：新生儿基数较大对疫苗需求强或拥有良好的价格体系与优质的产品结构。而中国历年拥有庞大的新生儿数量，位居全球领先位置，且优质疫苗的价格体系与欧美国家相比几乎持平，伴随着近年来国内外疫苗产品代际差异的逐渐缩窄，国内疫苗市场将迎来新一轮扩容期 。 风险提示。 新生儿数量大幅下降、疫苗价格体系存在下降的风险、疫苗研发 进度不达预期 。 Table_Report 相关研究： 医药生物行业 :血清学方法有望进入临床应用 ,对核酸检测形成补充 2020-02-19 医药生物行业 :连锁药店需求加速增长，长期行业地位有望提升 2020-02-11 医药生物行业 :血制品供需剪刀差趋大，行业经营拐点有望提前来临 2020-02-09 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 / 29 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 Table_impcom 重点公司估值和财务分析表 股票简称 股票代码 货币 最新 最近 评级 合理价值 EPS(元 ) PE(x) EV/EBITDA(x) ROE(%) 收盘价 报告日期 （元 /股） 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 康泰生物 300601 CNY 111.03 2019/12/09 买入 91.00 0.91 1.29 122.01 86.07 105.97 73.25 24.9 26 智飞生物 300122 CNY 59.98 2019/10/21 买入 57.40 1.54 2.30 38.95 26.08 31.96 21.12 43.7 33.4 沃森生物 300142 CNY 28.6 2019/08/25 买入 36.90 0.15 0.82 190.67 34.88 160.48 25.70 20.7 22.1 康希诺生物 B 06185 HK 81.6 2019/11/07 买入 71.78 -0.95 -1.15 - - - - - - 数据来源： Wind、广发证券发展研究中心 *最新收盘价为 2020 年 2 月 28 日 备注：表中估值指标按照最新收盘价计算 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 3 / 29 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 目录索引 一、前言 . 5 二、疫苗产业特征与产业链分析 . 5 （一）人用疫苗的发展历程与技术路径 . 5 （二）疫苗产业链分析 -研发：研发周期较长，临床研究、生产工艺与鉴定方法需协同一致 . 8 （三）疫苗产业链分析 -生产：原液生产是核心，后处理成本相对较高可进行产业转移. 11 （四）疫苗产业特征： BIG PHARMA主导商业化，成本结构异于制药行业 . 13 （五）疫苗产品属性：优质疫苗的商业化价值属性不亚于创新药 . 13 三、全球疫苗产业发展现状及趋势 . 15 （一）全球疫苗市场规模超 300 亿美元，已形成寡头垄断格局 . 15 （二）新型疫苗、多联多价疫苗为主要发展方向，新技术平台不断涌现 . 16 四、数据透视全球疫苗市场结构 . 18 （一）全球疫苗市场结构 -VOLUME：非洲与东南亚为主， SELF- MICS与 GAVI 为主要采购方 . 18 （二）全球疫苗市场结构 -VALUE：欧美与 SELF- MICS市场占主导 . 20 （三）全球疫苗市场结构 -价格体系：欧美自购中等收入国家 GAVI . 21 （四）全球疫苗市场结构 -供应体系：疫苗巨头主供欧美，各地更倾向于本地化产品. 23 五、风险提示 . 25 六、附录： GAVI 为发展中国家的疫苗可及性做出巨大贡献 . 25 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4 / 29 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 图表索引 图 1：疫苗的普及大大降低新生儿的死亡率 . 6 图 2：期待未来能够开发成功的临床未满足需求相关疫苗 . 8 图 3：疫苗研发周期较长 . 9 图 4：新技术促进疫苗研发周期缩短 . 10 图 5：疫苗生产的一般流程 . 11 图 6：赛诺菲全球疫苗生产基地分布情况 . 12 图 7：全球疫苗研发企业类型的分布 . 13 图 8：美国疫苗与制药企业的财务结构对比 . 13 图 9：优质疫苗具有较高的商业化价值属性 . 14 图 10：近年来全球疫苗并购案例 . 14 图 11：全球疫苗研发热点与方向 （截至 2017 年末） . 16 图 12： 2018 年疫苗供应量的全球分布 . 19 图 13： 2018 年全球疫苗供应分布（按地区） . 19 图 14： 2018 年全球疫苗供应分布（按购买方） . 19 图 15： 2018 年疫苗市场的全球分布 . 20 图 16： 2018 年全球疫苗市场分布（按地区） . 21 图 17： 2018 年全球疫苗市场分布（按购买方） . 21 图 18：全球疫苗供应与市场分布对比情况 . 21 图 19： 2018 年全球疫苗价格体系 . 22 图 20： 2018 年多种疫苗分供应商的价格体系 . 23 图 21：全球疫苗供应体系（按品种， 2018） . 24 图 22：全球疫苗供应体系（按地区， 2018） . 25 图 23： 2019 年 GAVI 支持的国家分布 . 26 图 24： GAVI 供应商及分布 . 26 图 25： GAVI 历年采购疫苗数量与单支疫苗平均采购价趋势 . 27 表 1：疫苗引发的人体效应机制 . 5 表 2：全球人用疫苗的发展概况 . 7 表 3：疫苗研发流程与要点 . 9 表 4： 2005 年某美国疫苗公司的疫苗成本结构 . 12 表 5： 2018 年全球药物市场销售情况及 2024 年预测（亿美元） . 15 表 6：全球四大疫苗巨头历年疫苗业务销售额（亿美元） . 15 表 7：全球销售额前十大疫苗品种的历年销售额（亿美元） . 16 表 8：全球四大疫苗巨头在研管线 . 17 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 / 29 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 一、 前言 疫苗产业是生物医药领域不可或缺的重要子领域，近年来由于国内外疫苗产品的代际差异逐渐缩窄，可及性的大幅提升驱动我国疫苗市场步入了新一轮扩容期，未来几年将维持高景气度，资本市场对于疫苗行业的关注度也日益升温。 本文 为疫苗行业专题系列报告之行业篇，主要分为以下三部分内容： （一）疫苗产业特征与产业链分析，主要阐述了目前全球疫苗产业格局形成背后的原因、资本市场缘何给予 优质 疫苗较高的估值，并通过疫苗研发、生产等产业链的分析解释了 疫苗行业高壁垒是如何形成的；（二） 全球疫苗产业发展现状及趋势 ，主要探讨了全球疫苗行业的发展前景。（三） 数据透视全球疫苗市场结构 ，主要解析了全球疫苗市场的分布，通过对比全球各国家与地区的疫苗价格体系、供应体系的异同，进而对潜力较大的疫苗市场特征有了更清晰的认识。 二 、疫苗产业特征与产业链分析 （一）人用疫苗的发展历程与技术路径 疫苗是将病原微生物（如细菌、病 毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。当人体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如特异性抗体、免疫细胞、活性生理物质等。当人体再次接触到这种病原菌时，人体的免疫系统便会依循其原有的“记忆”，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。 疫苗所诱导的免疫效应物主要是 B淋巴细胞产生的抗体，它能够与内毒素或者病原体特异性结合 ，进而引起保护性免疫 。 疫苗应具有 很强的免疫原性，接种后能引起保护性抗体， 使群体的抗感染能力增强 。 疫苗研发过程中针对有效性须考虑两个问题 ：一是保护性免疫是以体液免疫为主还是细胞免疫为主，或二者兼备；二是能引起显著的免疫记忆，使保护性免疫长期维持。 表 1： 疫苗引发的 人体 效应机制 抗体通过胞外或胞内物质以预防或降低感染并清除胞外病原体的途径 -结合到内毒素的酶活性位点或防止其扩散 -使病毒复制无效，如 :防止病毒结合并进入细胞 -促进对胞外细菌的调理吞噬作用，如：通过巨噬细胞和中性粒细胞强化清除作用 -激活补体级联反应 CD8+ T 不能防止但可以降低、控制并清除细胞内病原体的途径 -直接杀死受感染细胞（释放穿孔素，粒酶，等） -间接杀死受感染细胞（通过释放抗微生物的细胞因子） CD4+T 不能防止但参与降低、控制并清除细胞外和细胞内病原体的途径是： -Th1 细胞产生 IFN-， TNF-/-， IL-2 IL-3，支持 B 细胞、 CD8 + T 细胞和巨噬细胞的激活和分化 -Th2 细胞产生 IL-4， IL-5， IL-13， lh-6 和 IL-10，支持 B 细胞激活和分化 数据来源： CNKI， 广发证券发展研究中心 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 / 29 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 在人类与疾病的抗争史上，疫苗被公认是传染病防控最经济、最有效的手段。由于疫苗的使用，天花从地球上消失，脊髓灰质炎也几近消失，麻疹、风疹、白喉等传染病得到了有效控制。 此外，近半个世纪以来，人类的 人均寿命 得以大幅 延长一方面由于清洁用水 的使用 ，另外一方面 也得益于 疫苗的普及。 图 1：疫苗的普及大大降低新生儿的死亡率 数据来源： WHO， 广发证券发展研究中心 根据组织来源及制造方法，疫苗可分为动物培养疫苗、鸡胚培养疫苗和细胞培养疫苗；根据物理性状，疫苗可分为液体疫苗和冻干疫苗；根据佐剂的有否，疫苗可分为佐剂疫苗和无佐剂疫苗；根据微生物是否完整，疫苗可分为全微生物疫苗和亚单位疫苗；根据免疫途径，疫苗可分为注射用疫苗、口服疫苗、气雾疫苗和皮肤划痕疫苗；根据生长繁殖力和残留毒力，疫苗可分为活疫苗 （ 强毒疫苗、弱毒疫苗 ）和灭活疫苗 （ 死疫苗 ） 。 随着免疫学、生物化学、生物技术和分子微生物的发展， 20世纪后半叶全球疫苗 的研制进入快速发展阶段。从技术路径的角度来看，从最开始的第 一代传统疫苗包括 灭活疫苗、减毒疫苗等，发展到第二代疫苗包括由微生物的天然成分及其产物制成的亚单位疫苗和将能激发免疫应答的成分基因重组而产生的重组蛋白疫苗，再到目前 最新第三代以 mRNA疫苗、 DNA疫苗、重组载体疫苗 为代表的 基因疫苗 。 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 / 29 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 表 2： 全球人用疫苗的发展概况 减毒活毒苗 灭活全微生物疫苗 蛋白或多糖疫苗 基因工程疫苗 18 世纪 天花（ 1798） 19 世纪 狂犬病（ 1885） 伤寒（ 1896） 霍乱（ 1896） 鼠疫（ 1897） 20 世纪前半叶 结核病（ 1927）（卡介苗） 百日咳（ 1926） 白喉类毒素（ 1923） 流感（ 1936） 黄热病（ 1935） 斑疹伤寒（ 1938） 破伤风类毒素（ 1926） 20 世纪后半叶 脊髓灰质炎（口服） 脊髓灰质炎（注射） 肺炎链球菌多糖 重组乙型肝炎病毒表面抗原 麻疹 狂犬病（细胞培养） 脑膜炎球菌多糖 莱姆病 OspA 腮腺炎 乙型脑炎 b 型流感嗜血杆菌多糖 霍乱（重组霍乱毒素 B 亚单位） 风疹 森林脑炎 脑膜炎球菌结合疫苗 腺病毒 甲型肝炎 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 伤寒（沙门菌 Ty21a） 乙型肝炎（血源） 水痘 伤寒（ Vi）多糖 轮状病毒（基因重配） 无细胞百日咳 霍乱 炭疽（分泌性蛋白） 21 世纪 冷适应流感（ CAIV)(2003) 肺炎链球菌结合疫苗（ 2000） 4 价 HPV 疫苗（ 2006） 轮状病毒（减毒）（ 2006） 四价 流脑结合 疫苗（ 2005） 重组带状疱疹疫苗（ 2017） 带状疱疹（ 2006） 13 价肺炎球菌结合疫苗（ 2010） 9 价 HPV 疫苗（ 2014） 数据来源： FDA、 EMA， 广发证券发展研究中心 根据 WHO披露，目前全球上市的预防性疫苗种类约 70种，可预防 37种感染性疾病 ，针对大多数传染病的疫苗已经被研发上市成功 。 然而，截至目前 ，一方面 仍有部分疫苗品种的研发尚未成功，如 呼吸道合胞病毒 疫苗、单纯疱疹病毒疫苗 、 巨细胞病毒 疫苗 、疟疾疫苗、艾滋病疫苗、诺如病毒疫苗、 MERS与 SARS等冠状病毒疫苗仍在研发当中。另一方面，流感疫苗、百日咳疫苗等仍存在新一代预防效果更好的产品研发需求。 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 8 / 29 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 图 2：期待未来能够开发成功的临床未满足需求相关疫苗 数据来源： PubMed， 广发证券发展研究中心 （二）疫苗产业链分析 -研发 ： 研发周期较长， 临床 研究、生产工艺与鉴定 方法需协同一致 1.疫苗 研发 是一个复杂 而系统 化 的过程 ， 时间 周期 一般 长达 10年以上 新型疫苗的研发周期通常需要 10到 15年的时间， 临床研究 、生产工艺与 鉴定 方法研究需协同一致。 疫苗的总体开发通常包括临床研究、工艺开发以及鉴定方法的研究。 （ 1） 临床研究： 主要分为 临床前、 临床 1-3期以及上市后研究以确定其安全性、免疫原性和有效性 。 与药品不同，疫苗通常在临床研究时通过早期的人体概念验证试验后就有 较 大可能获批成功； （ 2） 工艺开发： 主要涉及准备符合临床试验监管要求的试验用疫苗，包括临床前毒理学研究 和 分析评估 、 多批次临床用疫苗 以及最终放大的生产工艺，通常按照 1/10或全量的生产规模连续生产 3批疫苗供临床免疫原性研究使用，还要完成向正式生产车间大规模生产 进行 技术转移，包括生产工艺以及分析步骤 。若临床 3期所用的试验疫苗非生产车间大规模生产， 则 后续完善生产车间生产工艺后仍 需要做桥接试验； （ 3） 鉴定方法研究 ： 涉及原料纯度检测方法的确定，疫苗产品的安全性和效力的检测，免疫学以及其他预测疫苗效果的检测标准，通常会采用功能性效力试验（开发合适的动物实验以及体外检测方法），一般来说 。生物学检测方法的不稳定是实现工艺和生产一致性的主要障碍，生产阶段 一般 70%的 时间都是用于产品检测与质控上面。 是否继续研究的抉择贯穿临床试验以及工艺开发的每个阶段，并要用数据说明问题，因此临床、工艺以及 鉴 定的开发必须完整一体，每个环节相互交织在一起，每个过程都是限速步骤，必须协同。 与传统药物的开发有很大的不同，疫苗的监管评估在技术上更具挑战 性。例如，一些病原体可能发生突变，或具有不同的亚型，或很难激活免疫系统对疫苗作出反应等问题 ； 这给开发疫苗增加了相当大的复杂性，有些疫苗含有多种成分 （ 例如，有些疫苗含有 23种不同的抗原 ） 。此外，目标人群通常是健康的婴儿，这 也 增加了识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 9 / 29 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 疫苗开发的复杂性。 图 3： 疫苗研发周期较长 数据来源： 赛诺菲， 广发证券发展研究中心 表 3： 疫苗研发流程与要点 临床开发阶段 主要工作 临床前 在疫苗开发中，第一步是确定候选疫苗。它是决定疫苗最终安全性的临床前开发阶段。在这一阶段，研究人员将仔细选择抗原和适当的技术，并进行体外和体内试验。从这些研究中收集的信息对于后续的人体临床试验至关重要 临床 1 期 候选疫苗首次在人体中进行测试（通常在 20-80 人之间），以评估其安全性，确定安全且提供最佳免疫反应的剂量范围，并确定与疫苗相关的任何副作用。如果疫苗是针对儿童的，研究人员将首先测试成人，然后逐步降低测试对象的年龄，直到达到目标年龄。第一阶段测试的目的是评估候选疫苗的安全性，并确定疫苗引起的免疫反应的类型和程度 临床 2 期 研究候选疫苗的安全性、免疫原性、建议的剂量、免疫接种计划和接种方法，由几百人组成的受试者小组参与。本阶段的目的是更详细地评估与 1 期相比的剂量和给药计划 临床 3 期 在临床 2 期取得成功的基础上，候选疫苗将继续进行进一步的研究，试验人群从 3 千人增加到数万人不等。此阶段关键目标是评估疫苗的安全性和有效性，评估对象是相当大的一群人，特别是疫苗的接种对象。在这一阶段，与其他疫苗同时接种也可进行试验 注册阶段 在临床 3 试验成功后，疫苗研究人员将向国家主管当局提交一份注册申请，提交档案将经过审查和批准。获得许可后，国家主管当局将继续监测疫苗的生产，检查设施并审查疫苗研制过程中涉及的制造商的检测程序 临床 4 期 疫苗制造商将进行药物警戒活动，以持续评估疫苗的安全性，并检测使用疫苗后的任何不良事件风险。这些研究也称为 “上市后研究 ”，其目的是确定疫苗的保护作用是否持久，并考察新的适应症 数据来源： 疫苗学， 广发证券发展研究中心 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 10 / 29 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 2.新技术发展促进疫苗研发周期缩短 在 20世纪 20年代初，随着卡介苗通过传代减毒技术被制成，细菌减毒技术成为了制备疫苗的成熟工业技术；而后 30年代 70年代间的重要突破，包括 1932年铝佐剂加入疫苗以增加免疫效果， 1945年肺炎球菌多糖可引起人体免疫的反应使得多糖疫苗诞生， 1963年默沙东推出了第一支麻疹减毒活疫苗，体外细胞培养减毒活疫苗技术走向成熟， 70年代开始解决了多糖和蛋白的纯化工艺和 DNA重组技术出现后，使得疫苗的问世速度逐渐加快，无细胞多联疫苗、默沙东的乙肝重组疫苗、惠氏的肺炎球菌 7价结合型疫苗也相继诞生。 随着 80年代对病毒基因序列的了解使得病毒样颗粒（ VLP）得以合成， 1986年默沙东上市了第一个基因重组 VLP疫苗 RECOMBIVAXHB（乙肝疫苗）； 21世纪初出现了多价 VLP，包括 2006年默沙东上市的 4价 HPV疫苗；测序技术的成熟使得反向疫苗学出现， 21世纪初通过反向疫苗学发现保护性抗原的疫苗， 2014年诺华公司上市了首支用反向疫苗学制备的 B型脑膜炎疫苗 Bexsero。 至今， 仅有部分传染病疫苗研发较短，例如麻疹和肝炎疫苗从开始研发到在美国上市仅花费了 10多年的时间 。随着 结构免疫学技术的日益成熟，疫苗的开发变得更为快速精准 ， 新型疫苗的上市速度比以往任何时候都要快，在近 20年时间，针对轮状病毒、 HPV、埃博拉病毒的疫苗相继问世。 图 4：新技术 促进 疫苗研发周期缩短 数据来源： Our World in Data， 广发证券发展研究中心