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2019年度新药报告科睿唯安白皮书目录摘要 . 2引言 . 2镇痛剂和麻醉剂 . 6精神药理学药物 . 6神经系统药物 . 7呼吸系统药物 . 9心血管系统药物 . 10肾 - 泌尿系统药物 . 10血液系统疾病药物 . 11胃肠道药物 . 15内分泌药物 . 15皮肤科用药 . 18抗感染药物 . 18肌肉骨骼与结缔组织疾病药物 . 20免疫调节剂和免疫治疗药物 . 20癌症治疗药物 . 22眼科药物 . 26代谢疾病药物 . 27展望 2020. 28参考文献 . 29科睿唯安白皮书：2019年度新药报告科睿唯安白皮书：2019年度新药报告2表 I. 2009 - 2019 年上市的化学药和生物药分类 *治疗领域 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019中枢神经系统 7 4 5 2 4 3 4 7 6 6 8呼吸系统 2 1 1 2 1 5 3 1 1 2 1心血管系统 1 1 1 1 2 1 1 2 0 1 3肾 - 泌尿系统 2 0 2 1 0 2 1 1 0 1 1血液系统 3 1 3 2 1 7 7 4 2 7 6胃肠道系统 1 1 0 1 4 1 4 1 4 2 1内分泌系统 3 2 1 4 4 6 3 1 3 4 5皮肤病 1 0 1 2 1 1 2 4 3 3 5感染性疾病 1 2 6 0 5 11 5 5 6 10 3肌肉骨骼系统 3 0 1 2 0 1 1 1 3 1 3免疫系统 17 5 4 5 11 2 5 10 8 5 4恶性肿瘤 6 7 7 10 12 10 14 5 18 18 13眼科疾病 1 1 2 0 1 2 0 1 2 3 1代谢性疾病 3 4 2 2 7 3 5 4 4 5 2中毒和药物滥用 0 0 0 1 1 0 0 1 0 0 0口腔和牙科 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0诊断试剂 0 0 0 1 1 3 0 2 1 1 0合计 51 29 36 36 56 58 55 50 61 69 56*不包括产品拓展药物。摘要我们对全球药品市场上新获批和新上市的药物进行了年度综述，重点内容包括目前为止在囊性纤维化治疗中应用最广泛的Trikaf_ta的获批和上市；首款常规（非应急）接种用的埃博拉疫苗的获批；全球首款疟疾疫苗在三个非洲国家的试点推广；一种新型多药耐药细菌感染治疗药物的获批；首款阿尔茨海默病原研药在中国获批上市，结束了全球十余年来相关领域无新药上市的历史。多款新型免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物的恶性肿瘤适应症相继获批，这证实了生物制药行业对恶性肿瘤免疫疗法的投入热情持续上涨。 2019年最引人瞩目的趋势是美国食品药品管理局(FDA)授予了创纪录数量的加速审评，其中多项审评的批准早于预期批准日期多达数月。 关键词： 新药上市；新药获批；产品线拓展产品；新剂型；新适应症；新联合用药；孤儿药；同类首创新药；加速审批引言年度新药报告已有32年历史，从历史和研究的角度对在过去一年中首次在多个国家上市或获批的化学药物和生物药物进行了介绍。2019年，在全球范围内共有56种新分子实体和生物药首次获批上市（见表I ）。此 外 ，有 24项重要的新产品拓展（此报告的专用说法，指既往上市药物的新联合用药、新制剂和新适应症）作者A.I.Graul， P. Pina， M. Tracy， L. SorberaClarivate Analytics, Barcelona, Spain科睿唯安白皮书：2019年度新药报告 3在全球范围内获得推广。另有26种新产品，包括化学新药、生物制剂以及新产品拓展获批，但无法确认这些产品是否在2019年12月31日前上市。最为活跃的治疗类药物仍为抗肿瘤药物，有13种新产品获批，其次是中枢神经系统（ CNS）疾病治疗药物，有8种。 2019年有9种首创新药首次上市，其中包括治疗阿尔茨海默病（ AD）、血友病和性欲减退的新药，以及数款首创的恶性肿瘤治疗药物。2019年，美国再次成为最活跃的新药市场，其所上市新药占全球新上市产品的56% （图 1）。美国食品药品监督管理局（ FDA）一直致力于加快新药审批的进程。 2017年，美国研究人员发现， 2011 2015年间FDA 的审批时间比欧洲药品管理局（ EMA）平均短60天1；此后，美国监管机构的审批速度进一步加快。 FDA正在采用快速通道和加速审批的方式批准更多的新药，而拒绝的药物数量越来越少这导致有人指责其已成为被监管行业的合作伙伴。同样值得注意的是，中国本土制药行业涌现出的化学新药和生物制剂的数量在持续增加。在去年首次上市的产品中有 7个来自中国，占全球总量的 12%。监管机构（主要为FDA ，尽管其他国家也设立了相应的程序）可加快新药的开发和审批进程，并通过更多的特殊资格认证为制药公司提供激励。美国国会授权的第一个此类项目是1983年出台的孤儿药法案，该法案的构思和实施旨在促进对罕见病疗法的研究。紧随这项举措之后的是1988年实施的“快速通道”资格认定程序，旨在促进和加速药物开发和审批的进程，以治疗严重疾病并解决未满足的医疗需求。在1992年，通过了对处方药申报者付费法案（ PDUFA）的修订，其中包括“加速审批”和“优先审评”程序（而且，并非偶然地首次要求制药公司向监管机构支付审评费用）。 1997年， PDUFA法案将目标审评时间从1 年缩短至10个月。 2012年，美国国会增加了“突破性疗法”的资格认定，这使得FDA 能够对现有疗法有实质性改善的新药免除正常的审批程序和要求。美国批准的新药中约有3/4获得某种类型的加速审评资格2。在欧盟，优先审评药物（ PRIME）资格的实施现已进入第三个年头，其重点关注的药物是对现有疗法的疗效具有显著改善或为无药可用的患者带来获益的药物。 2014年 3月至2016年 8月期间，欧盟药品管理局（ EMA）开展了一项试点项目，以评估适应性路径的方法，该方法是一种药物开发和数据生成的科学概念，在高医疗需求的疾病领域，允许早期和进展期的患者有机会更快使用新药。 EMA还实施了“加速评估”项目，对于未满足医疗需求的药物的审评时间从210天缩短到150天 。在 日本， Sakigake资格认定系统于2015年建立，旨在促进创新药物、器械和再生药物的开发。多年来，许多国家纷纷效仿美国孤儿药项目的实施，也设立了类似的激励项目。从这些加速审评项目中获益最大的两类疾病为恶性肿瘤和罕见病。 The Wall Street Journal开展的一项研究发现， 2015 2018年间获批的大多数恶性肿瘤治疗药物均获得了快速通道资格认定，其中仅有19%在获批时提供了证据，表明其具有显著延长总生存期的疗效2。而监管机构要求的上市后研究的结果，与加速审评时提供的小样本研究结果并不总是相符，因为这些小样本研究往往采用的是替代终点3。图 1. 2019年上市新药国家分布图科睿唯安白皮书：2019年度新药报告科睿唯安白皮书：2019年度新药报告4药物名称适应症孤儿药突破性 疗法加速 审批快速 通道优先 审评实时 肿瘤学QIDP罕见儿科 疾病Sakigake资格认定Alpelisib伴HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌XXApremilast贝赛特氏症XBeperminogene perplasmid慢性动脉闭塞症（闭塞性动脉硬化症 和血栓闭塞性脉管炎）XBrexanolone 产后抑郁XXDupilumab慢性鼻窦炎伴鼻息肉XEculizumab视神经脊髓炎谱系疾病XElexacaf_tor/tezacaf_tor/ivacaf_tor囊性纤维化XXEmapalumab原发性淋巴组织细胞增生症XXXXEntrectinib 伴NTRK基因融合实体瘤XX伴ROS1基因融合非小细胞肺癌XErdafitinib尿路上皮癌XEsketamine hydrochloride难治性抑郁症XEvocalcet甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能 亢进合并高钙血症XFedratinib骨髓纤维化XGolodirsen杜氏肌营养不良症XXXXLefamulin社区获得性细菌性肺炎XXXLuspatercept-地中海贫血XXXNintedanib 系统性硬化症相关性间质性肺病XXX表II. 加速路径的药物开发：授予2019年新上市产品的特殊资格认定*科睿唯安白皮书：2019年度新药报告 5药物名称适应症孤儿药突破性 疗法加速 审批快速 通道优先 审评实时 肿瘤学QIDP罕见儿科 疾病Sakigake资格认定Omadacycline 社区获得性细菌性肺炎和急性皮肤 和皮肤结构感染XXOnasemnogene abeparvovec脊髓性肌萎缩症XXPexidartinib hydrochloride腱鞘巨细胞瘤XXPolatuzumab vedotin弥漫性大B细胞淋巴瘤XXPretomanid广泛耐药和多药耐药结核XXXQuizartinib 急性髓性白血病XRavulizumab阵发性睡眠性血红蛋白尿症XX非典型溶血性尿毒症综合征XRifamycin 旅行者腹泻XXRopeginterferon alfa-2b真性红细胞增多症XRuxolitinib phosphate移植物抗宿主病XXXSelinexor多发性骨髓瘤XXXSolriamfetol hydrochloride发作性嗜睡病XStemirac脊髓损伤XTagraxofusp母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤XTreosulfan异体造血干细胞移植前的预处理XVolanesorsen家族性乳糜微粒血症XVoxelotor镰状细胞病XXXXXXRifamycin 套细胞淋巴瘤XX表II. 加速路径的药物开发：授予2019年新上市产品的特殊资格认定*（续）QIDP，合格感染性疾病产品。*资格认定仅适用于适应症和上市国家。本表包括产品拓展。科睿唯安白皮书：2019年度新药报告科睿唯安白皮书：2019年度新药报告6总体而言， 2019年在全球范围内上市的所有化学新药、生物制剂和产品拓展中，约有半数在上市国家被授予至少一项特殊资格认定，如表II所示。镇痛剂和麻醉剂神经性疼痛是无法用单一病因或解剖学病变解释的一组异质性慢性疾病。它的发生涉及多种病因和潜在机制；典型的神经病理性疼痛综合征包括带状疱疹后遗神经痛、糖尿病神经病变、三叉神经痛、中枢性疼痛综合征、幻肢痛和格林- 巴利综合征。所有神经性疼痛均以神经过度兴奋为特征，但疼痛类型和程度可能有所不同，具体取决于患者的整体健康状况和潜在的神经系统疾病等多种因素。 2019年，电压依赖性钙通道亚基-2/-1配体mirogabalin besylate （ Tarlige；日本第一三共）在日本获批上市，用于治疗外周神经痛（ PNP），包 括糖尿病性PNP和带状疱疹后遗神经痛。Lasmiditan hydrochloride （ Reyvow；礼来）是一种口服5-HT1F受体激动剂，属于一种新型神经作用型抗偏头痛药物（ NAAMA）。前几代抗偏头痛药物的作用机制均涉及血管收缩作用，而NAAMA类药物则可以在不引起血管收缩的前提下发挥疗效。 Lasmiditan可选择性地靶向作用于三叉神经通路中的5-HT1F受体。 2019年 10月，该药被美国FDA 批准用于成人偏头痛( 伴或不伴先兆症状) 急性治疗。礼来公司预计，该药在经过美国毒品管理局（ DEA）审评后，将于2020年初上市。正如去年新药报告中重点关注的那样4，降钙素基因相关肽（ CGRP）是一个颇具前景的抗偏头痛药物的新靶标。 CGRP是一个由37个氨基酸组成的血管舒张神经肽，广泛分布于中枢和外周神经系统以及心血管系统，其在这些系统中发挥一系列生物学效应和生理功能，这对偏头痛的病理生理机制（包括神经调节和血管舒张）起着至关重要的作用。 2018年推出了 3款抗CGRP受体单克隆抗体（ MAb），适应症均为偏头痛的预防性治疗，给药途径为注射。 2019年， FDA批准了首款口服CGRP受体小分子抑制剂： ubrogepant（ Ubrelvy）的适应症为成人偏头痛（伴或不伴先兆症状）的急性治疗。 Ubrogepant由默克公司发现并于2015年授权艾尔建公司在全球进行开发和商业化。该药物计划于2020年上半年上市。江苏恒瑞开发的remimazolam tosylate是一种苯二氮卓类和-氨基丁酸（ GABAa） BZ位点受体激动剂，于2019年 12月下旬在中国获批，适应症为接受诊断性上消化道内镜检查时的全身麻醉。精神药理学药物根据世界卫生组织(WHO)的数据，全球范围内有超过3 亿人（不分年龄段）受到抑郁症的困扰，相当于全球人口总数的4.4%。尽管患病率如此之高，但目前的疗法通常无效或仅部分有效，或者会引起无法忍受的副作用。数十年来，抑郁症的治疗药物始终是三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂或神经递质再摄取抑制剂。去年，两种具有新作用机制的新型抗抑郁药上市5。这两种药物均获得突破性疗法资格认定，且只能在医生监督下使用。N-甲基-d-天冬氨酸（ NMDA）受体拮抗剂盐酸艾司氯胺酮（ Spravato；杨森）的新型鼻喷剂已获得FDA 批准，于去年在美国上市；该药与口服抗抑郁药联合使用，用于治疗成人难治性抑郁症（定义为对任何两种抗抑郁药治疗均无应答）。这是艾司氯胺酮的一个新适应症，该药此前作为静脉全身麻醉药已于1997年上市。在入组了1,700余例难治性抑郁症患者的临床试验中，艾司氯胺酮以亚麻醉剂量经鼻腔给药，与新上市的口服抗抑郁药联用，可缓解抑郁症状并延迟症状复发。值得注意的是，至少有一名FDA 精神类药物咨询委员会成员认为该药物的疗效并不显著，该名成员因美国政府停摆而未出席本次会议6。此外，艾司氯胺酮可引起严重的副作用，包括镇静效应、解离、自杀的意念和行为5。 2019年 12月下旬，艾司氯胺酮获得欧盟委员会（ EC）批准，与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂联用，用于成人难治性重度抑郁症的治疗。四氢孕酮是突触和突触外GABAa受体的正变构调节剂，是一种在研的潜在抗抑郁药。 别孕烯醇酮 （ Zulresso； Sage Therapeutics）是四氢孕酮的静脉注射制剂，已于去年在美国获批上市，这是首款也是唯一一款专门用于治疗女性产后抑郁症的药物。产后抑郁症是分娩时最常见的医学并发症，在美国，每年约有40万名女性受其困扰。别孕烯醇酮使用Ligand公司开发的半合成辅料Captisol制成，这是一种经化学修饰的环糊精，其结构设计可以增加药物的溶解度和稳定性。该药的使用需要在已通过Zulresso风险评估和缓解策略（ REMS）项目认证的治疗中心，在医务人员的监督下为患者连续静脉输注2.5天。近几十年来，精神分裂症的治疗取得了很大进展，尤其是通过靶向多巴胺D2受体来治疗阳性症状。但是，该疾病有一系列其他症状，这些症状严重影响患者的生活质量，因而需要使用其他治疗策略或其他靶标。去年，一种旨在填补这一空白的新药首次获批，即IntraCellular Therapies 公司开发的lumateperone tosylate（ Caplyta）。科睿唯安白皮书：2019年度新药报告 7Lumateperone通过多种系统协同作用，因此代表了一种针对多种精神神经疾病的独特的治疗和管理方法。其对血清素5-HT2A受体具有强效拮抗活性，还可与多巴胺（ D1和 D2）受 体结合，是突触前D2受体的部分激动剂和突触后多巴胺受体的拮抗剂。此外，临床前数据表明， lumateperone作为谷氨酸能磷蛋白的间接调节剂具有独特的作用机制，其可通过哺乳动物雷帕霉素（ mTOR）通路靶蛋白，增加受体D1依赖的NMDA和 AMPA活性，这种作用机制可带来强效和快速的抗抑郁效果7。 Lumateperone在两项安慰剂对照试验中显示出疗效，证实了其与安慰剂相比在主要终点，即阳性和阴性症状量表总评分方面具有显著的统计学差异。该药将于2020年上市。今年3 月， FDA批准了Jazz Pharmaceuticals公司开发的具有双重作用机制的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 solriamfetol hydrochloride（ Sunosi），用于改善与发作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)相关的成人日间过度嗜睡患者的醒觉状态。 FDA对 Sunosi的批准是基于名为TONES的 III期临床试验数据，其中包括4 项随机安慰剂对照研究，证实了Sunosi相对于安慰剂的优效性。在为期12周的临床研究中，根据患者总体印象评分表的评估结果，在分别服用75 mg和 150 mg Sunosi的两个治疗组中报告整体临床状况有所改善的受试者比例分别约为68% 74%和 78% 90%。第 12周时，通过醒觉维持试验进行疗效评估；该试验分为5 次进行，第一次试验自给药后约1小时进行，第五次试验自给药后约9 小时进行。在服用150mg solriamfetol的发作性睡病患者和服用各种剂量的OSA患者的醒觉状况较安慰剂对照组均有所改善。在发作性睡病和 OSA研究人群中报告的最常见不良反应（发生率5%且高于安慰剂组）为头痛、恶心、食欲减退和焦虑。根据美国DEA最终的计划决定，该药已于 2019年 7月上市。 Solriamfetol也于2020 年 1月在欧洲获批用于相同的适应症。2019年 12月， FDA批准了第二种针对睡眠障碍的新型药物：双重食欲素受体拮抗剂lemborexant （ Dayvigo；日本卫材），适应症为以入睡和/ 或睡眠维持困难为特征的成人失眠症。食欲素神经肽信号系统在醒觉维持中发挥作用。阻断促进觉醒的神经肽食欲素A 和食欲素B 与食欲素受体OX1和 OX2的结合被认为可抑制觉醒驱动。 Lemborexant可与OX1和 OX2受体结合，并作为竞争性拮抗剂发挥更强效的 OX2抑制作用。 Lemborexant是继 2014年 suvorexant上市之后第二款上市的食欲素拮抗剂。根据 DEA的计划， Lemborexant将在获批90天内在美国上市。神经系统药物近年来，肠道微生物菌群在人类健康和疾病中的关键作用日益受到关注。微生物组定义为定植于肠道、呼吸道、皮肤和人类机体其他部位的所有共生微生物的遗传物质，已知其可作为信号传导中枢，对环境刺激与宿主遗传和免疫信号进行整合以调节宿主的代谢和免疫功能，以及协调其对感染的应答。最近，有研究表明，肠道菌群的改变通过多种作用机制在阿尔茨海默病（ AD）等神经系统疾病中发挥作用8。 2019年 11月，中国国家药品监督管理局（ NMPA）条件性批准了治疗AD的首创新药GV-971 （ 甘露寡糖），该药被认为通过调节肠道菌群的微生态失调发挥作用（图2 ）。本品为分离自褐藻的酸性线状寡糖的混合物，由上海绿谷制药公司研发，适用于中轻度 AD的治疗和认知功能的改善。一项在中国轻度至中度AD患者中开展的III期试验发现， GV-971治疗开始后仅4 周 ，患 者的认知功能既得到统计学意义的改善，并且在为期36周的研究全程期间，每次随访访视时均观察到持续获益。根据阿尔茨海默病评定量表认知分量表（ ADAS-Cog12），治疗组和安慰剂对照组间评分的平均差值为2.54分。 GV-971安全且耐受良好。 GV-971在中国获得有条件的批准需要进一步评价其作用机制、安全性和疗效。一项将在美国、欧洲和亚洲开展的全球多中心III期临床试验计划于2020年初启动，以支持该产品在全球进行法规注册，预计在5 年内完成。 GV-971于去年12月底在中国上市。Acorda Therapeutics公司开发的Inbrija是标准抗帕金森病药物 levodopa的一种新型吸入制剂，去年已在美国上市，用于使用卡比多巴/ 左旋多巴治疗的帕金森病患者出现关闭期症状时的间歇性治疗。关期症状发作的特征是在规律服用抗帕金森病药物期间出现运动和非运动症状，这些症状通常会随着疾病进展而逐渐恶化。 2019年下半年， Inbrija也获得了欧盟的批准。Cenobamate（ Xcopri）是韩国SK生物制药公司发现并开发的一种新型抗惊厥药，于2019年 11月获得美国FDA 批准，适应症为成人部分发作性癫痫。虽然cenobamate发挥疗效的确切作用机制尚不清楚，但认为该药物可通过抑制电压门控钠电流减少神经元重复放电。该药也是GABAA受体的正变构调节剂。预计cenobamate将在通过DEA的计划审评后于2020年第二季度上市。科睿唯安白皮书：2019年度新药报告科睿唯安白皮书：2019年度新药报告8第二代鞘氨醇-1-磷 酸（ S1P）受体调节剂siponimod fumarate （ Mayzent；诺华）于去年春季在美国获批并上市，用于治疗成人复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发 -缓解型多发性硬化症和活动性继发性进行性多发性硬化症（ SPMS）。 2019年下半年， EMA人用药品委员会（ CHMP）采 纳了肯定意见, 将 siponimod用于治疗有活动性疾病的SPMS成人患者，其表现为复发或有炎症活动的影像学特征，如钆增强的T1病变或活动性、新发或扩大的T2病变。该适应症于2020年1月在欧洲获批。图 2. Oligomannate （ GV-971）为首创新药，从海藻中提取，用于治疗阿尔茨海默病。该药通过口服给药，能够将肠道菌群恢复到共生状态，从而减轻外周和中枢神经系统的炎症。这反过来可以调节中枢神经系统（ CNS），减少淀粉样蛋白沉积和tau 蛋白过度磷酸化，并改善认知功能。Stemirac（ STR-01）是日本札幌医科大学发现并由 Nipro公司开发的一种新型细胞疗法，去年已在日本获批并上市，用于脊髓损伤的治疗。 Stemirac由在人自体血清中扩增的自体人骨髓来源的间充质干细胞组成。根据日本在2015 年创建的Sakigake（创新药物）资格认定系统，该细胞疗法被认定为创新药物。脊髓性肌萎缩症（ SMA）是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病，主要在儿童期发病，累及脊髓和脑干的运动神经元。 SMA在全球范围内均有发病，其在活产婴儿中的发病率约为 1/11,000，人群携带率为1/50 。约 有 95%的 SMA亚型涉及运动神经元存活基因1 （ SMN1）突变。直到两年前， SMA的唯一治疗方法是支持性疗法； 2017年，疾病缓解性药物nusinersen的版权所有2020 科睿唯安。