创新药系列报告：CAR-T疗法大显神威，细胞免疫产业迎市场机遇.pdf

本公司或其关联机构在法律许可情况下可能持有或交易本报告提到的上市公司所发行的证券或投资标的，还可能为或争取为这些公司提供投资银行或财务顾问服务。本公司在知晓范围内履行披露义务。客户可索取有关披露资料 sxzqyjfzbi618。客户应全面理解本报告结尾处的 “免责声明 “。 医药生物 报告原因 ： 专题研究 创新药系列报告 维持评级CAR-T 疗法 大显神威 ， 细胞免疫 产业 迎市场机遇 看好 2020 年 10 月 30 日 行业 研究 /深度报告 医药生物 板块近一年市场表现 核心 要点： 以 CAR-T 为代表的细胞免疫疗法 引领抗癌治疗进入新时代 。 CAR-T疗法由于在血液肿瘤领域出色的疗效进入公众视野，同时引领着抗癌治疗进 入新 时代。免疫治疗让我们第一次在与癌症的战争中看到胜利的曙光 。与传统的癌症治疗药物不同， CAR-T 细胞疗法主要是利用 T 细胞启动人体自然宿主防御机制。 CAR-T 可以在识别肿瘤抗原时无需主要组织相容性复合体（ MHC）的限制，能够识别 MHC 非依赖型靶标，同时通过共刺激性分子信号增强 T 细胞免疫的杀伤性，从而克服由于肿瘤细胞下调 MHC 表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。 CAR-T 在临床展现较高缓解率，特别是针对特定靶点的血液肿瘤。 对于传统治疗方法束手无策的癌症患者， CAR-T 提供了一种新的治疗手段，并且展现出突破性疗效，自体抗 CD19-CAR-T 细胞的临床试验在成人和儿童 r/r ALL 患者中获得了高达 93%的缓解率，在 r/r CLL 患者中使用 CAR-T细胞进行的临床试验表明，总有效率（ ORR）高达 75%，完全缓解（ CR）高达 66%，同样 CAR-T 在一些淋巴瘤患者中也展现出前所未有的缓解率。根据目前全球已完成及正在进行的 CAR-T 临床试验，以 CD19 作为靶点接近一半， CD19 已成为当前 CAR-T 免疫治疗最重要的分子生物标志物。 细胞 免疫行业迎 市场机遇 ， 解决临床未满足重大需求。 以 CAR-T 疗法为代表的免疫疗法取得突破性进展，为癌症患者带来新的希望，特别是集采及医保目录谈判等新机制的出台，显著提升患者的支付意愿及能力，细胞免疫将逐步解决 目前临床上未满足的重大需求，与此同时国内细胞免疫行业也迎来重大 市场机遇。根据 Frost & Sullivan 报告，中国细胞免疫治疗产品市场规模预计于 2021 年至 2023 年由人民币 13 亿元升至 102 亿元，年复合增长率为 181.5%。预计市场于 2030 年达到人民币 584 亿元 。目前CAR-T 疗法主要针对血液肿瘤， 因此本文主要对急性淋巴细胞白血病、弥漫大 B 细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤这三个适应症进行市场分析，包括其市场规模测算及竞争格局分析。 细胞免疫 疗法存在 的 问题与挑战。 尽管 CAR-T 在血液肿瘤取得突破性进展，但在患者治疗过程中仍会产生不容忽视的毒副反应，而这些毒副反应可能是严重的，甚至致命的 ，特别是细胞因子释放综合征及神经毒性等等； 由于 肿瘤微环境的抑制及缺乏特异性肿瘤相关抗原等 因素， CAR-T 到分析师： 王腾蛟 执业登记编码 ： S0760518090002 电话 ： 0351-8686978 邮箱 ： wangtengjiaosxzq 地址： 太原市府西街 69 号国贸中心 A 座 28 层 北京市西城区平安里西大街 28 号中海国际中心 7 层 山西证券股份有限公司 i618 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 2 目前为止 CAR-T 在实体瘤方面的治疗效果不甚理想 ； 由于其制造流程的复杂性、较长的生产周期及缺乏标准化的监管， CAR-T 目前仍 然是一种高度个性化的疗法 ， 最关键是大多数细胞免疫治疗是以患者自体细胞改造，属于非通用型细胞免疫治疗，面临高昂的制造成本，根据当前的制造工艺生产 CAR-T 产品的总成本在 15 万 -30 万美元。降低细胞产品制备成本 是CAR-T 产业化过程中必须解决的问题。 投资建议： 以 CAR-T 为代表的细胞免疫 疗法 在血液肿瘤领域展现出色疗效，随着相关产品在国内逐步上市，未来 CAR-T 疗法势必占有一席之地 。 同时CAR-T 作为一种新的技术路径，可以说开辟了对抗癌症新的治疗途径，未来将可能 彻底 改变癌症传统的治疗方式， 目前以双靶点 CAR、 CAR-T 联合PD-1、 CAR-NK、 UCAR-T 及 TCR-T 等方向都被产业界寄予厚望，我们有理由相信未来在这个领域将不断有新的技术突破 。 建议关注国内 CAR-T 领域 产品 进度较快同时有 较强 产业化能力的 相关企业： 例如 南京传奇、药明巨诺、复星凯特 、科济生物等等。 风险提示： 研发进度不及预期的风险；商业化风险；政策风险；新技术替代风险。 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 3 目录 1. CAR-T 疗法介绍及发展历程 . 6 2. CAR-T 凸显治疗优势，部分癌症展现显著疗效 . 8 3. CAR-T 疗法大展神威，细胞免疫行业迎来市场机遇 . 9 3.1 急性淋巴细胞白血病 . 11 3.2 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 . 13 3.3 多发性骨髓瘤 . 17 4. 细胞免疫治疗中存在的问题与挑战 . 21 4.1 毒副反应 . 21 4.2 实体瘤疗效不佳 . 23 4.3 CAR-T 面临产业化难题，生产成本居 高不下 . 24 5.国内 CAR-T 相关公司 . 26 6.风险提示 . 29 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 4 图表目录 图 1： CAR-T 治疗流程 . 6 图 2： CAR-T 结构 . 6 图 3：历代 CAR-T 结构演变 . 7 图 4： CAR-T 疗法应用癌症领域 . 9 图 5： CAR-T 疗法涉及靶点 . 9 图 6：中国细胞免疫治疗产品市场规模 预测（亿元） . 10 图 7：白血病分型 . 12 图 8：淋巴瘤分类 . 14 图 9：不同类型淋巴瘤治疗支出及自费比例 . 15 图 10：淋巴瘤患者最期待上市的免疫 /靶向药物 . 15 图 11：多发性骨髓瘤主要治疗措施 . 17 图 12： MM 药物在美国患者不同治疗阶段所占份额 . 18 图 13： MM 药 物在主要市场的销售预测 . 18 图 14：多发性骨髓瘤 CAR-T 临床数据 . 20 图 15： CAR-T 细胞治疗中容易发生的 CRS 神经毒性 . 22 图 16：肿瘤微环境的组成 . 24 图 17： CAR-T 生产流程 . 25 图 18：传奇生物管线 . 26 图 19：药明巨诺管线 . 27 图 20：科济生物管线 . 28 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 5 表 1： CAR-T 代表性临床试验总结 . 8 表 2：全球血液肿瘤新发及死亡病例数（ 2016） . 11 表 3：中国、日 本及美国血液肿瘤发病率（ 2008-2015） . 11 表 4：目前全球已上市的针对 R/R ALL 的代表性药物 . 12 表 5： CAR-T 针对国内 ALL 的市场空间测算 . 13 表 6：国内针对复发难治 ALL 适应症的 CAR-T 企业研发进展 . 13 表 7：目前全球已上市的针对 R/R DLBCL 的代表性药物 . 14 表 8： CAR-T 针对国内 DLBCL 的市场空间测算 . 16 表 9：国内针对复发难治 B-NHL 适应症的 CAR-T 企业研发进展 . 16 表 10：目前全球已上市的针对 MM 的药物 . 18 表 11： CAR-T 针对国内 R/R MM 的市场空间测算 . 19 表 12：全球针对复发难治 MM 适应症的 CAR-T 企业研发进展 . 20 表 13：细胞因子释放综合征的分级及处理 . 21 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 6 1. CAR-T 疗法介绍及发展历程 过继细胞免疫免疫疗法包括非特异性免疫疗法 LAK、 CIK、 DC-CIK、 NK 以及特异性的肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL）、 CAR-T 及 TCR-T。 CAR-T 疗法由于在 血液肿瘤领域 出色的疗效 进入公众视野 ，同时引领着抗癌治疗进入新的时代。 免疫治疗 让 我们第一次在与癌症的战争中看到胜利的曙光 。 嵌合抗原受体修饰的 T 细胞免疫疗法（ Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy， CAR-T）， 是指将编码来源于抗体的用于识别肿瘤细胞抗原的免疫球蛋白的单链可变区抗体（ scfv）的重链可变区（ VH）和轻链可变区（ VL） 的重组蛋白基因和 T 细胞杀伤激活信号 CD3 的 DNA 链，通过基因重组技术连接在基因工程表达载体上，并将其表达于杀伤性 T 细胞膜上形成嵌合抗原受体，从而使得 T 细胞不依赖 MHC-I而识别肿瘤细胞， 再经纯化、体外扩 增及活化，将 CAR-T 细胞回输至患者体内，使其特异性行使杀灭肿瘤细胞的功能。 CAR 载体主要由 3 部分构成：抗原结合域、跨膜区及胞内信号转导区。 图 1： CAR-T 治疗流程 图 2： CAR-T 结构 数据来源： Takara Bio、山西证券研究所 数据来源： Teresa R. Abreu et al、山西证券研究所 2012 年， 在 Carl June 的一项针对儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 CAR-T 临床试验中，一个名叫 Emily的急性白血病患儿在二次复发无药可治的情况下，通过靶向 CD19 的 CAR-T 治疗，三周后肿瘤完全消失，至今 Emily 依然健康的活着，可以说 CAR-T 创造了人类历史上的医学奇迹，给无数癌症患者带来的新的希望。 2017 年美国 FDA 批准了两项靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法上市， 即 诺华的 Kmriah（ tisagenlecleucel）证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 7 和 Kite 的 Yescarta（ axicabtagene ciloleucel） ,分别用于治疗儿童和青少年的急性淋巴细胞白血病（ acute lymphoblastic leukemia， ALL）和特定类型的非霍奇金淋巴瘤（ non-Hodgkin lymphoma， NHL）。 CAR-T 疗法至今一发展到第五代：第一代 CAR 仅依赖于 CD3 介导 T 细胞激活，由于缺乏胞内共刺激信号，并不能提供长时间的 T 细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应，临床疗效有限；为了提高 T 细胞的增殖活性延长其存活时间，通过在胞内信号转导区增加一个或两个共刺激分子 （ CD28、 4-1BB、 ICOS 或 OX40等） ，由此产生了第二代和第三代 CAR，在现有的共刺激结构域中， CD28 和 4-1BB 是应用频率最高的共刺激分子，相比之下 4-1BB 作为共刺激信号的 CAR-T 细胞在体内扩增更温和持久，发生细胞因 子风暴风险较低，复发率也更低； 第四代 CAR 则是引入了促炎症细胞因子（ IL-12、 IL-15、 IL-18 等）和共刺激配体，主要目的是克服肿瘤免疫微环境的抑制，例如， CAR-T 细胞中一种经常过度表达的细胞因子是 IL-12，这是一种增强 T 细胞分泌 IFN、颗粒酶 B 和穿孔素的有效分子，允许招募 NK 细胞消除 CAR 未能识别的肿瘤细胞；第五代 CAR 则是在 第二代 的基础上 ，添加了激活其它信号通路的共刺激结构域，比如 IL2-2R胞内结合 SAAT3/5 的结构域 等。目前大多数公司产品以二代 CAR-T 技术为基础，在此之上进行探索开发。 图 3： 历代 CAR-T 结构演变 资料来源： Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies、 山西证券研究所 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 8 2. CAR-T 凸显 治疗优势，部分癌症展现显著疗效 对于传统治疗方法束手无策的癌症患者， CAR-T 提供了一种新的治疗手段，并且展现出突破性疗效，自体抗 CD19-CAR-T 细胞的临床试验在成人和儿童 r/r ALL 患者中获得了高达 93%的缓解率 ， 在 r/r CLL 患者中使用 CAR-T 细胞进行的临床试验表明，总有效率（ ORR）高达 75%，完全缓解（ CR）高达 66%，同样 CAR-T 在一些淋巴瘤患者中也展现出前所未有的缓解率。 表 1： CAR-T 代表性临床试验总结 Target Costimulation domain CR Number of patients Reference Acute lymphoblastic leukemia CD19 4-1BB 90% 30 Maude SL（ 2014） CD19 CD28 67% 21 Lee DW（ 2015） CD19 CD28/4-1BB 93% 30 Turtle CJ（ 2016） CD19 4-1BB 93% 45 Gardner RA（ 2017） CD19 4-1BB 81% 75 Maude SL（ 2018） CD19 CD28 90% 20 Jacoby E（ 2018） CD19 CD28 83% 53 Park JH（ 2018） CD19 CD28/4-1BB 85% 53 Hay KA（ 2019） Chronic lymphocytic leukemia CD19 4-1BB 66% 3 Kalos M（ 2011） CD19 CD28 25% 4 Kochenderfer JN（ 2012） CD19 CD28 60% 5 Kochenderfer JN（ 2015） CD19 4-1BB 28% 14 Porter DL（ 2015） CD19 CD28 20% 5 Brudno JN（ 2016） CD19 4-1BB 21% 24 Turtle CJ（ 2017） CD19 CD28 25% 8 Geyer MB（ 2018） CD19 4-1BB 44% 16 Siddiqi T（ 2018） Diffuse large B-cell Lymphoma CD19 CD28 40% 5 Kochenderfer JN(2015) CD19 CD28 40% 111 Neelapu SS(2017) CD19 CD28 50% 18 Kochenderfer JN(2017) CD19 4-1BB 40% 93 Schuster SJ(2018) CD19 CD28 83% 108 Locke(2019) CD19 4-1BB 52% 93 Schuster(2019) Transformed follicular lymphoma/Primary mediastinal B-cell lymphoma CD19 CD28 52% 33 Neelapu SS(2017) CD19 CD28 66% 3 Kochenderfer JN(2017) Multiple myeloma BCMA 4-1BB 45% 33 Raje N（ 2019） 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 9 BCMA 4-1BB 86% 29 Berdeja JG（ 2020） 资料来源： Arimelek Corte s-Herna ndez et al、 Luis Gerardo Rodrguez-Lobato、 山西证券研究所 与传统的癌症治疗药物不同， CAR-T 细胞疗法主要是利用 T 细胞启动人体自然宿主防御机制 。 CAR-T可以 在识别 肿瘤抗原时无需主要组织相容性复合体（ MHC）的限制，能够识别 MHC 非依赖型靶标，同时通过共刺激性分子信号增强 T 细胞免疫的杀伤性，从而克服由于肿瘤细胞下调 MHC 表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。 CAR-T 疗法在血液肿瘤方面取得显著进展，尤其是在 CD19-CAR-T 方面， CD19 表达于大多数 B 系 淋巴瘤 细胞，而不存在于造血干细胞和正常组织中 ， 根据目前全球已完成及正在进行的 CAR-T 临床试验，以CD19 作为靶点接近一半 ， CD19 已成为当前 CAR-T 免疫治疗最重要的分子生物标志物。 图 4： CAR-T 疗法应用癌症领域 图 5： CAR-T 疗法涉及靶点 数据来源： F. Arabi et al、山西证券研究所 3. CAR-T 疗法 大展神威，细胞免疫行业迎来市场机遇 以 CAR-T 疗法为代表的免疫疗法取得突破性进展，为癌症患者带来新的希望，特别是集采及医 保目录谈判等新机制的出台，显著提升患者的支付意愿及能力 ，细胞免疫将 逐步 解决目前 临床上未满足的重大 需证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 10 求，与此同时国内细胞免疫行业也迎来重大的市场机遇。 根据 Frost & Sullivan 报告 ， 中国细胞免疫治疗产品市场规模预计于 2021 年至 2023 年由人民币 13 亿元升至 102 亿元，年复合增长率为 181.5%。预计市场于2030 年达到人民币 584 亿元。 图 6： 中国 细胞免疫治疗产品市场规模预测 （亿元） 资料来源： Frost & Sullivan、 山西证券研究所 2017 年 NMPA 将细胞治疗纳入治疗性生物制 品进行申报管理，同年出台细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）， 2018 年 6 月 5 日，中国食品药品检定研究院发布 CAR-T 细胞治疗产品货量控制梱测研究及非临床研究考虑 要点， 2018 年 9 月 7 日，中国医药生物技术协会发布嵌合抗原 受体修饰 T 细胞（ CAR-T 细胞）制剂制备货量管理 规范 ， 2020 年 7 月 7 日， CDE 发布免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿），随着行业监管日趋完善 ，国内 细胞免疫治疗 行业的产业化进程将逐步开启 。 目前 细胞免疫治疗领域以 CAR-T 疗法 疗效最为显著，而针对适应症集中 在血液肿瘤， 目前临床取得重大突破的 主要 是 复发 /难治急性 B 淋巴细胞白血病（ ALL）、 复发 /难治 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL）及复发 /难治 多发性骨髓瘤 （ MM） 等 等 。 血液系统肿瘤是一种包括淋巴瘤 、 白血病及多发性骨髓瘤等在内的造血系统疾病 ， 具有恶性程度高 、治疗复杂及预后较差等特征 。 与实体肿瘤不同 ， 血液肿瘤主要采用放化疗联合骨髓移植进行治疗 ，随着靶向治疗及免疫治疗给临床带来新的选择，患者的生存期也得到显著提高 。 根据 2016 年 一项对全球疾病负担研究的报告 ， 全球每年血液肿瘤新发病例数与死亡病例数分别为 114 万和 46 万， 分别占到所有肿瘤的 7%和 5%。