中国细胞治疗产业研究（二）：千呼万唤始出来犹抱琵琶半遮面.pdf

证券研究报告 行业研究 医药生物 证券分析师 ：朱国广 执业证书编号：S0600520070004 联系邮箱： 证券分析师 ： 柴博 执业证书编号： S0600520070002 联系邮箱： 证券分析师 ：周新明 执业证书编号：S0600520090004 联系邮箱： 2021.07.15 2021年度中国创新药领域投资策略系列研究 千呼万唤始出来，犹抱琵 琶半遮 面 中国细 胞治疗产 业研 究（二2 投资逻辑：技术迭代加速 的格局 下，细 胞治疗 行业底 层逻辑 亟待挖 掘 细胞疗 法作为 创新生物 技术在 医 疗健康发 展中扮 演 着重要角 色。一 方 面 ， 当下小 分子、 单抗、双 抗等技 术 在部分癌 种上已 经 出现有效 性瓶颈 ， 颠覆性改变患者治疗现状 亟待新 的创新 技术的 出现， 另一方 面，创 新技术 的产业 环境亟 待新的 底层逻 辑挖掘 ，区别 于过去 传统的 治疗方 案的市 场评 估体系，细胞治疗作为技 术和消 费属性 并存的 创新治 疗方案 ，其技 术高壁 垒性决 定我们 应当以 新的逻 辑思维 去审视 整个行 业的发 展逻辑 。 细 胞 治 疗 综 述 行 业 痛 点 和 机 会 国 外 案 例 分 析 工 艺 与 C D M O 国 内 个 股 分 析 具有先发优势和 专利战 略性布局的企业 将持续 保有竞争活力。目前CAR-T疗法的临床试验数量大，赛道拥挤，但该领域技术迭代创新快，专利技术布局层出不穷，这 些新技术可能会极大提升CAR-T的疗效，以及适用范围。伴随新技术而生的BioTech公司受到国际Big Pharma的重视，收购和合作频发。目前国内的细胞治疗企业均 处于发展早期，专利技术壁垒将是细胞治疗企业最深的护城河。在实体瘤攻克，通用CAR-T技术方面有技术布局的企业将逐渐脱颖而出。 细胞治疗技术手 段不断 成熟， 安全性有 效性大 幅提升， 治疗潜 力巨大 。随着细胞工程手段和基因编辑技术的不断成熟，CAR-T技术的有效性和安全性已大幅提升。目 前美国已上市五款CAR-T产品，国内上市一款；临床试验结果显示CAR-T产品对难治复发性血液瘤具有显著的治疗效果，客观缓解率普遍达到70%-80%以上，随着 随访时间的延长，患者的总生存期大概率继续延长至20个月以上，部分患者有望实现临床治愈；尽管CAR-T对实体瘤的治疗存在缺陷，但新靶点以及CAR-T技术的创 新有望大幅提升晚期实体瘤患者的治疗效果。 CAR-T 疗法 市 场前 景广阔 ， 但商 业化 前 景不 明确 。细胞是比各种分子复合物更强大的生物武器，全球晚期癌症患者存在极大未满足临床需求，对能够显著延长生存时 间的新型疗法需求迫切。但CAR-T作为全新的治疗手段，和传统药物的治疗模式差距极大，医生和患者对这种新疗法的接受需要时间，需注重学术推广和医患教育。 此外CAR-T疗法一人一药，生产耗时长，成本高，产品定价高，患者可及性低，这是CAR-T市场放量的核心障碍。如何提高患者的可及性是CAR-T疗法亟待解决的问 题。合理化定价策略的制定、商业保险的介入、通用型（现货型）CAR-T技术的成熟、CDMO加持下生产工艺的优化以及生产成本的控制或有助于解决这一问题。 当下CAR-T 疗法 的市 场空间 估值 建议以 死亡 率或（患 病率-发病率 ） 估值 。考虑到CAR-T产品当前的个性化治疗和未有大规模的真实世界研究，当前CAR-T疗法的定 价相对现有疗法方案患者可接受度相对较低，商业化前景尚不明晰。另外，当前大部分细胞疗法用于末线患者的替代性治疗，我们认为，短期在患者的可及性未明显 提高的前提下，可将细胞疗法作为肿瘤患者末线疗法（没有可替代疗法）下的刚需，因此，我们认为，可以以死亡率或者（患病率-发病率）作为市场空间估值的标尺。 【投资策略】：建议关注国内细胞治疗企业：复星凯特、药明巨诺、南京传奇、科济药业、亘喜生物等。 【风险提示】：研发进展不及预期，政策环境变化不及预期，成本控制不及预期，商业化进展不及预期3 中国医疗行业进入技术迭 代加速 时代， 多元化 治疗时 代迎来 曙光 小分子靶向药物 重组多肽 单克隆抗体 双特异性抗体 基因治疗 RNA干扰 溶瘤病毒 mRNA Protac TILs TCR-T 基因编辑 微生物群 CAR-NK/M 创新技术迭代下的中国创新药/ 技术行业迎来曙光 中国医药行业将拥抱创新技术的到来 。化疗开启了肿瘤用药治疗的 征程，科学的不断进步加速了靶点的发现及临床验证，分子分型的 临床应用使得医药行业进入靶向治疗时代，随着靶向治疗的不断发 展，临床痛点、未满足临床需求和疾病的复发驱动了同靶点药物的 不断迭代。创新技术的出现，使得疾病治疗方案更加呈现多样性， 随着抗体偶联技术、PROTAC技术、细胞治疗技术、RNA技术的不 断涌现，中国医药行业正拥抱创新技术时代的到来。 创新技术的迭代背后更加体现的是企 业的顶 层设计 。我们认为随着 临床需求的不断挖掘以及创新技术的不断发展，一方面创新技术之 间的迭代会逐渐加速，另一方面，创新技术所能覆盖的疾病领域将 更加广阔，我们认为战略性前瞻布局创新技术的企业将诞生一批极 具投资价值的标的，先发优势明显且同时建立起技术和商业化壁垒 的企业将实现未来核心竞争力的可持续性。 创新技术 迎来新 的发展 机遇 ，技术迭 代将成 为创新 技术 评价的永 恒话题 。 抗体偶联药物 CAR-T 肿瘤疫苗 干细胞移植 创新型疗法 成熟度低，迭代加速 细胞治疗产业技术不断优 化迭代 ，中国 创新药 与创新 技术都 迎来高 速成长 的关键 时期 数据来源：BCG ，东吴证券研究所整理 20212025 20252030 203020404 目录 国外案例分析 工艺与CDMO 风险提示5 第一章 国外案例分析 目录6 细胞治疗方案正成为资本 中心， 技术的IP 问题 将决定 此类公 司未来 的商业 模式 细胞疗法自2017年首次获批进入临床使用，至今已经过去了4年。到2021年初，细胞疗法的市场仍 然由最早进入的两家公司诺华和吉利德占据。 一个很自然的问题是：细胞 疗法的各项技术发展 到什么 程度？ 有哪些痛点和瓶颈？ 针对这些问题， 有哪些 新技 术有 可能 给出解 决方案 ？这里，我们梳理了截至2021年的海外细胞疗法的最新技术进展， 总结了各项技术所针对的行业痛点以及代表性的公司。 过去几年细胞疗法正成为资本关注的中心 过去十年跨国药企创新技术领域的研发管线布局策略 数据来源：Evaluate Pharma ，公司官网，BCG ，东吴证券研究 所整理 双抗/ 融合 蛋白 ADC 基因 治疗 CAR- T RNA 溶癌 病毒 基因 编辑 TCR- T 其他 细胞 治疗 其他 创新 抗体 Pfizer BMS Amgen Abbvie Regeneron Johnson MSD Lilly Gilead GSK Novartis Roche AstraZeneca Bayer Sanofi Merck KGAA Boehringer Ingeheim Astellas Dallchi- Sankyo Takeda Otsuka CHUGAI 自研 收购 合伙/ 许可/ 投资 无可查交易7 Kymriah:一种自体免疫细胞癌症疗法，涉及用编码嵌合抗原受体（CAR）的转基因重新编程患者自 身的 T 细胞，以识别和消除表达CD19的细胞。给药方式为静脉输注。目前被批准用于治疗： 2至25岁患有难治性、移植后复发、第二次或以后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿 童和青年。优势包括： （1 ） 为首个获批用于儿童和年轻成人ALL 的CAR-T ； （2 ） 高缓解率； （3 ）生存数据可靠；（4 ）存在治愈的 可能性 。 经过两次或两次以上的全身治疗后的复发或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成 年患者。优势包括：（1 ）较其他疗法， 持久应答率高 ；（2 ） 为首个获批使用4-1BB 共刺激域的 CAR-T ；（3 ）灵活冷冻保存且便 于门诊 体验。 最新临床进展： 复发/难治性（r/r）滤泡性淋巴瘤（FL）：2021年6月2日，公司公布关键性2期临床试验ELARA 的初步分析数据： 没有 患者 出现3/4 级细 胞因子 释放综 合征（CRS ），大多数患者接受Kymriah治 疗后出现缓解，总缓解率（OR）达86% ， 完全缓 解率（CR ）达66% 。 Big Pharma 细胞治疗产 品布局诺华 Novartis 数据来源：公司官网，东吴证券研究 所整理 Novartis公司介绍 产品优势与已披露临床数据 诺华是一家总部位于瑞士的全球医疗保健公司，提供医疗解决方案， 以满足全球患者不断变化的需求。公司拥有多元化的产品组合，涵 盖眼科、神经科学、免疫学、肝病学、皮肤病学、心血管、肾脏、 代谢、肿瘤学（靶向治疗、免疫肿瘤学、CAR-T和放射配体治疗） 以及基因疗法等。 主要管线 公司商业化合作 合作方 目标项目 合作类型 商业化合作详述 TScan Therapeutics 新型TCR 细胞疗法 合作开发 2020年4月16日，双方宣布将利用TScan的专有平 台来开发新型TCR细胞疗法，诺华有权获得多达靶 向三个新靶点的TCR细胞疗法的研发权益。并且诺 华还拥有合作产生的额外靶点和TCR疗法的优先选 择权。 Intellia Therapeutics CRISPR Cas9技术 合作开发 2018年12月6日，双方宣布继续推进CRISPR/Cas9 技术在CAR-T细胞治疗和造血干细胞中的应用。 Intellia有权把诺华专有的脂质纳米粒子递送技术 （LNP）扩展到所有在研项目中。 西比曼生物科技 （CBMG ） Kymriah 合作商业化 2018年9月27日，CBMG宣布授权诺华在全球范围 内使用其特定专有技术，并负责在中国生产和供应 Kymriah。诺华公司则拥有Kymriah营销许可的独 家权利。 商品名 适应症 靶点 临床阶段 Kymriah 复发/难治性滤泡性淋巴瘤 CD19 Ph3 复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）1次复发 CD19 Ph3 淋巴瘤 CD19 Ph1 L1型儿童、成年人急性淋巴细胞白血病（高危） CD19 Ph38 数据来源：公司官网，东吴证券研究 所整理 Bristol Myers Squibb 公司介绍 产品优势与已披露临床数据 在细胞治疗领域有超过15年的投资经历，在BCMA、CD19、 GPRC5D等多靶点深度布局。目前全球已上市的五款CAR-T 疗法中，Abecma和Breyanzi由BMS研发，其中Abecma是全 球首个BCMA靶点的CAR-T疗法。同时BMS积极拓展现有产 品的适应症布局，开展Breyanzi针对多项适应症的临床试验。 商品名 适应症 靶点 临床阶段 Abecma R/R MM BCMA 已上市 Breyanzi R/R LBLC CD19 已上市 DLBCL符合移植条件：二线 CD19 Phase III DLBCL不符合移植条件：二线 CD19 Phase II CLL：三线 CD19 Phase II FL/MZL：三线 CD19 Phase II 小儿B细胞急性淋巴细胞白血病：二线 CD19 Phase II 原发性中枢神经系统淋巴瘤：二线 CD19 Phase II 高级别B细胞淋巴瘤：一线 CD19 Phase II MCL：三线 CD19 Phase I bb21217 R/R MM BCMA Ph I GPRC5D CAR-T R/R MM GPRC5D Ph I 主要管线 商品名 临床项目注册 号 适应症 N 患者组 中位生 存期 ORR CR PFS DoR CRS 3 bb2121 7 CRB-402 r/r MM 12 150 x10 6 CAR-T细胞剂量 17.6m 83% 33% - - 10.53% 20 300 x10 6 CAR-T细胞剂量 2m 43% 0 - - 12 450 x10 6 CAR-T细胞剂量 3.3m 57% 14% - - Abecma CRB-401 r/r MM 62 Abecma治疗 34.2m 76% 39% 8.8m 10.3m 7% Breyanzi NCT03331198 CLL 16 50 x10 6 CAR-T细胞剂量 - 87% 47% - - 6.25% NCT02631044 r/r LBCL 192 - - 73% 54% - - 4% NCT02631044 r/r B-NHL 88 10 8 CAR-T细胞剂量 - 74% 52% - - 1% NCT02631044 r/r MCL 6 50 x10 6 CAR-T细胞剂量 - 67% 33% - - 0 3 100 x10 6 CAR-T细胞剂量 - 100% - - - 0 公司商业化合作 合作方 目标项目 合作类型 商业化合作详述 Bluebird bb21217 合作开发 两公司于2020年5月修订合作协议，BMS以2亿美金 买断bluebird在美国以外地区享有的bb21217）所 有权。该笔资金将用于Bluebird建立其慢病毒载体 生产基地，以重点支持bb2121在美的制造和商业化， BMS将负责在美国以外地区进行病毒载体的生产 Celgene Breyanzi 并购 2019年1月3日BMS宣布以740亿美元收购Celgene 公司，并成立新公司，其中BMS将占69%的股权， Celgene占31%股权，共同开发Celgene收购Juno 时从Bluebird获得许可并收购的CAR-T疗法 Big Pharma 细胞治疗产 品布局百时美施 贵宝 Bristol Myers Squibb9 哪些企业通过何种技术手 段提高CAR-T 疗法的有 效性？ 数据来源：公司官网，东吴证券研究 所整理 有效性是CAR-T疗法的核心优势和关键竞争力，尽管CAR-T疗法（尤其是靶向CD19的二代CAR-T）在治疗B-ALL上表现了相当高的有效性（80-90%的反应率），但是对其他类型的血液瘤和实体瘤上效 果欠佳。目前已知的原因包括： 肿瘤逃逸：CAR-T细胞识别的抗原种类有限，难以获得肿瘤特异性表面抗原，且肿瘤细胞能够通过内吞抗原，改变抗原结构，下调抗原表达等方式逃脱CAR-T的靶向。 免疫抑制：肿瘤局部抑制性的免疫微环境，会使CAR-T细胞功能耗竭，使其免疫活性难以维持，此外CAR作为人工改造的蛋白具有一定免疫原性，自身免疫系统的攻击，会影响CAR-T细胞在患者体 内的存活和增殖，从而影响治疗效果。 无法进入肿瘤内部：CAR-T细胞输入患者体内后，会识别并结合在肿瘤组织外围难以进入肿瘤组织内杀伤肿瘤细胞。 CAR-T 有效性问题简述 肿瘤细胞可以通过对肿瘤抗原识别区域的突变和剪接造成抗 原缺失，从而逃避CAR-T的识别。 方法一：同时针对不同抗原的CAR-T疗法。 通过扩大针对抗原数目，降低肿瘤细胞逃逸机率。可以通过 1)将针对不同抗原的CAR-T细胞混合，2)让同一个CAR-T细 胞表达多个不同的CAR，3) 一个CAR上多个scFv结构等方式 进行改良。 1. 增强靶向识别能力 CAR-T的免疫活性在激活并输入体内后可以维持一段时间， 但在失活后可能发生肿瘤复发。 方法一：运用全人源抗体构建CAR分子。 动物源性的CAR分子更可能引发针对性免疫反应，从而降低 CAR-T细胞的免疫活性。用人源代替可以有效避免此情况。 方法二：改造CAR-T使其释放细胞因子。 通过CAR-T释放细胞因子，提高局部免疫活性，增强对肿瘤 细胞的杀伤。 方法三：将CAR-T与免疫检查点抑制剂结合。 CAR-T与PD-1/PD-L1单抗联用或通过基因编辑敲除T细胞上 的PD-1等方式。目前已很多研究组在尝试开发抗PD-1/PD- L1或CTLA4CD80/CD86等免疫抑制信号通路的CAR-T。 2. 增强免疫活性 CAR-T细胞在目标位点的积累量对其临床效果至关重要。除 局部给药以外，通过一些增强T细胞迁移浸润能力的设计也 有望达到此效果。 方法一 ：构建表达促迁移能力的细胞因子受体（趋化因子受 体）的CAR-T细胞 趋化因子受体-趋化因子结合作用是T细胞迁移浸润的重要驱 动者，表达有特定趋化因子受体的CAR-T细胞进入肿瘤组织 的能力能够得到增强。 3. 增强迁移浸润能力 主要解决策略 改 善 安 全 性 案 例 改 善 生 产 工 艺 案 例 攻 克 实 体 瘤 案 例 改 善 有 效 性 案 例10 提高有效性 避免肿瘤抑制与 逃逸Autolus 数据来源：公司官网，东吴证券研究 所整理 Autolus 公司介绍 专项技术（平台）介绍 产品优势与已披露临床数据 公司商业化合作 Autolus 公司主要通过三方面来改良CAR-T ： 1) 更精准的肿瘤识别 2)T 细胞活性控制 3)T 细胞免疫活性增强。 公司研发了全球首个靶向CD19和CD22的双靶 向CAR-T疗法AUTO3，目前已经进入临床试验 阶段。AUTO3在一个反转录病毒载体上同时加 入针对CD19和CD22的两个CAR分子序列，从 而得到可以同时靶向CD19和CD22的CAR-T， 以此来减少肿瘤抗原逃逸，增强CAR-T细胞对 肿瘤细胞的识别。 同时在胞内段加入了 OX40/4-1BB共刺激区域来提高CAR-T细胞活 化的持久性。 AUTO1 （ Obe-cel ）: 靶向CD19的 CAR-T细胞疗法，旨在克服当前疗法的临床活性以及安全性局 限。它的独特之处在于设计的嵌合抗原受体在与CD19结合后具有较快的解离速度（fast off-rate）， 这个设计可以降低T细胞的过度激活，从而在降低毒副作用的同时，让细胞衰竭速度降低，可能提高 CAR-T疗法的持久性。 2021年6月15日, Autolus Therapeutics宣布, obecel获ILAP授权，用于复发/难治性成人B细胞ALL 的治疗。 ILAP 项目：由英国药品和保健产品监管机构(MHRA)颁发，针对处于开发早期阶段的药物，于 2021年初启动，目的是加快有前途药物的开发和获取，旨在吸引后英国脱欧时代的生命科学发展。 其特点是加强与MHRA和其他利益相关者的投入和互动，包括国家健康和保健卓越研究所(NICE) 和苏格兰药物联盟(SMC)。 ILAP的其他好处包括可以使用各种开发工具，例如150天的加速上市 授权申请(MAA)评估、滚动评审和持续的收益风险评估。 最新临床进展： 1、截止2021年5月17日，20名入组的r/r ALL患者数据读出显示该疗法耐受性良好，CRS(3) = 0。 85%患者在一个月内达到微小残留病（MRD）的阴性完全缓解，而且在接受治疗12个月和24个月后 无事件生存率（EFS）为50.2%，显示出完全缓解的持久性。 2、截止2021年5月17日，13名入组的r/r IBCL患者中，有9名进行AUTO1注射后产生了数据读出。 所有接受治疗的患者都实现了完全代谢缓解，并且CAR T植入、扩张和持久性强劲。安全性方面， CRS (Gr1)= 4, CRS (Gr2)=1；免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)未检出。 Autolus是一家由Dr. Martin Pule创立的生物制药公司，致力于通过 重新编程癌症患者自身的T细胞来对抗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治 疗。该公司使用一套专有化和模块化的T细胞编程技术，正在设计精确 靶向、受控度优和活性高的T细胞疗法，旨在更好的识别癌细胞、分解 其防御机制并进行消除。 商品名 适应症 靶点 临床阶段 AUTO1 成人ALL、iNHL、PCNSL CD19 Ph1 AUTO1/22 儿童ALL CD19 含有二聚剂亚基的CAR调控激活T细胞; 利用 酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼)抑制CAR信号 传导; 基于蛋白酶的小分子辅助抑制CARs (small molecule assisted shutoff CARs， SMASh-CARs)。 方法二：安装自杀基因到CAR-T细胞。 方法三：利 T(GDT)细胞来增强安全性。 方法四：mRNA工程化CAR-T提高可控性。 NK（natural killer）细胞可以识别与溶解病 毒感染细胞和肿瘤细胞、产生免疫调节性细胞 因子。是人体抗感染和防止细胞恶性转化的重 要非特异性免疫调节细胞，能够快速、直接地 发挥抗肿瘤的作用。NK细胞杀伤肿瘤细胞不 受MHC识别的限制，是肿瘤免疫治疗的潜在 治疗方式。CAR-NK细胞在数天至数周内不会 发生免疫排斥反应，且NK细胞排除细胞因子 风暴（CRS）困扰。CAR-T安全性问题导致的 标志性临床毒性之一即为细胞因子风暴 （CRS），它是由CAR-T细胞分泌的INF-、 TGF-、IL-1和IL-6因子等诱导的。然而，NK 细胞分泌IL-3和GM-CSF，因此不太可能引起 CRS 。 针对脱靶的机理，CAR-T细胞的特异性提 高主要围绕在抗原在肿瘤和非肿瘤组织表达程 度的不同来设计。譬如通过设计多个不同的 CAR，需要通过多个受体同时与肿瘤细胞的抗 原特异性结合来激活T细胞；再如通过调控 CAR-T细胞亲和力来降低其对正常细胞的攻击。 主要解决策略 数据来源：药明巨诺招股书，中国医 疗，东 吴证券 研究所 整理 如何提升CAR-T 疗法的安全 性问题 ？ 改 善 安 全 性 案 例 改 善 生 产 工 艺 案 例 攻 克 实 体 瘤 案 例 改 善 有 效 性 案 例 精确调控CAR-T 活性 CAR-NK 精细化识别提高肿瘤识别特异性 CAR的设计问题，通过设计合理的CAR结构， 可以提高scFV的稳定性，帮助减少scFV发生 二聚化或寡聚化。研究也发现，更稳定的 scFV，可以降低IL-6等细胞因子的释放，从而 减少CRS的程度。 优化CAR 分子结构15 Fv片段是具有抗原结合活性的最小的免疫球蛋白分子单位。完整的抗体由两条重链和两条轻链组成，通过人工改造可使其只表达可变区，而ScFv抗体 包含重链可变区（VH）和轻链可变区（VL），在两个可变区之间通过人工合成一种灵活的肽连接物将其连接，这种肽连接物在E.coil（大肠杆菌）中很 容易表达，可以使用蛋白质工程来改善ScFv，如提高亲和性或改变其特异性。 ScFv 存在两种可能结构，其中抗原结 合位点 包括左 侧的N 末端 和右侧 的C 末 端。 ScFv （单链可变区片段） 数据来源：Elsevier ，知乎 ，东吴 证券研 究所整 理 ScFv 与Linker 改造显著提高细胞疗法 的稳定 性和安 全性问 题 改 善 安 全 性 案 例 改 善 生 产 工 艺 案 例 攻 克 实 体 瘤 案 例 改 善 有 效 性 案 例 VH VL VH VL N N C C 表达嵌合抗原受体（CAR）的基因修饰T细胞具有由单链可变片段（scFv）和具有T细胞激活基序的细胞内结构域组成的细 胞外结构域，是有望发挥长期有效抗肿瘤活性的有希望的癌症免疫药物。但是，CAR-T细胞具有引起致命副作用的高风险。因此， 迫切需要更有效和更安全的CAR-T细胞。 尽管CAR-T细胞的抗原特异性和反应性是通过CAR表达水平和亲和力来定义的，但缺乏有关优化定义CAR亲和力的scFv结构 的信息。Naoki Okada等人将四个具有针对相同抗原的不同scFv的CAR分离成在T细胞上表达并与抗原结合的CAR，由于细胞 表面聚集而未显示抗原结合的CAR和很少表达的CAR。 在CAR的scFv 结 构修饰 中，Fv 顺 序和接 头的变 化不会 明显影 响CAR的 表达或抗原结合。相反，将互补决定 区（CDR ）移植 到Fv 中的稳 定构架 区可显 着提高 不可生 产CAR的表 面表达 水平。这些结 果表明，CAR表达效率和在T细胞上的稳定性受Fv结构的影响。因此，通过CDR嫁接稳定Fv结构可能是表达scFv的有效手段。 不同的linker分子也被成功地用于设计scFvs。目前，在CART细胞中使用的大多数连linker包括基于甘氨酸(Gly)和丝氨酸(Ser)重 复多肽的一些变异体。例如，（Gly4Ser）3 linker由三次重复GlyGlyGlyGlySer组成。使用这些残基的目的是赋予linker灵 活性，将linker对连接的蛋白质结构域功能及折叠的干扰降到最低。此外Linker 不 能太短 ，否则 容易形 成聚集 体，非 抗原依 赖性 的CAR 聚集，会诱导tonic signaling ，影响CAR-T 功能。所以一般最佳的linker长度是15-20个氨基酸，通常会用(Gly4Ser)3 或(Gly4Ser)4。 CAR功能的一个关键决定因素是scFv对其同源抗原的亲和力。一般来说，基于scFv的CAR-T细胞对其靶点的亲和力，比未修饰 的TCR-T细胞大几个数量级。然而，CAR中的分子如CD4、CD8和CD3的、和链在CAR中不存在，但有助于通过TCR传递的 激活信号。CAR-T细胞的最佳抗原亲和力可能因许多因素而变化，如共刺激域和Spacer设计，靶细胞抗原密度，以及T细胞CAR 的表达。研究表明，CAR 亲和力有 一个下 限，超过这个下限，不会发生足够的抗原识别，导致CAR-T细胞激活不理想。然而， 对高抗原表达的靶细胞，增加CAR亲和力并不一定会改善CAR-T细胞的功能，这意味着CAR 亲 和力也 存在上 限。CAR亲和力的 微调还可以降低与正常组织上低水平抗原结合，减少on-target off-tumor毒性，同时保持足够的效应功能来消除抗原过表达的 恶性细胞16 Abbvie是一家研究型的全球生物制药公司。不仅解决复杂且 棘手的疾病难题。 艾伯维和Calibr 共同开发CLBR001+ SWI019 的分子开关CAR-T疗法，目前该疗法进入临床I期 提高安全性 分子开关调控CAR-TAbbvie 数据来源：公司官网，东吴证券研究 所整理 Abbvie 公司介绍 专项技术（平台）介绍 临床试验方案 公司商业化合作 1) 安全性：Calibr的新型CAR-T细胞平台包含一种抗体，称为“SWI019”，它起到开关的作用， 激活CAR-T细胞（CLBR001）并引导它们与癌细胞结合。使得医生在治疗患者时能够通过控制 分子开关的使用控制患者体内的免疫反应强度，在安全方面有显著优势。 2) 有效性：在临床前研究中，该技术被证明在消除肿瘤的同时，控制治疗后产生的细胞因子水 平（CRS）非常有效。此外，通过控制CLBR001细胞“开”和“关”，可以提高工程细胞工作 的效率，这在临床前模型中显示了更好的疗效。 CLBR001+SWI019是一种针对难治性复发性无法进行造血干细胞移植的B细胞恶性肿瘤患者的联合 免疫疗法。这项人体研究将首次将评估CLBR001+SWI019的安全性和耐受性，旨在确定最大耐受剂 量 (MTD) 或最佳 SWI019剂量 (OSD)。患者将接受单次CLBR001细胞输注，然后是周期性SWI019 的灌注。该研究还将评估CLBR001+SWI019的药代动力学和药效学。 CLBR001+SWI019是一种双组分疗法，包括CAR-T细胞（CLBR001）和抗CD19抗体（SWI019， 控制开关）。总之，SWI019 作为一个 开关分子 ，控制CLBR001 CAR-T 细胞的活性。 合作方 目标项目 合作类型 商业化合作详述 Calibr CAR-T 合作开发 2018年，Abbvie与Calibr宣布将合作开发T细胞疗 法，主要针对实体瘤等癌症。Calibr旨在通过使用 一种“Switchable”CAR-T细胞（使用抗体开关分 子来控制CAR-T细胞的激活和抗原特异性），来增 强治疗的可控性、安全性、适用性和疗效。 艾伯维将向Calibr支付前期许可费，并获得Calibr 可切换CAR-T平台的独家使用权，期限长达四年。 Caribou CAR-T 合作开发 2021年2月，艾伯维宣布Caribou Biosciences就 CAR-T的研发达成了一项合作协议。Caribou将获 得4000万美元的预付现金和股权投资，以及后续至 多3亿美元的开发资金。 商品名 适应症 靶点 临床阶段 CLBR001 B细胞恶性肿瘤 CD19 Ph1 SWI019（抗体） 试验编号 临床阶段 N 我们预计完成时 间 主要观察指标 次要结果指标 NCT04450069 Ph I 36 2024-4 DLT,MTD Cmax,AUC,Tmax,C L,t1/2,DOR,PFS,OS 改 善 安 全 性 案 例 改 善 生 产 工 艺 案 例 攻 克 实 体 瘤 案 例 改 善 有 效 性 案 例 Calibr 的 联合性CAR-T 细 胞疗 法 ， 将CAR-T 细胞置 于一 种新 的分子“ 开关” 的控制 之下 ， 该开关一端可以识别肿瘤细胞 的表面蛋白， 另一端可以和配 套的CAR-T 细胞结合激活 CAR-T 细胞 ， 该分子开关是 CAR-T 细胞和肿瘤细胞间的媒 介 ， 只有分子开关存在下 CAR-T 细胞才能被激活17 提高安全性 条件性激活Arcellx 数据来源：公司官网，ASCO ，东吴研究所整理 Arcellx 公司介绍 专项技术（平台）介绍 产品优势与已披露临床数据 ARC-SparX 是一种可控可调的细胞治疗平台， 由2 部分组成： (1) SparX 蛋白 ，能够与病变细胞上的特定抗原结 合，然后标记这些细胞以供ARC-T细胞破坏。 (2) ARC-T 细胞，是一种与SparX蛋白结合并杀死 标记细胞的工程免疫细胞。ARC-T细胞本身不 能识别病变细胞，只有在与细胞抗原结合的 SparX蛋白结合时才会激活。ARC-T细胞是工 程改造的T细胞，ARC具有一个识别SparX蛋白 的通用结合域。 Arcellx构建专项技术平台的6 个优势 ： 1)提高安全性 2)提高持久性 3)适应性 4)高效制造 5)精准识别 6)扩大治疗机会 CART-ddBCMA: 靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，CART-ddBCMA的胞外抗原结合域已经被基因改造 过，降低了其免疫原性。目前用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者。 最新临床进展（NCT04155749 ）： 截至2021年4月14日共有12例符合IMWG标准的r/r MM患者： 平均随访197天 5例患者获得严格的完全缓解（sCR）；1例获得完全缓解（CR） 3例获得非常好的部分反应（VGPR）；3例获得部分缓解（PR） 且有1例BCMA靶向治疗已有进展的患者获得VGPR CAR表达中位数=74.5% (6187%) 11 名患者的反应仍在进行中，有证据表 明反应 会随着 时间的 推移而 加深。 所有参与研究的患者预后较差，12 例患 者中有10 例为 难治性 ，所有12 例患者 至少接 受过三 次治疗 。 Arcellx 是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发新型、适应性 和可控的细胞疗法，用于治疗癌症和自身免疫性疾病。 公司拥有 ARC-SparX平台，能够帮助医生患者更好得管理细胞治疗进程。 主要管线 商品名 适应症 靶点 临床阶段 CART-ddBCMA 多发性骨髓瘤 BCMA Ph1 ACLX-001 多发性骨髓瘤 BCMA 临床前 ACLX-002 AML/MDS CD123 临床前 改 善 安 全 性 案 例 改 善 生 产 工 艺 案 例 攻 克 实 体 瘤 案 例 改 善 有 效 性 案 例 此外公司还有处于临床前研发阶段的ARC-SparX 产品ACLX-001 和ACLX-00218 提高安全性 可控CAR-TXyphos 数据来源：公司官网，东吴证券研究 所整理 Xyphos 公司介绍 专项技术（平台）介绍 现有疗法痛点及新平台优势 公司商业化合作 Xyphos公司致力于开发一种灵活和可控的CAR-T细胞疗法，为患者 提供潜在的癌症治疗。其ACCEL平台使基于任何肿瘤特异性抗体的 CAR-T细胞精确控制成为可能。公司凭借已获批和正在申请的专利， 将细胞和抗体疗法结合在一起，以实现安全性、有效性和多功能性， 最终为癌症患者带来有前景的治疗方法。 商品名 适应症 靶点 临床阶段 XYP-217 r/r NHL CD20 临床前 XYP-317 实体瘤 HER2 探索阶段 XYP-418 - Il-2 MicAdaptor 探索阶段 XYP-X19/X20 Series - MicAdaptors/MicAbodies 探索阶段 主要管线 合作方 目标项目 合作类型 商业化合作详述 VIVEbiotech GMP慢病毒 载体 合作开发 2020年6月4日，双发达成合作协议。该协议涵盖 VIVEbiotech长期供应慢病毒载体，用于Xyphos即 将进行的convertibleCAR-T项目临床试验。 Astellas - 收购 2019年12月29日，Xyphos宣布，在Astellas公司 支付了1.2亿美元后，成为其全资子公司。除这笔付 款和潜在里程碑付款外，本次交易总价将达到6.65 亿美元。 Gladstone Institutes 转化CAR细 胞治疗HIV 合作论文 发表 2019年10月24日，双方公布了关键的临床前数据， 表明convertibleCAR-T细胞能够攻击并显著减少各 种HIV株的潜在宿主。 改 善 安 全 性 案 例 改 善 生 产 工 艺 案 例 攻 克 实 体 瘤 案 例 改 善 有 效 性 案 例 现有CAR-T 疗法痛点： CAR-T细胞活性缺乏剂量控制，当其被激活时，缺乏控制 其活性的手段。 单一抗原定位，无法精确靶向肿瘤细胞具有脱靶毒性。 CAR分子的scFv抗原识别域多为非人源，具有一定的免疫 原性，会导致机体产生抗抗体，降低CAR-T细胞治疗的持 久性和稳定性。 ACCEL技术平台优势： 能够靶向多个肿瘤表面抗原，而无需再重新输入新的CAR- T细胞 可通过控制MicAbody的剂量控制患者体内CAR-T细胞的 活化程度，能够有效防止由于T细胞过度活化导致的不良反 应。 平台采用的MicAbody和iNKGD全是人源结构免疫源性低 convertibleCAR 技术平台 ：NKG2D是表达于NK细胞、T细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞表面的 受体分子。MHC-I样复合物(MIC)是NKG2D的配体之一，MIC很少表达于正常细胞表面，它的1- 2结构域负责与NKG2D结合。据此设计了convertibleCAR-T细胞，其CAR分子的胞外结构为 NKG2D的MIC结合域，只有和MIC的1-2结构域结合时才能被活化。此外还设计了MicAbody 分子，其一端为肿瘤细胞表面抗原的抗体，负责靶向肿瘤细胞，另一端为MIC分子的1-2结构域， 负责和convertible CAR-T细胞表面的CAR分子结合，活化convertible CAR-T细胞。此平台能够 通过MicAbody分子控制convertible CAR-T细胞的活性19 提高安全性mRNA 工程化 细胞疗 法Cartesian Therapeutics 数据来源：公司官网，东吴证券研究 所整理 Cartesian Therapeutics 公司介绍 专项技术（平台）介绍 产品优势与已披露临床数据 Cartesian 公司是mRNA 工程化细胞疗法的先驱 ， 公司开发了RNA Armory 平台 ：该平台可以使 mRNA工程化任何细胞，以靶向任何组织以及联合治疗。该平台发挥治疗功效的途径主要有4个步骤： 1. 多种mRNA同时进行转染；2. mRNA进入细胞，在细胞内被翻译成多种治疗性蛋白；3. 将mRNA工程 化细胞回输给患者；4. 这些表达治疗性蛋白的细胞进入疾病部位发挥治疗功效。 由于mRNA在体内 发挥作用后 会被降解，因此mRNA工程 化细胞不 会导致免疫细胞 在体内不受 控制得 活 化，也不存在改变患者工程细胞基因 组的未 知的长 期风险 ，该疗 法相