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证券研究报告 行业研究 医药生物 证券分析师 ：朱国广 执业证书编号：S0600520070004 联系邮箱： 证券分析师 ： 柴博 执业证书编号： S0600520070002 联系邮箱： 证券分析师 ：周新明 执业证书编号：S0600520090004 联系邮箱： 2021.07.15 2021年度中国创新药领域投资策略系列研究 千呼万唤始出来，犹抱琵琶半遮面 中国细胞治疗产业研究( 一 ) 2 投资逻辑：技术迭代加速的格局下，细胞治疗行业底层逻辑亟待挖掘 细胞疗法作为创新生物技术在医疗健康发展中扮演着重要角色。一方面 ，当下小分子、单抗、双抗等技术在部分癌种上已经出现有效性瓶颈， 颠覆性改变患者治疗现状亟待新的创新技术的出现，另一方面，创新技术的产业环境亟待新的底层逻辑挖掘，区别于过去传统的治疗方案的市场评 估体系，细胞治疗作为技术和消费属性并存的创新治疗方案，其技术高壁垒性决定我们应当以新的逻辑思维去审视整个行业的发展逻辑。 具有先发优势和专利战略性布局的企业将持续保有竞争活力。目前CAR -T疗法的临床试验数量大， 赛道拥挤，但该领域技术迭代创新快 ， 专利技术布局层出不穷， 这 些新技术可能会极大提升CAR -T的疗效，以及适用范围。 伴随新技术而生的BioTech 公司受到国际Big Pharma的重视，收购和合作频发 。目前国内的细胞治疗企业均 处于发展早期，专利技术壁垒将是细胞治疗企业最深的护城河。在实体瘤攻克，通用CAR -T技术方面有技术布局的企业将逐渐脱颖而出。 细胞治疗技术手段不断成熟， 安全性有效性大幅提升， 治疗潜力巨大 。 随着细胞工程手段和基因编辑技术的不断成熟， CAR-T技术的有效性和安全性已大幅提升 。 目 前美国已上市五款 CAR-T产品 ， 国内上市一款；临床试验结果显示CAR -T产品对难治复发性血液瘤具有显著的治疗效果 ， 客观缓解率普遍达到70%- 80%以上， 随着 随访时间的延长 ，患者的总生存期大概率继续延长至20个月以上 ， 部分患者有望实现临床治愈；尽管CAR -T对实体瘤的治疗存在缺陷， 但新靶点以及CAR -T技术的创 新有望大幅提升晚期实体瘤患者的治疗效果。 CAR-T疗法市场前景广阔 ， 但商业化前景不明确 。 细胞是比各种分子复合物更强大的生物武器 ， 全球晚期癌症患者存在极大未满足临床需求 ， 对能够显著延长生存时 间的新型疗法需求迫切 。 但 CAR-T作为全新的治疗手段， 和传统药物的治疗模式差距极大，医生和患者对这种新疗法的接受需要时间，需注重学术推广和医患教育。 此外CAR -T疗法一人一药， 生产耗时长，成本高 ， 产品定价高，患者可及性低，这是CAR -T市场放量的核心障碍。如何提高患者的可及性是CAR -T疗法亟待解决的问 题。合理化定价策略的制定、商业保险的介入、通用型（现货型）CAR -T技术的成熟、CDMO 加持下生产工艺的优化以及生产成本的控制或有助于解决这一问题。 当下CAR -T 疗法的市场空间估值建议以死亡率或（患病率 -发病率 ） 估值 。 考虑到 CAR-T产品当前的个性化治疗和未有大规模的真实世界研究 ， 当前 CAR-T疗法的定 价相对现有疗法方案患者可接受度相对较低，商业化前景尚不明晰。另外， 当前大部分细胞疗法用于末线患者的替代性治疗， 我们认为，短期在患者的可及性未明显 提高的前提下， 可将细胞疗法作为肿瘤患者末线疗法（没有可替代疗法）下的刚需，因此 ， 我们认为，可以以死亡率或者（患病率 -发病率）作为市场空间估值的标尺。 【投资策略】：建议关注国内细胞治疗企业：复星凯特、药明巨诺、南京传奇、科济药业、亘喜生物等。 【风险提示】：研发进展不及预期，政策环境变化不及预期，成本控制不及预期，商业化进展不及预期。 3 中国医疗行业进入技术迭代加速时代，多元化治疗时代迎来曙光 小分子靶向药物 重组多肽 单克隆抗体 双特异性抗体 基因治疗 RNA干扰 溶瘤病毒 mRNA Protac TILs TCR-T 基因编辑 微生物群 CAR-NK/M 创新技术迭代下的中国创新药/ 技术行业迎来曙光 中国医药行业将拥抱创新技术的到来。化疗开启了肿瘤用药治疗的 征程，科学的不断进步加速了靶点的发现及临床验证，分子分型的 临床应用使得医药行业进入靶向治疗时代，随着靶向治疗的不断发 展，临床痛点、未满足临床需求和疾病的复发驱动了同靶点药物的 不断迭代。创新技术的出现，使得疾病治疗方案更加呈现多样性， 随着抗体偶联技术、PROTAC 技术、细胞治疗技术、RNA 技术的不 断涌现，中国医药行业正拥抱创新技术时代的到来。 创新技术的迭代背后更加体现的是企业的顶层设计。我们认为随着 临床需求的不断挖掘以及创新技术的不断发展，一方面创新技术之 间的迭代会逐渐加速，另一方面，创新技术所能覆盖的疾病领域将 更加广阔，我们认为战略性前瞻布局创新技术的企业将诞生一批极 具投资价值的标的，先发优势明显且同时建立起技术和商业化壁垒 的企业将实现未来核心竞争力的可持续性。 创新技术迎来新的发展机遇，技术迭代将成为创新技术评价的永恒话题。 抗体偶联药物 CAR-T 肿瘤疫苗 干细胞移植 创新型疗法 成熟度低，迭代加速 细胞治疗产业技术不断优化迭代，中国创新药与创新技术都迎来高速成长的关键时期 数据来源：BCG ，东吴证券研究所整理 20212025 20252030 20302040 4 目录 细胞治疗综述 行业痛点和机会 风险提示 5 第一章 细胞治疗综述 目录 6 细胞治疗概况 细胞治疗的优势 细胞治疗一般是指将正常的或某些具有特定功能的细胞采用生物工程方法获取和（或）通 过体外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促 进组织器官再生和机体康复等治疗功效，然后将这些细胞移植或输入到患者体内，新输入 的细胞可以替代受损细胞或者具有更强的免疫杀伤功能 ，从而达到治疗或缓解疾病的目的。 选择性高：细胞药物能感知复杂的人体内环境，只在特定的环境中激活 ，以发挥相 应功能，这意味着可以更大程度上限制药物的副作用。 局部浓度高：人体代谢、药物效应动力学和药物代谢动力学决定了小分子药物靶向 性较低，它不只在病变组织或细胞内分布，还分布于整个机体组织，这通常会造成 严重的脱靶效应。而细胞药物的优势在于可 主动迁移到靶组织或靶细胞内发挥作用 。 可个性化定制：由于个体差异，很难控制每个患者传统药物的最佳使用剂量，但在 细胞治疗中，可应用合成生物学设计基因开关控制药物的合成或释放，也可以根据 临床需要设计不同细胞药物以治疗更多疾病。 不同细胞治疗技术在全球临床试验中的布局 数据来源：Nature Reviews ，Frost 2018年8 月获NMPA IND 批件 2019年9 月完成了中国的注册临床试验。 2020年2 月NDA 被受理，3 月CDE 将其纳入优先审评； 2021年6 月 18 日，其再次进入行政审批状态； 6月22日，产品正式获批上市。 - 2018年9 月，西比曼负责在中国生产和供应Kymriah ； 2019年10月30日,诺华的CAR -T疗法CTL019药物临床试验 申请获得默示许可，适应症为复发性或难治性侵袭性B 细胞 非霍奇金淋巴瘤。 - 已上市四款CD19 靶点CAR -T产品比较：关注共刺激域、给药剂量和生产周期的差异 数据来源：企业官网，东吴证券研究所整理 细 胞 治 疗 技 术 扫 描 市 场 竞 争 格 局 分 析 细 胞 治 疗 政 策 解 读 细 胞 治 疗 行 业 概 览 26 细 胞 治 疗 技 术 扫 描 市 场 竞 争 格 局 分 析 细 胞 治 疗 政 策 解 读 细 胞 治 疗 行 业 概 览 国内外临床阶段CD19 CAR-T产品汇总 数据来源：企业官网，FDA ，Clinical Trials，ASCO，东吴证券研究所整理 产品名称/ 研发代号 药企 适应症 中国进展 美国进展 临床试验编号 实验开始 时间 N ORR% CR% mPFS mOS CRS3 3神经系 统毒性 （% ） Breyanzi BMS/Juno r/r LBCL - 已上市 NCT02631044 2015.12.15 192 73 54 6.8 21.1 4% 12% Tecartus Gilead/ Kite Pharma r/r MCL - 已上市 NCT02601313 2015.11.10 60 87 62 - - 18% 37% Yescarta Gilead/Kite Pharma/复星 凯特 r/r LBCL 已上市（复星凯特, FKC876） 已上市 NCT02348216 2015.1 101 83 56 - 25.8 13% 31% r/r FL - NCT03105336 2017.4.7 146 91 60 - - 8% 21% Kymriah Novartis r/r B-cell ALL - 已上市 NCT02228096 2014.8.28 63 - 83 - - 49% 21% r/r DLBCL NCT02445248 2015.5.15 68 50 32 - - 23% 18% JWCAR029 药明巨诺 DLBCL NDA - NCT04089215 2019.6.11 58 75.9 51.7 7m - 5.10% 5.10% r/r B-NHL Phase I - NCT03355859 2018.1.5 9 100 66.7 - - 0 11% r/r MCL Phase II CTR20202358 2020.7.9 - - - - CT032 科济药业 B-NHL Phase I - NCT03994913 2019.8.14 - - - - - - - CT120 驯鹿医疗 r/r B-ALL Phase I - CXSL2101070/089 /088 2020.3.10 - - - - - - - CD19 CAR-T 博生吉 B-ALL Phase I - - - 19 100 90 - - - - GC007 亘喜生物 B-ALL Phase I - NCT04595162 2021.3.15 12 - - - - - C-CAR039 西比曼生物 r/r B-NHL Phase I - NCT04655677 2019.10. 14 34 92.6 85.2 - - 4.20% - NCT04317885 IM19 艺妙医疗 r/r NHL Phase I/II - NCT04317885 2020.6.4 - - - - - - - CNCT19 合源生物 r/r ALL Phase II - NCT04684147 2020.12.24 - - - - - - - r/r NHL Phase II - NCT04586478 2020.10.26 - - - - - - - 因诺卡替- 19细胞 因诺免疫 B-cell malignancies Phase I/II - - 2019.5.21 - - - - - - - TI-1007 天锐生物 NHL Phase I/II - - 2019.5.21 - - - - - - - CAR-T19 华隆生物 BCM Phase II - - 2019.5.1 - - - - - - - 抗人CD19 T 细胞 恒润达生 r/r MM Ph I - NCT03706547 2018.10.30 - - - - - - - BCL Ph I - NCT03110640 2016.10.1 - - - - - - - BZ019 上海细胞治疗 LBCL Ph I - NCT04250324 2019.11 - - - - - - - ICT19G1 斯丹塞 NHL Phase I - - - - - - - - - - 27 BCMA有望成为多发性骨髓瘤突破的关键靶点 数据来源：BMS 官网，Insight 数据库， 东吴证券研究所整理 BCMA（ B cell maturation antigen） ： 又被称作 TNFRSF17或 CD269， 主要在浆细胞和成熟B 淋巴细胞中表达， 在 其它的正常人体细胞中基本检 测不到。 此外 ，BCMA 是MM 细胞系上最具选择性表达的受体， 其表达量随着 B细胞的分化而逐渐增加， 在多发性骨髓瘤的疾病进程中也逐步递增 。因 此，BCMA 是治疗MM的理想靶点。 小鼠实验发现，BCMA 过表达可诱导蛋白激酶B 、丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK ） 和核转录因子 kB（nuclear factors kB， NF-kB） 信号级联增强促进 MM细胞的生长和存活，从而使MM进展加快；而BCMA 表达下调可以显著减少 MM集落的形成和降低 MM细胞成活率。 细 胞 治 疗 技 术 扫 描 市 场 竞 争 格 局 分 析 细 胞 治 疗 政 策 解 读 细 胞 治 疗 行 业 概 览 国内外临床试验阶段BCMA CAR -T产品一览 BCMA 靶点介绍 产品名称 药企 类型 适应症 中国进展 美国进展 临床试验编号 N ORR% CR% mPFS mOS CRS3 3神经毒性 CT053 科济药业 CAR-T r/r MM Ph1/2 - LUMMICAR-1 14 100% 43% - - 0 0 Ph1/2 LUMMICAR-2 20 94.4% 20% - - 0 NE(3)=1 Ph2 - 中国IIT 24 87.5% 79.2% 18.8m - 0 NE(3)=1 Cilta-cel 传奇生物 CAR-T r/r MM - Ph3 NCT03548207 97 97.9% 80.4% 22.8m 80.9%(18 m) 4% 9.3% MM - Ph2 NCT04133636 Cohort A =20 95% 75% - - 10% 0% r/r MM Ph2 - CTR20181007 - - - - - - - CT103A 驯鹿医疗 CAR-T r/r MM Ph1 - ChiCTR1800018137 18 100% 72.2% 58.3%(12m) 75%(12m) 28% - BCMA CAR-T 斯丹赛生物 CAR-T r/r MM Ph1 - - - - - - - - - BCMA CAR-T 科伦药业 CAR-T r/r MM other - ChiCTR1900025468 - - - - - - - Ori-CAR-002 原能细胞 CAR-T r/r MM Ph1 - ChiCTR2100046438 - - - - - - - 普瑞金 普瑞金生物 CAR-T r/r MM Ph1 - CTR20201885 - - - - - - - Abecma BMS/蓝鸟 CAR-T r/r MM - 已上市 CRB-401 62 76% 39% 8.8m 10.3m 7% 3% KarMMa 128 73% 33% 8.6m 24.8m 4% 4% 28 关注实体瘤靶点，胃癌和肝癌有望在细胞治疗领域率先突破 数据来源：科济药业公司演示材料， CA, 东吴证券研究所整理 细 胞 治 疗 技 术 扫 描 市 场 竞 争 格 局 分 析 细 胞 治 疗 政 策 解 读 细 胞 治 疗 行 业 概 览 胃癌 肺癌 胃癌 食管癌 肝癌 结直肠癌 乳腺癌 其他癌症 脑癌 宫颈癌 胰腺癌 甲状腺癌 淋巴瘤 膀胱癌 白血病 肾癌 子宫内膜癌 鼻咽癌 前列腺癌 胆囊癌 卵巢癌 口腔癌 骨癌 咽喉癌 黑色素瘤 睾丸癌 中国 美国 全球 肝癌 中国肿瘤发病主要集中于肺癌和消化道肿瘤 (发病率) 29 Claudin 18.2介绍 Claudin 18.2靶点临床痛点脱靶毒性 Claudin 18.2：多癌种表达，有望实现难治性实体瘤的里程碑式突破 数据来源：各公司官网，PubMed, Cancer research，东吴研究所整理 Claudin18.2： 是位于细胞膜上的一个跨膜蛋白， 表达于正常胃粘膜组织中， 以及高度选择性、 稳 定地表达于特定肿瘤组织， 参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移， 例如胃癌、 食管癌、 胰腺癌等癌症组 织 。 这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点 。 近些年来靶向Claudin 18.2的创新疗法竞争逐渐 激烈。 癌种 样本量 阳性率 参考文献 备注 胃癌 325 17.8% PMID：32488802 Caucasian cohort 481 42.2% PMID：31332522 Caucasian cohort 262 87.0% PMID：31087075 Japanese cohort 食管胃结合部腺癌 56 12.5% PMID：32488802 Caucasian cohort 食管腺癌 485 18.4% PMID：32391091 N.A 胰腺导管腺癌 174 59.2% PMID：23900716 N.A 胰腺神经内分泌癌 25 20.0% PMID：23900716 N.A 胰腺腺泡细胞癌 3 33.3% PMID：23900716 N.A 非小细胞肺癌 355 3.7% PMID：24710653 N.A 卵巢黏液性肿瘤 17 24% PMID：19047087 N.A 细 胞 治 疗 技 术 扫 描 市 场 竞 争 格 局 分 析 细 胞 治 疗 政 策 解 读 细 胞 治 疗 行 业 概 览 Clauding18.2在不同实体瘤中的表达水平 Claudin18.2属于Claudin 家族蛋白， 是一种紧密连接蛋白。 它除了在肿瘤组织中广泛表达， 也是正常胃粘膜的重要组成部分，Claudin 18.2的靶向疗法不可避免得会损伤胃粘膜。 Claudin18.2有一个结构类似的同族蛋白 Claudin18.1，Claudin 18.1广泛表达于肺部， 当抗 体无法区别Claudin 18.2和 Claudin18.1时 ， 患者的肺部会受到药物的靶向攻击， 发生严重 的肺部损伤，可能发生致命的不良反应。 Claudin18.2缺乏一个业内标准的检测手段， 如何判断患者的肿瘤组织是否是Claudin 18.2 阳性的，目前不同公司在临床实验中采用了不同的判定方法。 相关专家点评：胃粘膜具有很强的修复能力，粘膜损伤是可控的不良反应，不会危及 患者生命，且可以提前对患者进行止吐预处理，不良反应是可以承受的。 相关专家点评： 目前大多数靶向Claudin18.2 的产品完全能够精确区分Claudin18.1 和 Claudin18.2。 相关专家点评：随着入组患者的逐渐增多以及临床数据的不断成熟，哪些患者适用于 Claudin18.2的治疗将逐渐明朗。 从临床专家那里我们了解到， 尽管Claudin 18.2不是一个完美的肿瘤特异性靶点， 有同族相似 结构的蛋白， 并且广泛表达于正常组织中，治疗过程中会有一定的脱靶毒性。但目前的研发水 平能够尽量精准靶向 Claudin18.2,而不识别同族蛋白， 此外Claudin 18.2靶向治疗所带来的临 床副作用多为恶心、 呕吐等消化道症状， 是可控可接受的。 综合来看Claudin 18.2是个前景广 阔值得尝试的靶点。 30数据来源：医药魔方，东吴研究所整理 细 胞 治 疗 技 术 扫 描 市 场 竞 争 格 局 分 析 细 胞 治 疗 政 策 解 读 细 胞 治 疗 行 业 概 览 国内外靶向Claudin 18.2 创新疗法一览 靶向Claudin18.2 CAR-T疗法的主要竞争对象为双抗和ADC 药物，以下表格展示了目前国内外处于临床阶段的Claudin18.2 靶向创新疗法 产品名称/ 研发代号 药企 类型 靶点 适应症 中国进展 临床试验编号 试验开始时间 CT041 科济药业 CAR-T Claudin18.2 至少二线治疗失败的晚期胃/ 食管胃结合部腺癌 和至少一线治疗失败的晚期胰腺癌 Phase Ib/II CTR20201940 2020.11.3 Q-1802 启愈生物 双抗 Claudin18.2 and PDL1 晚期实体瘤患者 Phase I CTR20210800 - AMG910 Amgen/百济神州 双抗 Claudin18.2 and CD3 晚期胃/ 食管胃结合部腺癌 Phase I NCT04260191 2020.06.29 TJ033721 天境生物 双抗 Claudin18.2 ,4-1BB 实体瘤 Phase I NCT04900818 2021.6.30 CMG901 康诺亚生物 ADC Claudin18.2 无标准治疗的晚期实体瘤 Phase I CTR20202456 - RC118 荣昌生物 ADC Claudin18.2 晚期实体瘤 Phase I NCT04914117 我们预计 2021.8.31 AB011 科济药业 单抗 Claudin18.2 CLDN阳性晚期实体瘤 Phase I NCT04400383 2020.06.04 MIL93 天广实生物 单抗 Claudin18.2 局部晚期或转移性实体瘤 Phase I CTR20202436 - Zolbetuximab 安斯泰来制药 单抗 Claudin18.2 用于局部晚期不可切除或转移性、CLDN18.2阳 性和HER2 阴性的成人胃和胃食管交界（GEJ ） 腺癌患者的一线治疗 Phase I/III CTR20190250 phase I 2019.11.15 CTR20190258 phaseIII 2019.12.26 CTR20190261 phaseIII 2019.12.31 M108 明济生物制药 单抗 Claudin18.2 晚期实体瘤 Phase I CTR20210508 2019.8.14 TST001 迈博斯生物医药 单抗 Claudin18.2 实体瘤 Phase I CTR20201281 2020.8.28 ASKB589 奥赛康药业 单抗 Claudin18.2 晚期实体瘤 Phase I/II CTR20202121 2021.1.28 LM-102 礼新医药 单抗 Claudin18.2 晚期实体瘤 Phase I NCT04735796 2021.6.16 31 纵观我国关于细胞治疗的政策发展历程 ，我国在细胞治疗领域制定了一系列重要的政策和法规， 在不同时期的政策基调虽然整体来看是稳步推进 ，大力支持的， 但是在各个阶段的侧重点也有所不同， 主 要可分为三个阶段： 1. 上世纪90 年代至2008 年，政策开始大力支持细胞治疗研究，监管较为宽松。 2. 2009年2012 年，细胞治疗政策上强调安全 ，政策导向以稳妥为主。 3. 20152019 年，包括干细胞和免疫细胞在内的细胞治疗发展总体上进入快车道 ，政策上大力促进。 时间 部门 政策名称 主要内容 2003-3 国家食品药品监督管理局 人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并严格执行标准操作程序,以 确保体细胞治疗的安全、有效。 2009-3 卫生部 医疗技术临床应用管理办法 首批允许临床应用的第三类医疗技术目录 免疫细胞治疗技术纳入可以进入临床研究和临床应用的第三类医疗技术；首 次应用于临床前必须经过卫生部组织的安全性、有效性临床试验研究、论证 及伦理审査；实行第三方技术审核制度，取得卫生行政部门批文的医疗机构 在办理了医疗技术等级后方可开展第三类医疗技术临床应用。 2009-6 卫生部 自体免疫细胞（T 细胞、NK 细胞）治疗技术管理规范（征求意见稿） 在医疗机构、医护人员、细胞制备技术、细胞制剂质量控制等方面规定了一 系列具体的要求。 2015-7 卫计委 国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知 取消第三类医疗技术临床准入审批，免疫细胞治疗技术列为“临床研究 ”范 畴。 2016-12 CFDA 细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿 ） 免疫细胞治疗作为药品进行管理，按照药品的管理规范，包括药学研究、药 理毒理研究、临床研究等阶段。 2017-1 CFDA 生物制品注册分类及申报资料要求（试行 ） 药品注册管理办法（修订稿) 细胞治疗类产品规定按治疗用生物制品对应类别进行申报 。 2017-1 发改委 “ 十三五” 生物产业发展规划 培育符合国际规范的基因治疗、细胞治疗和免疫治疗等专业化服务平台，加 快发展细胞治疗和免疫治疗等多个热门领域，从而推动新型 个体化细胞治疗 的标准化和规范化。 数据来源：政府官网，东吴证券研究所整理 细 胞 治 疗 技 术 扫 描 市 场 竞 争 格 局 分 析 细 胞 治 疗 政 策 解 读 细 胞 治 疗 行 业 概 览 中国细胞治疗产业发展的最后一公里依靠政策加持 32 中国细胞治疗产业发展的最后一公里依靠政策加持 时间 部门 政策名称 主要内容 2017-5 科技部、发改委、卫计委等 “十三五”健康产业科技创新专项规划 转化中明确将干细胞与再生医学、肿瘤免疫细胞治疗、CAR -T细胞治疗 等新型诊疗服务列为发展的重点任务，还明确要求加快干细胞与再生医 学的临床应用。 2018-1 国家知识产权局 知识产权重点支持产业目录（2018年本） 将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗等明确列为国家重点发展和 亟需知识产权支持的重点产业之一。 2018-6 中国食品药品检定研究院 CAR -T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床中国食品药品检定研究考虑要点 以CAR -T细胞产品的生产工艺及产品特性为主线，对CAR -T细胞治疗产 品的适用范围、原材料和辅料的选择及质量控制等多方面进行了规定。 2018-9 中国医药生物技术协会 嵌合抗原受体修饰T 细胞（CAR -T细胞）制剂制备质量管理规范 适用于CAR -T细胞制剂制备的所有阶段。 2019-2 卫健委 生物医药新技术临床应用管理条例（征求意见稿 ） 生物医学新技术临床研究实行分级管理。 2020-1 科技部 加强“从0 到1 ”基础研究工作方案 重大专项和重点研发计划中突出支持基础研究重点领域原创方向 。 2020-7 国家药品监督管理局 免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿） 按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的细胞免疫治疗产品，旨在 为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方 面提供必要的技术指导，以减少受试者参加临床试验的风险，并规范对 细胞免疫治疗产品的安全性和有效性的评价方法。 2020-9 国家药品监督管理局 免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿） 适用于按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的免疫细胞治疗产品 。 2020-9 科技部 关于推动我国细胞产业高质量发展的提案 落实临床研究项目备案绿色通道制度，强化对干细胞临床研究机构开展 干细胞临床研究项目的辅导和指导，共同推进细胞产业发展。 2021-1 中国医药生物技术协会 医疗机构管理嵌合抗原受体T 细胞治疗产品临床应用的规范 适用于医疗机构对嵌合抗原受体T 细胞（CAR -T细胞）治疗上市产品临 床应用的管理。 数据来源：政府官网，东吴证券研究所整理 细 胞 治 疗 技 术 扫 描 市 场 竞 争 格 局 分 析 细 胞 治 疗 政 策 解 读 细 胞 治 疗 行 业 概 览 33 细胞治疗相关政策进一步完善，研究者发起的细胞治疗临床试验亟待进一步规范 数据来源：政府官网，东吴证券研究所整理 在药物的临床研发领域，临床试验可根据研究者的身份分为IIT （ 由研究者发起的临床试验） 和 IST（由制药企业发起的以药品注册为目的的新药临床试验） 。 目前，我国 IIT 管理缺乏明确的法规和指南，主要参考企业发起的药物临床试验指导原则和美国的 IIT 管理模式。 对于已上市药物已获批适应证或者有切实可靠的证据证明其安全性的， 允许不向国家药品监督管理局 ( NMPA) 递交申请。 对于可能增加受试者风险的 IIT，均应向 NMPA 递交新药临床试验申请获批后按要求执行。 另外，我国目前 IIT 结果也可为新药注册上市提供支持性证据 。我们认为细胞疗法实施机构由于受国家卫健委指定开展，因此 ，和传统肿瘤药物相比， 研究者发起的临床试验在细胞治疗领域获得的临床 数据更具有参考意义。 业界最关心问题：技术管理 。医疗机构选择CAR -T制备机构的标准如何确定 ，开展 CAR-T治疗的医疗机构应该具备哪些条件 。2017年 -2019年中国相继出台 细胞治疗产品研究与技术指导原则 ， 医 疗机构CAR -T临床应用标准。 时间 部门 政策名称 主要内容 2012 CFDA 肿瘤药物增加新适应症技术指导原则 满足一定要求的高质量的 IIT 结果也可以作为支持批准增加新适应证的 重要参考 。 2014 卫计委 医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法 规定了违反伦理、研究风险不可控、存在商业贿赂或不当利益、侵犯 知识产权等九个情况不予立项 。 2016 卫计委 涉及人的生物医学研究伦理审查办法 弥补了我国对于除了注册类药物、器械的临床研究之外，那些其他类 型的涉及人的生物医学研究伦理审查的空白 。 2020 卫健委 医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（征求意见稿） 规范研究者发起的临床研究在中国的实施和管理 ，从组织管理、立项 管理、财务管理、实施管理和监督管理都有了具体要求。 2021 卫健委 涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法（征求意见稿） 区分生命科学研究与医学研究的审查要求 ，包括生命科学和医学的研 究活动、伦理审查委员会的审查活动和监督管理活动，根据不同活动 性质区分原则。 细 胞 治 疗 技 术 扫 描 市 场 竞 争 格 局 分 析 细 胞 治 疗 政 策 解 读 细 胞 治 疗 行 业 概 览 34 第二章 行业痛点和机会 目录 35数据来源：Nature Cancer Institute，医药经济报，东吴证券 研究所整理 CAR-T 扩容面临的困难 CAR-T细胞疗法的痛点 CAR-T细胞疗法的广泛应用面临较大困难： “后勤” 问题 。 由 CAR-T治疗流程图可看出， CAR-T细胞疗法需要在实验室中添加特异性嵌合 抗原受体（ CAR） 对 T细胞进行遗传改造， 制备出治疗所需的大量T 细胞通常需要几周。 以诺华 Kymriah为例， 该个性化处理过程约21 天 ， 对病情严重、 急需治疗的患者来说时间紧迫。 由于 规格或制造问题 ， 诺华对约10% 的患者无法正常供药。 此外， FDA额外要求Kymriah 至少包含 80%的活T 细胞，高于临床阈值 (70%) 和其他国家的要求。 高昂的事前成本， CAR-T治疗费用以及对不良反应的处理费用。 由于CAR -T细胞疗法个性化和 复杂的生物工程研究过程 ， 需要大量资金和多专业的人才参与， 开发成本高， 制备成本高， 我 们预计定价昂贵，是否具有成本效益价值存在争议 。 实体瘤待攻克。 CAR-T细胞已成功实现血液癌症的治疗 ， 但在治疗实体瘤方面未取得实质性进 展 。 CAR-T细胞难以进入实体瘤， 且不同类型的器官都有不同的免疫微环境， 使得在不同类型 的癌症患者中测试CAR -T颇具挑战。 市场表现力不足 。 制药公司的产品上市后的市场推广同样面临挑战 。 以诺华的 Kymriah为例 ， 2020年（批准上市3 年后）销售额为5 .63亿美元，与肿瘤领域其他疗法相比，表现平平 。 临床证据有限且长期结果仍然存在不确定性。 无法开展临床随机对照试验， 结果的外推性有限 。 临床结果只能用替代指标，导致报告的结果比较短期，临床数据有待完善。 患者人数低或存在不确定。 目前我们认为CAR -T疗法对于末线治疗失败后的患者是刚需， 从市 场的演变来看，我们认为对于CAR -T细胞的短期商业化市场以死亡率为估值起点更加合适。 引言：可从CAR -T疗法行业痛点挖掘未来产业机会 商业化前景不明确 攻克实体瘤壁垒CAR-T 可及性 细胞疗法耐药 提高治疗的有效性相关副反应的控制 知识产权的保护 转化医学下的机会生产成本的控制 中国即将迎来首个细 胞治疗产品， 相关产品的 定价将成为产品商业化的 第一道障碍， 医保、 商保 将以什么样的参与形式降 低患者的支付负担将成为 未来细胞治疗产品在市场 放量的重要驱动因素。 不同于创新药品拥有 多样的销售渠道， 细胞疗 法作为一种特殊的治疗技 术未来将很大程度受限于 治疗场所的设定。 由于大 部分肿瘤患者晚期身体灵 活度受限， 治疗的地域将 一定程度影响产品放量。 目前细胞治疗产品在 血液瘤的治疗上已经显示 出非常好的治疗效果， 但 是 如何在实体瘤领域通过 技术突破实现肿瘤的功能 性治愈依然是细胞治疗公 司创新技术迭代永恒的驱 动力。 治疗耐药是肿瘤治疗 方案不断迭代的要素之一 ， 短期或数年内出现耐药同 样也会成为细胞治疗技术 新的挑战。 CD19在血液瘤 治疗上的耐药出现， 提示 细胞疗法依然不是一劳永 逸的终极方案。 细胞治疗特殊的副反 应的控制从另一个角度增 加了细胞治疗技术本身之 外的治疗成本 。 在关注治 疗技术的成本之外， 副反 应带来的额外成本也将会 成为细胞治疗企业未来实 现技术突破的重要考量。 创新技术之间的竞争 最后落脚在疗效的竞争上 ， 疗效是评价细胞治疗未来 肿瘤或非肿瘤市场的核心 竞争力。 目前部分细胞疗 法特别在实体瘤领域已经 出现末线治疗的ORR 接近 其他疗法一线治疗的ORR 。 IP保护是企业的护城 河 ， 同样是企业在海外真 正实现国际化至关重要的 因素。 如何通过专利布局 构建中国产品在美国市场 上的核心壁垒体现了中国 细胞治疗企业走向国际的 顶层设计能力。 中国细胞治疗企业相 关技术和进展在全球格局 中均具有重要的影响力 。 在复杂的竞争环境中和医 保政策的压力下， 如何实 现收益- 成本的价值最大化 ， 创新技术企业将在生产这 个领域吹响的天王山之战 。 研发分为两类， 基于基 础科学或临床研究的研发 。 在认识到相关靶点的同时 ， 如何应对靶点正常组织表 达的难题， 如何将临床研 究的痛点及发现进一步转 化为研发动力 ， 将成为企 业的核心竞争力之一。 36 40 96 140 160 68 120 156 75 118 138 7 81 122 129 2017 2018 2019 2020 2021 Q1 Q2 Q3 Q4 数据来源：FDA ，Insight 数据库，东吴证券研究所整理 从两款产品看CAR -T细胞的商业化销售额（单位：百万美元） 12 45 93 151 16 58 118 20 79 122 6 28 96 141 2017 2018 2019 2020 2021 Q1 Q2 Q3 Q4 Y es c a r t a F r o m Kit e Kymriah： 是诺华开发的一款靶向CD19 的 CAR-T产品， 2017年批准上市， 用 于治疗DLBCL 和 25岁以下复发或难治性前体 B细胞急性淋巴细胞白血病（ ALL） 。 美国市场定价为47 .5万美元。 K y mri a h F ro m N o v a rt i s Yescarta： 是吉利德旗下Kite Pharma公司开发的一款靶向 CD19的 CAR-T产品， 2017年批准上市，用于治疗复发难治性DLBCL 和FL 。 美国市场的定价为37 .3万美元。 从目前上市的产品来看， CAR-T价格昂贵，市场放量较为缓慢 可以看到目前Kymriah 和 Yescarta 2020年的年销售额差别不大均在4 -5亿美元左右， Kymriah的增速比Yescarta 更快， Yescarta销售额过5 亿之后的放量速度明显降低 ， 2020年 四季度同比增长仅5 %， 2021年一季度同比增长14% ， Kymriah增
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