胶原蛋白上游百舸争流重组胶原研发加速拓宽应用场景.pdf

行业 报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 1 商业贸易 证券 研究报告 2021 年 08 月 18 日 投资 评级 行业 评级 强于大市 (维持 评级 ) 上次评级 强于大市 作者 刘章明 分析师 SAC 执业证书编号： S1110516060001 资料 来源： 贝格数据 相关报告 1 商业贸易 -行业点评 :中国有赞：门店 SaaS 产品翻倍增长，快手渠道 GMV 下滑 影响利润 2021-08-16 2 商业贸易 -行业点评 :电商行业点评： 阿里巴巴核心商业业务表现稳定，加大淘 特、本地生活、社区团购、新零售和 Lazada 投入影响当期利润 2021-08-10 3 商业贸易 -行业点评 :暑期社区团购单 量密度增长趋缓，社区团购告别野蛮生长 年代、头部平台加强统采比例趋势显著 2021-08-05 行业走势图 胶原蛋白上游百舸争流，重组胶原研发加速拓宽应用场景 胶原蛋白技术持续更新迭代，应用场景日渐广泛 胶原蛋白是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，独特的三螺旋构象是其理化特性和生物 学活性的基础，具备止血性能、生物相容性、生物降解性能、低抗原活性等多种生物性质，目前已被 应用于医药、护肤和食品等多领域。胶原蛋白提取方法主要包括动物源提取法和基因重组法，当前动 物源提取法应用仍较多，未来基因重组法因可控性和相关技术重复性相对较好成为实现产业化的主要 研究方向，但目前重组技术的两大难点 可大量复制和空间结构仍待解决。 功能性护肤和轻医美应用空间广阔，重组人源为未来发展趋势 国内胶原蛋白行业增速高于全球，目前 在功能性护肤和轻医美应用较为成熟： 功能性护肤： 1） 强功效性护肤品 ： 主打强功能性化学成分，针对保湿、美白、抗衰等某种强功能诉 求，胶原蛋白品牌包括可丽金、创尔美等。 2）医用敷料： 轻医美术后修复及功能性护肤需求的双驱 动下我国医用敷料市场快速增长，当前市场竞争较为激烈，前 7 大品牌市占合计近 70%，敷料市场中 胶原蛋白市占率小于透明质酸敷料仍具有较大提升空间。 胶原蛋白 头部 品牌 中仅 创尔生物 “创福康” 拥有三类批文，具备批文稀缺性竞争优势 ， 巨子生物“ 可复美 ”主打类人胶原蛋白。 轻 医美 ： 医美场景下，胶原蛋白注射可用于填充（除皱、塑形）或水光项目，当前胶原蛋白注射主流 产品均提取自动物源，受限于动物源致敏性、来源有限等问题仍处于市场推广阶段。重组胶原蛋白技 术因可解决动物源痛点成为未来发展趋势，目前已有多家企业加快研发进程，随着重组胶原蛋白类产 品陆续获批，胶原蛋白产品丰富度将持续提升，市场规模有望进一步增长。 市场参与者：创尔生物、锦波生物、巨子生物、暨源生物、基因工程药物国家工程研究中心 品牌 /产品方面 创尔生物和巨子生物旗下胶原蛋白品牌已较为成熟。创尔生物的产品覆盖医疗器械和 生物护肤两大领域，旗下拥有知名品牌创福康与创尔美；锦波生物产品覆盖医疗产品、护肤产品、医 美产品及消毒产品四大类；巨子生物产品覆盖医疗和护肤两大领域，以类人胶原蛋白为核心原料 ，拥 有可复美和可丽金两大品牌 ；暨源生物拥有蛋白冻干粉、类人胶原喷雾、纳米载药冷敷贴等产品；基 因工程药物国家工程研究中心与丸美股份合作推出全人源胶原蛋白品牌“美丽法则”。 研发技术方面 创尔生物、锦波生物和巨子生物皆拥有自研中心，研发储备丰富、研发水平较高。创 尔生物具 备医用级活性胶原大规模无菌提取制备技术； 锦波 生物拥有一流研发团队、产学研结合；巨 子生物以类人胶原技术为核心，受到国家大力支持；暨源生物具有先进研发设备和多种自主研发配发， 拥有国际一流水平的化妆品开发及功能评价等实验室；基因工程药物国家工程研究中心为国家发展和 改革委员会在基因工程药物领域正式批复组建的第一个也是唯一一个国家级工程研究中心。 营销 /渠道方面 创尔生物、锦波生物与巨子生物都具有较为成熟的销售渠道，巨子生物具有领先优势。 其中，巨子生物核心品牌入驻 3000 余家公立医院皮肤科 渠道 优势 明显 ；创尔生物覆盖 300 余家三甲 医院，百强医院覆盖率达到 47%；锦波生物拥有较为成熟的销售渠道以及销售团队，下设医疗产品销 售部；暨源生物渠道方面有望依托奥园美谷丰富的潜在客户资源和多元化应用场景；基因工程药物国 家工程研究中心可依托于丸美多年的渠道积累和积极迎合新兴渠道的营销策略加快推进“美丽法则” 品牌建设。 核心竞争力方面 创尔生物与锦波生物在资质（批证）方面具有先发优势，创尔生物作为我国胶原贴 敷料产品的开创者，拥有全国首款无菌类胶原贴敷料 ； 锦波生物拥有重组人源型胶原蛋白注册证 等资质，在市场上具有稀缺性，为自身筑造强有力竞争壁垒。巨子生物以基因工程、生物材料工程为 主导，基于类人胶原蛋白多领域多品牌全面发展 ； 暨源生物有望依托奥园美谷丰富的潜在客户资源和 多元化应用场景；而基因工程药物国家工程研究中心与丸美合作推出全人源胶原蛋白品牌“美丽法 则”，将受益于丸美多年深耕化妆品行业经验。 风险 提示 ： 产业研发和注册风险，市场竞争加剧风险，市场监管风险 ， 产品宣传与实际效果不符风险 -32% -25% -18% -11% -4% 3% 10% 17% 2020-08 2020-12 2021-04 2021-08 商业贸易 沪深 300 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 2 内容目录 1. 胶原蛋白技术持续更新迭代，应用场景日渐广泛 . 5 1.1. 生物学性质多样化，多应用领域逐步进入产业化阶段 . 5 1.1.1. 哺乳动物体内含量高、分布广，三螺旋结构起重要生物作用 . 5 1.1.2. 按分布区域主要划分为三大类，间质胶原为主要研究方向 . 5 1.1.3. 医药 +护肤 +食品多领域发展，多样化应用拓展发展空间 . 6 1.2. 动物源提取和基因工程法为主流，技术持续迭代优化性能 . 9 1.2.1. 动物源提取法：技术较为成熟且当前使用量大，水产胶原特性更优 . 9 1.2.2. 基因提取法：复制人体基因优点众多，技术更新迭代探索规模化生产 . 10 1.2.3. 对比：基因重组是未来趋势，复制性和空间结构问题仍待解决 . 11 2. 功能性护肤和轻医美应用空间广阔，重组人源为未来发展趋势 . 12 2.1. 胶原蛋白市场：中国增速高于全球，医疗健康应用提供主要驱动力 . 12 2.2. 功能性护肤品：强功效精准满足消费者需求，医用敷料竞争激烈 . 13 2.2.1. 强功效性护肤品为主要应用方向，强功能性成分有效针对强功效诉求 . 13 2.2.2. 械字号医用敷料市场动力强劲，械三批号具有稀缺性 . 14 2.3. 轻医美：胶原蛋白注射仍处于市场推广阶段，重组胶原蛋白是未来趋势 . 16 2.3.1. 主要产品：当前三类医疗器械仅 6 款，水光和填充市场空间广阔 . 17 2.3.2. 胶原蛋白注射处市场和产品推广发展阶段，相较玻尿酸注射各有优劣 . 19 2.3.3. 多款在研产品进行中，重组胶原可加工性强储备持续加强 . 19 3. 市场参与者各有千秋，研发销售并举开拓胶原蛋白市场空间 . 20 3.1. 创尔生物：国内械字号胶原贴敷料首创者，长期致力于技术研发 . 20 3.1.1. 胶原蛋白奠定公司长期基础，发力非胶原蛋白业务 . 21 3.1.2. 市场稀缺批文为本，技术优势解决动物源材料痛点 . 22 3.1.3. 复合增速高，营收净利近几年快速提升 . 23 3.2. 锦波生 物：功能蛋白研究和产业化先行者 . 24 3.2.1. 以需求为导向建立产业化体系，产品覆盖范围广 . 24 3.2.2. 产学研一体完善研发布局，新胶原蛋白材料获批 . 25 3.2.3. 营收保持平稳，归母净利 20 年有所下滑 . 26 3.3. 巨子生物：类人胶原蛋白为主导，多品牌发展 . 26 3.3.1. 基于类人胶原蛋白原料，多领域多品牌布局 . 27 3.3.2. 研发实力雄厚，渠道多样化 . 28 3.4. 暨源生物：携手奥园美谷、暨南大学 “ 掘金 ” 胶原蛋白 . 28 3.4.1. 加强产学研转化，自有品牌和产品代工同步推进 . 28 3.4.2. 先进研发体系打下坚固基础，背靠奥园助力胶原蛋白业务 . 29 3.5. 基因工程药物国家工程研究中心：联合丸美推出全人源胶原蛋白品牌 “ 美丽法 则 ” . 30 3.5.1. 产品试验效果明显，打造 “ 美丽法则 =胶原蛋白 ” 强消费者认知 . 31 3.5.2. 致力 “ 生物技术 ” 皮肤科学研究，不断加大研发投入 . 31 3.6. 公司对比：各有千秋，技术产品迭代共同拓展胶原蛋白市场 . 32 4. 风险提示 . 33 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 3 图表目录 图 1：胶原蛋白三螺旋结构 . 5 图 2：胶原蛋白主要分布图 . 6 图 3：医药应用领域产品示例 . 7 图 4：皮肤应用领域产品示例 . 8 图 5：食品应用领域产品示例 . 8 图 6： 2016-2027 年全球及中国胶原蛋白市场规模情况 . 12 图 7： 2019 年全球胶原蛋白主要应用领域占比 . 13 图 8： 2019 年中国胶原蛋白主要应用领域占比 . 13 图 9： 2016-2025 年我国非手术类医美市场规模 . 14 图 10： 2014-2019 年我国医用敷料市场规模 . 14 图 11： 2017-2019 年我国贴片式医用敷料消费量 . 15 图 12： 2019 年我国医用敷料市场竞争格局 . 15 图 13：我国医用敷料部分代表品牌特点比较 . 16 图 14：我国胶原蛋白注射剂主要产品 . 17 图 15： 2016-2020 年双美在大陆地区胶原蛋白注射剂销售收入 . 18 图 16：海外胶原蛋白注射剂（填充）主要产品 . 18 图 17：胶原蛋白在研项目 /技术储备 . 20 图 18：创尔生物公司发展历程 . 21 图 19：创尔生物主营产品按品类划分 . 22 图 20：创尔生物 2020H1 主营业务收入按照核心技术拆分 . 22 图 21：创尔生物无菌提取制备技术以及复合产品成型技术 . 23 图 22：创尔生物 2012-2020 年营业收入及增速 . 23 图 23：创尔生物 2012 年至 2020 年归 母净利及增速、净利率 . 23 图 24：创尔生物 2017 年至 2020H1 期间费用率 . 24 图 25：创尔生物 2012 年至 2020 年研发费用及增速 . 24 图 26：锦波生物发展历程图 . 24 图 27： 锦波生物主要产品 . 25 图 28：锦波生物经销模式 . 25 图 29：锦波生物 2014 年至 2020 年营业收入及其增速 . 26 图 30：锦波生物 2014-2020 年归母净利润及其增速 . 26 图 31：巨子 生物发展历程 . 26 图 32：巨子生物主要产品汇总 . 27 图 33：巨子生物部分含类人胶原蛋白产品一览 . 28 图 34：重组人源胶原蛋白 . 29 图 35：暨南大学与肽源化妆品创新研究院成立 . 29 图 36：暨源生物产品矩阵示意图 . 29 图 37：暨源生物竞争优势 . 30 图 38： 2021 年 3 月 “ 美丽法则 ” 全人源胶原蛋白发布会 . 30 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 4 图 39： “beautyrule 美丽法则 ” 天猫旗舰店产品 . 31 图 40：市场参与者情况对比 . 32 表 1：主要生物学特性 . 5 表 2：胶原蛋白主要类型对比 . 6 表 3：动物源主要提取法 . 9 表 4：动物源提取原材料对比 . 10 表 5：重组胶原蛋白命名分类情况 . 10 表 6：重组 (类 )人胶原蛋白的表达情况 . 11 表 7：国内外代表企业提取技术对比 . 12 表 8：功能性护肤品分类 . 14 表 9：玻尿酸与胶原蛋白在医美注射中的优劣势对比 . 19 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 5 1. 胶原蛋白技术持续更新迭代，应用场景日渐广泛 1.1. 生物学性质多样化，多应用领域逐步进入产业化阶段 1.1.1. 哺乳动物体内含量高、分布广，三螺旋结构起重要生物作用 胶原蛋白是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，占人体蛋白质总量的 25-30%， 占皮肤成分比例 高达 70%， 起到维持皮肤与肌肉弹性、增强钙质与骨细胞结合、联结骨骼 与肌肉、保持眼角膜透明等作用。胶原蛋白结构上由 3 条肽链交互缠绕形成独特的三螺旋 结构，众多胶原大分子可彼此并排形成纤维相互交联的结构，使最终产物具备较高机械强 度，构成其理化特性和生物学活性的基础。 图 1： 胶原蛋白三螺旋结构 资料来源： P. Fratzl (ed.), Collagen: Structure and Mechanics, Springer (2008)，创尔生物官网，天风证券研究所 胶原蛋白除了具备止血、高拉伸强度等功能，还具有低免疫原性、生物相容性、可生物降 解性等生物学特性，以及作为人工器官骨架或创伤敷料时可以促进细胞生长、促进细胞粘 附、与新生细胞和组织协同修复创伤等的特性，这让胶原成为一种适用范围广泛的生物医 用材料，目前已广泛应用在敷料、人工器官再生医学、组织工程、生物护肤等领域。 表 1： 主要生物学特性 性质 说明 低免疫原性 免疫原性 即抗原能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质 抗体和致敏淋巴细胞的特性。 虽然胶原是大分子物质 ， 但结构重复性大 ， 可溶性胶原的免疫性很 低 ， 不溶性胶原的免疫性更低 ， 一般机体不对其产生慢性排斥反应。因此 ， 由胶原制备的异体组 织器械 ， 如猪或牛的心包 、 心脏瓣膜 ， 可以长期植入人体 。 生物相容性 指胶原与宿主细胞及组织之间良好的相互作用。无论是在被吸收前作为新组织骨架，还是被吸收 同化进入宿主成为宿主的一部分，都与细胞周围的基质有着良好的相互作用，表现出相互影响的 协调性，并成为细胞与组织正常生理功能整体的一部分。 可生物降解性 指胶原能被特定的蛋白酶降解。因胶原具有紧密牢固的螺旋结构，所以绝大多数蛋白酶只能切断 其侧链，只有特定的蛋白酶在特定的条件下才能降解胶原，使胶原肽键断裂，其螺旋结构随即被 破坏 ， 断裂的胶原多肽就被蛋白酶彻底水解 。 资料来源： 胶原蛋白与型胶原蛋白的结构描述 （ 王荣春，徐德昌） ， 天风证券研究所 1.1.2. 按分布区域主要划分为三大类，间质胶原为主要研究方向 产业化研究主要集中于、类胶原蛋白。 胶原蛋白种类较多， 至少有 28 种不同的 类型， 常见类型为 型、型、型、型和 型， 目前产业中大多针对、类蛋 白展开研究。 根据它们在体内的分布和功能特点，可以将胶原分成间质胶原、基底膜胶原 和细胞外周胶原。 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 6 表 2： 胶原蛋白主要类型对比 胶原大类 （按区域分） 胶原细分类型 分布区域 主要功能 间质胶原 真皮肌肤及骨组织 骨组织修复再生 软骨、角膜、视网膜等区域 软骨修复再生 胚胎真皮、心血管、网状纤维等 粘膜、皮肤修复再生 基底膜胶原 基膜极板、晶状体囊等 促成相互连接形成网状结构 细胞外周胶原 胚胎绒毛膜、结缔等组织 支撑结构等作用 资料来源： 胶原蛋白与型胶原蛋白的结构描述 （ 王荣春，徐德昌） ， 锦波生物官网，天风证券研究所 1）间质型胶原蛋白： 占据整个机体胶原的绝大部分，包括、型胶原蛋白分子。 其中，型胶原蛋白主要分布于皮肤、肌腱等组织，是水产品加工废弃物（皮、骨和鳞） 中含量最多（约占 80%90%）的蛋白质， 在医学上的应用最为广泛；型胶原蛋白 多存在 于骨骼、关节、肌腱等组织 ，由软骨细胞产生 ， 是主要的软骨胶原蛋白 ， 受技术原因限制 目前 纯化 型胶原蛋白本身并不单独存在，只与氨基葡萄 糖 和软骨素结合存在 ； 型胶原 蛋白 主要存在于婴儿皮肤或血管内膜、肠道。 型胶原和 型胶原蛋白与皮肤损伤修复过 程和修复质量紧密相关。 从占比来看， 正常婴儿皮肤 胶原中 型胶原占 80%，随着生长发育 型胶原不断减少， 型胶原不断增加 ； 成人皮肤胶原组成为 型 占 80%， 型 占 20%。 2）基底膜胶原蛋白： 通常是指型胶原蛋白，其主要分布于基底膜。 型胶原 蛋白 是主 要用于观察 肝硬化 的指标，其浓度与肝纤维化程度 相关 ，可由血清 型胶原浓度推测 肝硬化的程度。 3）细胞外周胶原蛋白： 通常中指型胶原蛋白，在结缔组织中大量存在。 V 型胶原蛋白 是缺血性损伤后形成的心肌疤痕的次要成分，它通过限制区域整合素依赖性纤维化的作用 而成为重要的疤痕大小调节剂。 图 2： 胶原蛋白主要分布图 资料来源： 锦波生物官网， 天风证券研究所 1.1.3. 医药 +护肤 +食品多领域发展，多样化应用拓展发展空间 胶原蛋白可被人体吸收，具有良好的细胞相容性和亲水性，并具有促进组织再生的能力， 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 7 能保持平滑肌细胞壁的强度和防止血管破裂。随着分子生物学、细胞生物学和生物化学的 发展， 以及 对胶原蛋白的了解逐步加深，胶原蛋白在医 药 领域、 护肤 领域 和食品工业领域 中的应用范围逐步扩大。 1、 医药领域 应用 1）创面敷料。 胶原能促进细胞的分裂增殖、维持细胞的分裂机能，具有促进角膜上皮细 胞分化的作用，因此可以作为各类创面修复敷料原料使用。 胶原敷料有多种形式，如膜片、 海绵状及粒状等，可用于皮肤修复、口腔修复、神经外科修复等。 2）止血材料。 血管内皮细胞下层由一系列的细胞外基质蛋白组成，其中的纤维胶原则是 诱导血栓形成的主要基质蛋白。当血管壁的内皮细胞被剥离，致使胶原暴露于血液中，流 动的血液中的血小板立刻与胶原纤维吸附在一起，发生凝集反应，从而形成血栓。胶原通 过激活凝血因子、促进凝血因子和的活化，促进血小板的凝血作用， 故胶原又 作为 止血剂使用，可以 制作成 粉状、片状及海绵状等多种物理形态。 3）注射填充材料。 去除端肽的未变性胶原具有低抗原性、良好的生物相容性和可生物降 解性等生物特性，有利于成纤维细胞的存活和生长， 可用于面部轮廓矫正、皱纹和瘢痕修 复等医学美容 的填充材料 。 可溶性胶原溶液用于面部整形美容时须具备一定的可塑性和弹 性，在常温是凝胶状液体，被注射到体内会转变为半固态的胶体。除了应用于矫正各种皮 肤缺陷之外， 还可用于食管括约肌、声带的修复、牙周疾病方面的治疗。 4）药物载体。 胶原在不同条件下（如温度、 pH、离子强度、浓度、组成和其它 高分子作 用等），可以发生聚集或组装等行为而呈现多种形态，如水凝胶、膜、微球和微纤等，再 通过结合抗生素、蛋白类和基因等药物，构建出多样化的药物释放体系，从而达到不同的 释放要求和治疗效果。 常用的胶原药物载体系统主要包括眼科用的胶原眼罩、烧伤和创伤 科用的胶原海绵、用于基因释放的微球以及透皮释放的控制材料等。 图 3： 医药应用领域产品示例 (1)创面敷料 （ 2）止血材料 (3)注射填充材料 （ 4）药物载体（胶原眼罩、微球） 资料来源： 淘宝网， 天风证券研究所 2、 护肤 领域 应用 主要产品类型可归纳为外用型胶原蛋白护肤原液、胶原蛋白面膜、胶原蛋白洁面乳和乳霜 等， 一般具有以下功能： 1）补水保湿功能。 天然胶原的水合作用得益于其存在的大量甘氨酸、羟脯氨酸和羟赖氨 酸，因其含有大量的羟基， 从而具有良好的保湿作用。 天然胶原的三螺旋结构能和水分子 结合发生水合作用，羟脯氨酸连接水分子形成水合骨架结构，形成的这种水合结构使得胶 原蛋白能结合更多的水分。 2）生物营养功能。 活性胶原可给予皮肤层所需要的养分， 增强皮肤胶原蛋白活性 可 对人 的皮肤组织起到生理性调控作用，保持角质层水分及纤维结构的完整性 ， 改善皮肤细胞环 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 8 境的同时 促进皮肤新陈代谢 ， 从而发挥其皮肤营养功能 。 3）美白功能。 皮肤中酪氨酸被含铜的酪氨酸酶催化成多巴，多巴再通过重排或者氧化还 原形成黑色素类物质。胶原可以通过酪氨酸残基竞争与酪氨酸酶的活性中心结合减少多巴 的生成，抑制黑色素的形成；或者通过结合铜离子，使酪氨酸酶失活，减少黑色素的沉积， 从而达到美白的作用。 图 4： 皮肤应用领域产品示例 胶原蛋白原液 胶原蛋白面膜 胶原蛋白洁面乳 胶原蛋白乳霜 资料来源： 淘宝网， 天风证券研究所 3、食品领域 应用 主要应用是人造胶原肠衣 ，与天然肠衣相比具有 厚度均匀、拉伸强度高、稳定性强、氨基 酸含量高 等优点；同时人造肠衣在运输过程中更为节省空间、节约成本，与塑料肠衣及纤 维素肠衣比较具有明显的优势，因此人造胶原肠衣在肠衣市场逐渐占据优势地位。 另外，水解胶原则可作为功能性食品直接食用，如咀嚼片、运动员所需 的 蛋白质粉和肠内 营养制剂等。动物胶 原蛋白食品具有独特的保水性，可改善食品的口感，延长保质期和保 持颜色， 经常作为肉类、糖果和乳制品等食品的食用添加剂。 图 5： 食品应用领域产品示例 人造胶原肠衣 胶原蛋白咀嚼片 胶原蛋白质粉 胶原蛋白肠内营养剂 资料来源： 淘宝网， 天风证券研究所 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 9 1.2. 动物源提取和基因工程法为主流，技术持续迭代优化性能 近年来，胶原蛋白被广泛用于医药、护肤、食品工业等领域，目前胶原蛋白主要通过酸法 和酶法从动物结缔组织中提取获得，技术相对成熟、成本也更低，但存在动物源疾病感染 风险、异体胶原蛋白免疫排斥或过敏反应、产能限制等问题， 限制了其潜在应用和开发。 因此，利用基因工程技术生产重组胶原蛋白就显得非常重要。 而基因工程法选用各种宿主 细胞，如大肠杆菌和酵母细胞生产重组胶原蛋白，其产品不仅安全性好、质量稳定，还消 除了动物源提取方法所存在的病毒隐患，但是仍 需解决 空间结构和可复制性等 量产关键性 问题。 1.2.1. 动物源提取法 ：技术较为成熟且当前使用量大，水产胶原特性更优 动物胶原蛋白的提取过程大致分为样品的处理、溶出和纯化三个阶段。由于原料的不同， 具体的操作过程以及条件的控制有所差异。为了避免过酸过碱、有机 溶剂、高温、剧烈机 械作用等因素破坏胶原蛋白的结构而导致生物失去活性，提取过程中应严格控制实验条件， 如提取液固液比、提取时间、提取温度、提取液浓度、 pH 值等。 目前被广泛采用的提取 方法的主要为热水提取法及酸、碱、酶提取法。 表 3： 动物源主要提取法 提取方法 原理 特点 热水提取法 将原料经过除杂蛋白等预处理之后，直接在热水中提取已经变性了的胶原蛋白或胶原蛋白水解物 简单、快速 酸提取法 低离子浓度酸可以破坏分子间盐键和希夫氏碱，引起胶原纤维膨胀、溶解。 操作较为麻烦，需准确控制酸度、温度、时间等影响因素 碱提取法 通常使用氢氧化钠、碳酸钠等提取胶原 易引起蛋白质变性，甚至产生致癌物，一般不采用该方法提取。 酶提取法 在预处理后的材料加入酶制剂溶解材料，再经过其他操作 提取胶原蛋白 目前较为理想的手段，反应快、时间短、 对环境友好，且提取的胶原蛋白纯度高， 理化性质稳定 资料来源： 动物源胶原蛋白提取及应用进展 （ 郅慧，于慧 ） ， 天风证券研究所 动物源提取技术较为关键的点 主要在于纯化阶段，包括提纯及免疫原性清除技术。 1）胶原蛋白的分离提纯技术。 蛋白质在经过蛋白酶酶解过后，不仅会降解成多肽，同时 会生成多种氨基酸、小分子蛋白等复杂的混合物。为了获取高纯度或高活性的抗氧化多肽 制品，选择多种分离纯化技术是必要的。目前对于多肽及小分子物质的分离纯化技术方法 繁多， 常用的分离方法包括膜分离技术、电泳技术、层析色谱技术等。 2）免疫原性清除技术。 免疫原性是指材料刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性 质。免疫原性清除方法主要包括：用脱细胞的方法去除真皮组织的细胞成分；通过超滤、 透析等纯化处理方法 清除 杂蛋白，通过交联处理以对材料的抗原表位进行封闭，使其抗原 性显著降低，移植后不发生排斥反应等。 从提取 动物源 原材料 的角度 来看， 可主要分为水产动物源和陆生动物源，其中 水产动物胶 原蛋白类种类较少。 陆生动物源提取 型、型及型胶原蛋白的技术目前已相对成熟且 被广泛应用。 由于水产 胶原蛋白主要是从水产动物组织如皮、骨头、鱼鳞等提取的 ， 所以 鱼皮、鱼骨和鱼鳞所含的型 胶原蛋白是水产动物的主要胶原蛋白，但哺乳动物中含量比 较丰富的型胶原在水产动物中尚未发现。 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 10 表 4： 动物源提取原材料对比 分类 原材料 可提取胶原类型 安全性 其他 陆生 胶原蛋白 牛肌腱、牛骨、猪皮 型 疯牛病、口蹄疫等 疾病，激素抗生素 的违规使用 宗教信仰和风俗，非清真； 提取工艺成熟，应用最广泛 牛肌腱代表公司：创尔生物、昊海生科 猪皮代表公司：双美 猪小肠、牛小肠 型、型 胶原成分复杂，提取难度较大 鸡软骨、牛软骨、猪软骨 型 型胶原纤维结构较难提取，需先剔除 型胶原干扰，目前尚未有较好的提取 方法。 水产 胶原蛋白 鱼鳞、鱼皮 型 制备方法中使用强 酸浸泡； 近海、浅 海鱼种容易受到污 染；深海鱼安全性 相对较高 鱼皮蛋白质含量高于其他部位的蛋白质 含量，其中包括胶原蛋白；制备成本低、 来源广； 热稳定性低，加工贮存过程中易受热变 性 资料来源： 头豹研究院， 水生动物与陆生动物皮胶原特性及应用前景 （ 郭文宇，代敏 ） ， 天风证券研究所 水产动物胶原蛋白含量高且 安全性 明显优于陆生动物。 由于 氨基酸 组成和交联度等方面的 差异，使得 水产动物 尤其是其加工废弃物 皮、骨、鳞中所含有的丰富的胶原蛋白具有 很多牲畜胶原蛋白所没有的优点，比如 更具安全性，胶原蛋白含量更高 等特性。 随着水产 胶原蛋白的提取技术日益成熟，可能逐步替代陆生动物胶原蛋白。 采用先进现代生物技术， 可以对水产胶原蛋白进行精深加工，开发水产胶原多肽，从而生产出具有各种生理功能的 活性肽和其他保健功能食品，将是未来水产胶原蛋白发 展的方向。 1.2.2. 基因提取法：复制人体基因优点众多，技术更新迭代探索规模化生产 为了能充分利用胶原蛋白的优良性能，避免动物来源的病毒的高风险，诸多学者利用基因 工程技术，将人体胶原蛋白基因进行特定序列设计、酶切和拼接、连接载体后转入各种宿 主细胞，如转基因鼠、昆虫、转基因蚕、转基因烟草、大肠杆菌、酵母细胞通过发酵表达 等生产重组人胶原蛋白，其胶原蛋白产品， 具有质量可控、加工性强、水溶性好、周期性 短、较低排斥反应等优点。 2021 年 3 月，国药监局发布重组胶原蛋白生物材料命名指导原则，将由 DNA 重组技术 制备的胶原蛋 白分为重组人胶原蛋白、重组人源化胶原蛋白、重组类胶原蛋白三类，为产 业化发展打下基础。 表 5： 重组胶原蛋白命名分类情况 术语名称 术语描述 重组人胶原蛋白 由 DNA 重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长氨基酸序列，且有三螺旋结构。 重组人源化胶原蛋白 由 DNA 重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码 的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能 片段的组合。 重组类胶原蛋白 由 DNA 重组技术制备的经设计、修饰后的特定基因编 码的氨基酸序列或其片段，或是这类功能性氨基酸序列 片段的组合。与人胶原蛋白的同源性低。 资料来源： 药监局官网， 天风证券研究所 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 11 目前，许多重组表达系统被应用于 (类 )人胶原蛋白的重组表达，如大肠杆菌、酵母、动 物 细胞、转基因动物和转基因植物等。 表 6： 重组 (类 )人胶原蛋白的表达情况 表达系统 胶原蛋白类型 大肠杆菌 类人胶原蛋白、人源化 I 型、型胶原蛋白 酵母细胞 类胶原蛋白、人源化、型胶原蛋白 动植物细胞 人源化型胶原蛋白 资料来源： 重组胶原蛋白制备及其应用研究进展 （ 唐云平，郑强） ， 天风证券研究所 大肠杆菌表达系统应用广泛，具有规模化生产潜力。 随着生物技术的发展，利用基因重组 技术通过微生物发酵法获得重组胶原已取得巨大成果，许多重组表达系统被应用于 (类 )人 胶原蛋白的重组表达，如大肠杆菌、酵母、动物细胞、转基因动物和转基因植物等。其中， 动物细胞表达体系成本高昂、周期长，转基因作物提取、纯化胶原技术难度大、成本高、 产率极低。目前可进入工业化生产或已商品化的重组胶原蛋白主要采用基于大肠杆菌、酵 母等微生物发酵的技术，大肠杆菌表达系统是目前应用最广泛的蛋白质表达系统， 其遗传 背景清楚、发酵成本低、生产周期短、效率高 ，可以快速大规模生产外源蛋白，具备规模 化生产外 源蛋白的潜力。 重组胶原蛋白 优点众多 、 应用领域广泛，多家公司着手推进产业化研究。 基因工程技术可 以实现多种人源蛋白的高效体外表达，有助于人源蛋白的产业化生产，此外，通过基因重 组、化学修饰等生物技术手段可以有效提高各类人源蛋白制品的安全性和有效性。虽然天 然来源的胶原蛋白应用广泛，但由于其难以修饰、可能产生致病和免疫等不良反应以及批 次间存在差异性等问题，人工重组合成胶原蛋白逐渐成为新途径，当前通过基因工程技术 生产重组胶原蛋白的课题为目前学界及业界研究的重点。 重组胶原蛋白目前已被应用在皮肤美容和医学领域。 皮肤美容领域，可作为 如眼膜、面膜、 喷雾等产品 的 原料，用于衰老性肌肤紧致抗衰，日常的肌肤养 护及皮炎、痔疮、敏感肌肤 等问题的修护 ， 随着医美技术的发展也可用于去皱、丰唇，凹陷填充等 。 现阶段研究重组 胶原蛋白产业化的公司有巨子生物、锦波生物、江山聚源、创健生物、暨源生物等。 医学 领域，可用于生产可降解止血海绵，作为腔内、颅内的外科手术的止血材料，还可仿生矿 化，制备骨修复材料 ， 模拟人体血管结构，仿生制备人工血管等。 1.2.3. 对比：基因重组是未来趋势，复制性和空间结构问题仍待解决 全球和中国当前对于胶原蛋白材料的研究均以重组为主要方向， 相较于动物源提取 ， 重组 技术 的可控性和技术重复性相对较好，但重组的技术路线需要达 到两点要求： 1） 可以复 制或是通过实验室可以大量复制， 2） 重组胶原蛋白可以高效羟基化表达 。 重组表达系统中产生功能性胶原蛋白的关键是能够对重组胶原蛋白进行适当的翻译后修 饰，胶原蛋白最重要的翻译后修饰是脯氨酰 4 位 羟化酶 (P4H)对特异的脯氨酸残基进行的羟 基化作用。如果缺乏羟基化的脯氨酸 ， 在生理温度下，胶原蛋白基本的螺旋构象是热不稳 定的。 目前 在各种重组表达系统中，只有哺 乳 动物细胞在转染胶原蛋白基因而不转染 P4H 基因的情况下，可以表达充分羟基化的胶原蛋白 ，并且其表达水平对于商业化生产水平来 说过低。 我们认为 未来基因工程技术 想要 替代动物源提取技术 还有很长的道路要走 。 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 12 表 7： 国内外代表企业提取技术对比 制备技术 国内 国外 代表企业 产品应用 应用领域 代表企业 产品应用 应用领域 酶 提取法 益而康生物、贝 迪生物、博特生 物、崇山生物、 其胜生物、长春 博泰 创 面敷料、胶原 海绵、 引导再生 修 复膜、胶原人 工骨、胶原止血 粉、注射填充剂 外科、妇产科、皮 肤科、烧伤科、神 经外科、骨科、整 形美容科等 CollagenMa trixInc. Integra Lifescienc 胶原创面敷料、胶原海 绵、引导再生修复膜、 胶原人工骨、胶原止血 粉、注射填充剂、神经 导管、肌腱修复材料等 用 于外科、整形 外科、口腔科、 骨科、神经外 科、脑外科、运 动损伤修复 等 酸 提取法 - - - Collagen Solutions, CO.Ltd. Advanced Biomatrix, Inc 生物医药等其他 方面 的研究，如 3D 细胞培 养支架或提高细胞粘 附性的塑料涂层等 基因工程 提取法 锦波生物、陕西 巨子 敷料类产品 皮肤科、 妇科等科 室，主要用于皮 肤、浅表创面、粘 膜护理等 - - - 资料来源：创尔生物问询函，天风证券研究所 2. 功能性护肤和轻医美应用空间广阔，重组人源为未来发展趋势 胶原蛋白凭借其止血、高拉伸强度等功能以及低免疫原性、生物相容性、可生物降解性等 生物学特性多应用领域发展，胶原蛋白行业规模增速可观 ， 其凭借生物营养、美白等功效 在 功能性护肤和轻医美 领域均有重要应用。 2.1. 胶原蛋白市场：中国增速高于全球，医疗健康应用提供主要驱动力 全球胶原蛋白行业近年来稳步发展，我国胶原蛋白市场规模增速显著高于全球市场增速。 Grand View Reaserch 发布的数据显示， 2019 年全球胶原蛋白市场规模达到 153.56 亿美元， 预计 2027 年达到 226.22 亿美元， 2016-2027 年年均复合增长率将达到 5.42%，增长较为 稳健。 2019 年中国胶原蛋白的市场规模增长至 9.83 亿美元，约占全球市场的 6.40%；而到 2027 年，中国胶原蛋白的市场规模预计将达到 15.76 亿美元，约占全球市场的 6.96%， 2016-2027 年年平均复合增长率为 6.54%，高于全球的 5.42%的市场增速。 图 6： 2016-2027 年全球及中国胶原蛋白市场规模情况 126.55 135.24 144.25 153.56 156.84 164.01 172.58 182.4 192.96 203.64 214.89 226.22 7.84 8.47 9.13 9.83 10.08 10.65 11.31 12.07 12.92 13.81 14.74 15.76 6.9% 6.7% 6.5% 2.1% 4.6% 5.2% 5.7% 5.8% 5.5% 5.5% 5.3% 8.0% 7.8% 7.7% 2.5% 5.7% 6.2% 6.7% 7.0% 6.9% 6.7% 6.9% 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% 0 50 100 150 200 250 2016 2017 2018 2019 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 全球市场规模（亿美元） 中国市场规模（亿美元） 全球市场规模 YoY 中国市场规模 YoY 行业报告 | 行业深度研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 13 资料来源： Grand View Reaserch， 天 风证券研究所 医疗健康领域是胶原蛋白产业市场增长的主要驱动力。 2016 年医疗健康领域市场规模在市 场总规模中的占比为 49.67%， 2019年为 49.83%基本持平，预计 2027年保持稳定约为 49.14%。 2019 年全球医疗健康领域的市场规模为 76.04 亿美元，预计 2027 年的市场规模将达到 111.17 亿美元， 2016-2027 年年平均复合增长率为 5.32%。国内情况来看， 2016 年我国医 疗健康领域市场规模在市场总规模中的占比为 48.02%， 2019 年为 47.81%基本持平，预计 2027 年稳定于 47.46%。 图 7： 2019 年全球胶原蛋白主要应用领域占比 图 8： 2019 年中国胶原蛋白主要应用领域占比 资料来源： Grand View Reaserch， 天风证券研究所 资料来源： Grand View Reaserch， 天风证券研究所 2019 年我国医疗健康领域市场规模为 4.70 亿美元，预计 2027 年的市场规模将达到 7.48 亿美元， 2016-2027 年年平均复合增