医药创新系列之CAR-T肿瘤免疫治疗分析报告.pdf

投资评级： 推荐 （ 维持 ） 报告日期： 2018 年 05 月 28 日 肿瘤免疫治疗新贵，国产 CAR-T进程加速 医药 创新系列之 CAR-T CAR-T 是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴技术之一，在需求、技术、资金、政策的推动下有望加速商业化进程，面对上百家从事 CAR-T 研发的企业，我们建议从进度、靶点和适应症以及产业化程度三个方面来选择优秀的公司。 首先是进度领先的公司，最早上市的产品可占有抢占市场的先发优势。推荐做产品引进的 企业 复星凯特（复星医药），致力于 Yescarta 在中国的技术落地和商业化生产，预计 Yescarta 将成为国内第一个上市的细胞治疗产品；以及获得临床 批件的南京传奇生物（金斯瑞），和已获得优先审评的北京马力喏（银河生物）、科济生物（佐力药业）。 其次是选择独特靶点和适应症的企业，热门靶点 CD19 竞争激励，选择 CD19以外的靶点 ， 竞争对手数量骤降，竞争环境温和 。 推荐南京传奇生物（金斯瑞） 、 上海优卡迪 和 科济生物（佐力药业） ，均以 BCMA 为靶点治疗多发性骨髓瘤； 此外， 科济生物 另有 以 GPC-3 为靶点治疗肝细胞癌 的产品 已获 优先审评 。 再次是产业化程度高的企业， CAR-T 按照药物申请上市，自动化生产是未来的大趋势，不仅可满足监管要求，也有利于 在大规模产业生产条件下 降低生产成本，推荐博生吉（安科生物），在德国默天旎的技术支持下，前瞻性地于国内第一家布局了全自动 CAR-T 生产工艺，产品研发、生产、质控的水平有显著提高 。 CAR-T 细胞免疫治疗在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，在治疗血液肿瘤方向有突破性进展，并且正在尝试用于实体瘤，具有广阔的发展空间。 2017 年， FDA 批准了 2 个 CAR-T 产品上市，开创了CAR-T 疗法新纪元。保守估计， 在我国， CAR-T 在治疗儿童急性淋巴细胞白血病和漫性大 B 细胞淋巴瘤的潜在市场空间分别约为 16 亿元和 73亿元。未来 CAR-T 有望被用来治疗多发性骨髓瘤等其他血液肿瘤甚至是实体瘤 ， 考虑到实体瘤较血液肿瘤更高的发病率， CAR-T 治疗实体肿瘤的市场可能达到血液瘤的 5-10 倍。 2017 年， CAR-T 研究进入白热化阶段，主要 由 欧美制药企业引领。其中，诺华、 Kite Pharma 和 Juno Therapeutics 是该领域的三只领头羊，无论从产品研发、临床研究还是学术推广上都有较为深厚的积淀。全球来看， CAR-T核心观点 投资建议 分析师 行业深度报告 行业报告 医药行业 行业深度报告 的研发管线迅速扩张，既包括新靶点的探索，如 BCMA、 CD123、 CD33等；也包括新适应症的拓展，如由血液肿瘤向实体瘤进阶。全球已有多家公司的项目推进到了临床阶段，预计未来将陆续有针 对不同肿瘤的CAR-T 产品问世。伴随 CAR-T 在国际上的快速发展，我国细胞免疫疗法也大致经历了宽松放开（第一阶段）、“魏则西”事件后的短暂停滞（第二阶段）以及现在的大浪淘沙、行业洗牌（第三阶段）。行业有望向有序、规范、健康的方向稳步前进。 在全世界范围内， CAR-T 疗法的临床试验正在大幅增加。美国是开展CAR-T 临床试验最早的国家，登记开展 的 临床研究达 165 项，居全球首位。中国紧跟其后，共计登记开展了 158 项 CAR-T 研究，超过全球注册总数的 40%，并呈逐年递增趋势。从靶点分布上看，目前研究主要集中在CD19、 CD20、 CD22、 GPC3、 CDMA 等热门靶点，与美国的在研靶点分布情况类似。其中 CD19 占比超过 40%，在研适应症主要是急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。从适应症上看，有 75%的在研 CAR-T 项目拟用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤，仅有小部分 针对肝癌、肺癌等实体肿瘤，与美国在研 CAR-T 项目的适应症分布也非常类似 。 在日益增长的病患需求、不断推进的监管制度和大量资金投入研发及合作的情况下，国内的细胞治疗产业发展迅速，目前已形成了近百家不同规模的公司。南京传奇生物的 CAR-T 疗法获得国内首个按药物申报的临床批件。截至 2018 年 5 月， 另有 13 家企业的 19 个 CAR-T 项目临床申请获得CDE 受理，绝大多数都是以 CD19 为靶点。预计未来 3-5 年，国产 CAR-T产品 将陆续上市 。 风险提示： 药物 研发风险、 政策监管风险、 市场推广风险。 行业深度报告 目录 1. CAR-T 细胞免疫疗法简介 . 5 1.1 治疗原理及特点 . 5 1.2 较传统疗法优势显著 . 5 1.3 两个产品上市开创新纪元 . 6 1.4 市场空间测算 . 9 2. 国内外研发动态 . 10 2.1 CAR-T 国际三巨头 . 10 2.2 未来的发展方向 -新靶点、新适应症 . 11 2.3 国内发展逐渐步入正轨 . 12 2.4 中国位列第一梯队，热门靶点竞争激烈 . 13 2.5 多个 产品临床申请获得受理， 3 个纳入优先审评 . 14 3. 上市公司研究进展 . 16 3.1 南京传奇生物 /金斯瑞 -避开热门靶点，率先获批临床 . 16 3.2 北京马力喏 /银河生物 -首个申请获得受理、唯一纳入优先审评的 CD19 CAR-T 17 3.3 科济生物 /佐力药业 -主攻实体瘤， GPC3-CAR-T 获优先审评 . 18 3.4 博生吉安科 /安科生物 -临床数据优异，专注工艺和产业化 . 19 3.5 复星凯特 /复星医药 -技术和资本强强联合，助 Yescarta 早日登陆中国 . 20 4. 投资建议 . 20 5. 风险提示 . 21 行业深度报告 图表目录 图 1： CAR-T 细胞免疫治疗流程图 . 5 图 2： CAR-T 结构示意图 . 7 图 3： 全球 CAR-T 临床项目分布图 . 13 图 4： 美国在研 CAR-T 靶点分布 . 14 图 5： 中国在研 CAR-T 靶点分布 . 14 图 6： 美国在研 CAR-T 适应症分布 . 14 图 7： 中国在研 CAR-T 适应症分布 . 14 图 8： 科济生物 CAR-T 临床项目管线 . 19 表 1： 肿瘤治疗方式的比较 . 6 表 2： 诺华和 Kite Pharma 的 CAR-T 产品对比研究 . 8 表 3： CAR-T 市场空间测算 . 9 表 4： Juno Therapeutics 的研发管线 . 11 表 5： 处于临床 I/II 期的 CAR-T 产品信息 . 11 表 6： 与免疫细胞治疗相关的政策文件 . 12 表 7： 临床申请获得 CDE 受理的 CAR-T 项目 . 15 表 8： 南京传奇生物 CAR-T 产品 LCAR-B38M 研发进展 . 16 表 9： 南京传奇生物 LCAR-B38M 和 Bluebird bb2121 产品对比 . 17 行业深度报告 1. CAR-T 细胞免疫疗法 简介 CAR-T 细胞免疫疗法（ Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）指的是 嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 ，是细胞免疫疗法的一种 ， 也 是目前 临床上 较为有效的 治疗 恶性肿瘤的方式之一。 1.1 治疗原理及特点 CAR-T 的 治疗原理是从肿瘤患者外周血中分离出自身 T 细胞，通过基因转导的方法，将能特异性识别肿瘤抗原的 CAR 结构转入 T 细胞，体外扩增培养后，回输患者体内，杀伤具有相应特异性抗原的肿瘤细胞 。 细胞免疫治疗的 本质上是通 过人体自身免疫系统对病变组织进行攻击，故 治疗效果更为显著，潜在的毒副作用相对更可控 。因输入的免疫细胞可 在患者体内增殖 ，故 治疗的持久性也更有保障 。 CAR-T 细胞 免疫治疗 在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性， 在治疗血液肿瘤方向有突破性进展， 并且正在尝试用于实体瘤 ，具有广阔的发展空间 。 图 1： CAR-T 细胞免疫治疗流程图 资料来源： Kite Pharma、长城证券研究所 1.2 较传统疗法优势显著 传统肿瘤治疗方法主要有：手术切除、放 化 疗、 小分子 靶向药物 、单抗药物以及造血干细胞移植 。其中 ， 手术切除仅对早期患者有效，若癌细胞转移则 效果不佳 ；放 化疗较普遍，但 选择性差，对正常组织损伤大；靶向药物 （包括小分子和单抗） 综合疗效 较好，毒副作用相对较小，但也面临 刺激肿瘤细胞基因变异、产生药物耐受性等问题。 造血干细胞移植疗效迅速，但往往供体选择困难，且术后易发生排斥反应。 细胞免疫疗法是肿瘤治疗最前沿领域，临床数据显示，相较其它肿瘤治疗方法， CAR-T疗法具备以下多方面优势： 行业深度报告 更“精准” ： 由于 CAR-T 细胞是应用基因修饰病人自体的 T 细胞，利用抗原 -抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调 MHC 分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸 。 更“ 灵活 ” ： CAR-T 既可以利用肿瘤 细胞的 蛋白质抗原，又可利用 肿瘤细胞的 糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围 。 更“广谱”： 鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的 CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用 。 更“持久”：通过基因工程修饰可在 CAR-T 结构中加入促进 T 细胞增殖与活化的基因序列，能保证 T 细胞进入 人体 后还可以增殖 。 CAR-T 细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活 。 表 1： 肿瘤治疗方式的比较 治疗方法 治疗优势 局限性 举例 手术 对早期肿瘤疗效好，中晚期手术也可以减小肿瘤负荷 对癌细胞转移效果不佳，甚至会发生促进癌症转移的情况 切除肿瘤或摘除腺体等 放疗 操作简单易行 毒副作用大，缺少组织特异性和选择性 、射线和各类 x 射线 化疗 对某些血液肿瘤效果显著；对某些实体瘤和转移灶也有疗效 毒副作用大，容易损伤正常组织，易产生耐药 紫杉醇等 小分子靶向药物 毒副作用小，口服给药，成本低廉 仅对部分患者有效，易产生耐药 吉非替尼等 单抗药物 特异性强，半衰期长 费用高昂，易产生耐药 赫赛汀等 造血干细胞移植 疗效迅速 供体选择困难，易产生排斥，易复发 骨髓移植 细胞免疫疗法 效果明显，产生长期疗效 费用高昂，细胞因子释放综合症、神经毒性，对实体瘤疗效不佳 CAR-T 等 资料来源： 中华肿瘤防治杂志、抗癌健康网、 长城证券研究所 1.3 两个产品上市开创新纪元 2017 年， FDA 批准了 2 个 CAR-T 产品上市，开创了 CAR-T 疗法新纪元。 2017 年 8 月 31 日，诺华 的 CAR-T 疗法 Kymriah（ Tisagenlecleucel， CTL019） 经 美国 FDA批准 上市，用于 治疗 3-25 岁的儿童和年轻成年患者 急性淋巴细胞 白血病（ ALL） 。 Kymriah是 全球首个获批的 CAR-T 治疗产品 ， 揭开恶性血液肿瘤免疫治疗的新篇章 ， 具有里程碑式的意义。 2018 年 5 月 1 日， Kymriah 获批第二个适应症，用于治疗 复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL）的成人患者（先前接受过两次或以上的系统治疗）。 行业深度报告 2017年 10月 18日， Kite Pharma的 CAR-T产品 Yescarta （ axicabtagene ciloleucel， KTE-C19）经美国 FDA 批准上市，用于治疗成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤，包括弥漫性大 B细胞淋巴瘤（ DLBCL）、原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤（ PMBCL）、以及转化型滤泡性淋巴瘤（ TFL）。 Yescarta 是全球第二款获批上市 CAR-T 产品，同时也是第一个用于治疗非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 产品。 2017 年 8 月， Kite Pharma 被 Gilead 以 119 亿美元收购。 已在 FDA 获批 上市 的 2 个 产品 具有类似的结构。首先，都以 CD19 蛋白为靶点。 CD19在 B 细胞白血病和淋巴瘤中广泛表达，是 CAR-T 技术研究相对成熟也是研发最热门的靶点；其次， 皆为第二代 CAR-T，相比第一代多了细胞内 共刺激分子 ，有利于增强抗肿瘤活性，且 CAR-T 细胞的增殖性和持久性都更强 。第二代 CAR-T 有 较 多的临床数据支持，稳定性 高且 技术工艺较为成熟， 是目前的主流技术 。未来，随着新结构在临床上的试验推广及生产工艺的 改进 ， 第三代、第四代 CAR-T 产品 更为优良的 疗效值得期待。 图 2： CAR-T 结构示意图 资料来源：诺华官网、 FDA、长城证券研究所 Kymriah 和 Yescarta 的不同之处在于二者采用了不同的细胞内 共刺激分子 ， Kymriah 用了4-1BB，而 Yescarta 用了 CD28。一些试验数据显示， CD28 作为共刺激域，可 刺激 CAR-T细胞在体内迅速扩增，但同时也使得细胞迅速耗竭，因此复发率较高 。 4-1BB 作为共刺激结构域，刺激 CAR-T 细胞在患者体内扩增相对 CD28 激活的 CAR-T 细胞较温和，但存续时间更长，因此复发率更低。这些差别已经在业内达成共识。 行业深度报告 表 2： 诺华和 Kite Pharma 的 CAR-T 产品对比研究 诺华 Kite Pharma 商品名 KymriahTM YescartaTM 美国已获批适应症 儿童 /年轻成年 ALL 成人 DLBCL 成人 DLBCL， PMBCL & TFL 欧洲 已申报，获优先审批 - 已申报，获优先审批 关键临床试验 B2202 JULIET ZUMA-1 参与人数 68 68 101 总缓解率 83% 50% 72% 中位总生存期 16.6 个月 尚未达到 7.9 个月 对照组中位总生存期 7.5 个月（ Blinatumomab）、 3 个月（ Clofarabine mono） - - 安全性 3 级细胞因子释放综合症 45%、 3 级神经毒性 11% 3级细胞因子释放综合症 23%、 3 级神经毒性 18% 3 级细胞因子释放综合症 13%、3 级神经毒性 31% 扩展适应症 FL（ II 期）、 CLL（ III 期）、与 Pembrolizumab 联用治疗 DLBCL（ III期）、第一次复发的 DLBCL（ II 期） Indolent NHL （ II 期 ）、DLBCL+PD-L1 mAb （ I 期）、 MCL（ II 期）、成人 ALL（ I 期）、儿童ALL（ I 期） 价格 47.5 万美元 35.7 万美元 靶点 CD19 CD19 共刺激域 4-1BB CD28 表达载体 慢病毒 逆转录病毒 结构 第二代 第二代 剂量（个细胞 /kg体重） 0.2-5.0 x 106 （ 50kg）， 0.1-2.5 x 108 （ 50kg） 2 106细胞 /kg 体重， 最多 2 108 CAR-T 研发管线 MTV273（ MM， I 期，以 BCMA 为靶点） KITE-585（ MM， I 期，以 BCMA为靶点）、 KITE-718（实体瘤， I 期，以 MAGE A3/A6 为靶点， TCR） 注： ALL-急性淋巴细胞白血病、 DLBCL-弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、 FL-滤泡性淋巴瘤、 MCL-套细胞瘤、 MM-多发性骨髓瘤、 NHL-非霍基金淋巴瘤、 PMBCL-原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤、 TFL-转化型滤泡性淋巴瘤 资料来源：诺华官网、 Kite Pharma 官网、长城证券研究所 由于 Kymriah 和 Yescarta 的 受试者中有部分出现了严重的细胞因子释放综合症（ CRS）以及神经毒性，因此两个产品的 药品标签中 均 带有 CRS 和神经毒性的黑框警告 。 FDA 为 两个产品设立 了风险评估和减轻策略（ REMS），用于提示和教育医护人员 细胞治疗产品 的副作用。 两家 公司 均 已逐渐掌握对副反应做出早期识别 ， 并及时给予抗体或类固醇药物急救，并要求所有使用 产品 的中心必须掌握 REMS。 同时，两家 公司 也 将通过继续研究以找到应对 副作用 的更优方案。 针对两个产品高昂的治疗费用，美国国家医保机构 Medicare 于近日确定了 2 个产品的门诊报销方案：从 2018 年 4 月 1 日起，针对 65 岁以上老人（无论收入）、年轻的残疾人以及透析患者， Kymriah 可报销 50.1 万元； Yescarta 可报销 39.5 万美元，患者自费 7.9 万美元。但更多的患者是住院治疗，因为可以更好地监测 CAR-T 治疗可能带来的危及性命的副作用，估计住院治疗费用约在 100-150 万美元之间，住院报销方案至今还尚未出台。预计未来随着报销方案的确定和完善，有更多的患者可以负担起先进疗法的治疗费用。 行业深度报告 1.4 市场空间测算 CAR-T 疗法使得战胜肿瘤成为可能 ，其里程碑式意义和使用价值不言而喻。根据 Nature Reviews 杂志预测， 2026 年全球恶性血液肿瘤的市场规模将超过 200 亿美元，其中 CAR-T市场约 11 亿美元。目前已获批的两个适应症 -儿童及年轻成人急性淋巴细胞性白血病和弥漫性大 B细胞淋巴瘤 -预计将被 CAR-T疗法占据最主要的市场份额，分别达 44%和 46%，超过生物制剂和小分子药物。在其他血液肿瘤领域，如慢性淋巴细胞性白血病、 滤泡性淋巴瘤、套细胞瘤 、多发性骨髓瘤， CAR-T 也将占据少量市场份额。 我们就 CAR-T 目前仅获批的 2 个适应症来保守测算其在中国 的市场空间。价格方面，保守预计国产 CAR-T 治疗费用可降至 50 万元人民币，其治疗 儿童急性淋巴细胞白血病 和漫性大 B 细胞淋巴瘤 的潜在市场空间分别约为 16 亿元和 73 亿元： 儿童急性淋巴细胞白血病 根据 急性淋巴细胞白血病流行病学统计 ，我国 儿童急性白血病年新发病例 15000 人，其中 急性淋巴细胞性白血病占比 约 70%，传统治疗方案预后不良占比约 30%，计算年均潜在适用患者总数约为 3150 人。若单价定在 50 万元人民币，总市场约 16 亿元。 漫性大 B 细胞淋巴瘤 根据 恶性淋巴瘤 流行病学统计 ，我国非霍基金淋巴瘤 年新发病例 73000 人，其中漫性大 B细胞淋巴瘤占比约 50%，传统治疗方案预后不良占比约 40%，计算年均潜在适用患者总数约为 14600 人。若单价定在 50 万元人民币，总市场约 73 亿元。 表 3： CAR-T 市场空间测算 儿童急性淋巴细胞白血病 （ ALL） 漫性大 B 细胞淋巴瘤 （ DLBCL） 发病率 儿童急性白血病年 均 新发病例（人） 15000 非霍基金淋巴瘤 73000 急性淋巴细胞性白血病占比 70% 漫性大 B 细胞淋巴瘤 占比 50% 预后不良 30% 40% 年均适用患者（人） 3150 14600 市场空间（亿元） 15.75 73.00 资料来源： 流行病学统计 资料、长城证券研究所 当然， CAR-T 的市场空间远不止我们保守测算的数十亿元人民币，未来想象空间的拓展主要有以下 3 方面： 拓展适应症 -其他血液肿瘤 除了目前已获批的 2 个适应症， CAR-T 治疗其他血液肿瘤的临床试验正在广泛开展中并有望于 1-3 年陆续获批，包括 滤泡性淋巴瘤 、 套细胞瘤、原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤、 TFL-转化型滤泡性淋巴瘤 、慢性淋巴细胞性白血病、 多发性骨髓瘤 等，市场空间可突破百亿级别。 拓展适应症 -实体瘤 虽然目前 CAR-T在实体瘤治疗进展缓慢，未来随着更多靶点的发现以及临床试验的开展，实体瘤有望成为主要治疗领域。 中国四种最常见肿瘤分别为肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，行业深度报告 四种癌症占全国 肿瘤 发病率 的 57%， 考虑到实体瘤较血液肿瘤更高的发病率， CAR-T 治疗各种实体肿瘤的市场可 达到血液瘤的 5-10 倍 。 医保支付 美国国家医保机构 Medicare 于近日确定了 2 个 CAR-T 产品的门诊报销方案，特定患者自费比例降低 80%，是 CAR-T 推广的重大利好。在我国鼓励药品创新的大战略规 划下，临床必须的治疗性产品将享受优先审评审批等各种优惠政策，特别是医保谈判和医保目录动态调整机制，可有效的改善临床用药结构，推动我国药品质量升级。未来 CAR-T 作为新上市的优秀治疗用药，大概率被纳入医保支付范围，将惠及到更多的肿瘤患者，市场空间巨大。 2. 国内外研发动态 2.1 CAR-T 国际三巨头 2017 年， CAR-T 研究进入白热化阶段，主要由欧美制药企业引领。其中，诺华、 Kite Pharma和 Juno Therapeutics 是该领域的三只领头羊，无论从产品研发、临床研究还是学术推广上都有较为深厚的积淀。 诺华和 Kite Pharma 首屈一指 诺华和 Kite Pharma处于全球 CAR-T研发第一梯队，分别上市了全球首个和第二个 CAR-T产品，在肿瘤免疫治疗上具有划时代的意义。两个企业均就已在美获批的适应症向欧洲EMA 提交了 Kymriah 和 Yescarta 的上市申请，且就诸多其他适应症积极开展临床试验，若实验进展顺利，预计未来 5 年可获批治疗其他多种类型肿瘤。同时，两家公司也在开发针对其他靶点的 CAR-T 产品（见表 2），主要是以 BCMA 为靶点治疗多发性骨髓瘤，均处于临床 I 期。 Juno 牵手 Celgene 重整旗鼓 Juno Therapeutics 致力于肿瘤细胞免疫研究，是该领域的 先驱公司之一 ，其 JCAR015 进度靠前，本有希望成为第一款获批的 CAR-T 产品。但在 2016 年 7 月 和 11 月 ， 相继有 3名和 2 名 急性淋巴细胞白血病 患者在接受 JCAR015 治疗的 II 期临床试验时，因神经毒性引发的脑水肿死亡，临床试验叫停。 在经历了几个月的研究分析后，公司并没能找到 确切 的原因，因此 于 2017 年 3 月 正式宣布放弃 JCAR015。 竞争对手诺华和 Kite Pharma 获得领先。 尽管 JCAR015 出师未捷， Juno 的 CAR-T 研发管线依然 十分丰富。同样以 CD19 为靶点治疗非霍基金淋巴瘤的还有 2 个产品 -JCAR017 和 JCAR014，均处于临床 I 期。不同于JCAR015 使用 CD28 作为共刺激结构域、逆转录病毒作为表达载体（类似 Kite Pharma 技术）， JCAR017 和 JCAR014 均以 4-1BB 和慢病毒作为共刺激结构域和表达载体（类似诺华技术） 。 JCAR017 治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL）的 I 期临床数据显示， 3 个月和 6 个月内，分别有 74%和 50%的患者得到完全缓解，且 3 级或以上的细胞因子释放综合症和神经毒性的发生率仅为 1%和 14%，安全性良好。公司计划于 2018 年提交上市申请。