小核酸药物专题报告：“沉默”是金，RNAi药物黎明破晓正当时.pdf

证券研究报告 小核酸药物专题报告 【 小核酸药物 专题报告】 “沉默”是金， RNAi 药物 黎明破晓 正当时 2018.09.27 赵巧敏 (分析师 ) 胡家嘉 （ 研究助理 ） 电话： 020-88836110 邮箱： zhaoqmgzgzhs hu.jiajiagzgzhs 执业编号： A1310514080001 A1310117100002 报告摘要 ： 特异性 沉默 疾病基因， 小核酸 药物优势明显 RNAi 是指与靶基因 mRNA 互补的短双链 RNA 诱导的序列特异性的转录后基因沉默现象 。 狭义的小核酸是指介导 RNAi 的短双链 RNA 片段（ siRNA）， 本文 探讨 的小核酸范围与寡核苷酸（ oligonucleotide）相近，涵盖了 siRNA、 miRNA 和反义核酸等 。 小核酸 药物 ， 能特异性地 静默 疾病基因的表达， 具有 高特异性、高效性 、 长效性 优势。 以史为镜，剖析 RNAi 药物 发展趋势 RNAi 药物 的发展历程大致可分为四个时期： 1）萌芽期（ 19832005） ：RNAi 机制 被发现并被阐明 ； 2）起步期（ 20052009）： 资本催生众多 小型生物技术 公司 ，但副作用成最大障碍， RNAi 药物 的发展遭遇瓶颈 ；3） 探索期 （ 20102015）： RNAi 药物 的研发艰难前行，技术逐渐取得进展 ； 4） 发展 期（ 2016至今）：伴随着药物递送系统的突破，新产品的获批，行业重拾信心， RNAi 药物终见曙光。 对标单抗行业 ， 探索 RNAi 药物 成长 路径： 我们通过分析，认为单抗和RNAi 药物 都具 有 突破性，而且都是典型的技术驱动型行业，所以有一定的可比性， 而目前 RNAi 药物 发展的时间节点 可 对标 21 世纪初的单抗药物，可以预测 RNAi 药物 在未来 10 年将迎来 快速 发展 。 小核酸 药物 黄金时代已至， 2025 年 全球 市场规模将 远 超 100 亿 美元 1）技术端： 药物递送系统 肝 细胞 靶向性 取得重大突破 ， 药效增强数十倍 ， 安全性提升，脱靶效应减少 ； 2）资本端： 资本热 捧，将大大加快 小核酸 药物 行业成长步伐 ； 3）政策端： 政策 鼓励前沿 创新 生物医药发展，RNAi 药物列入重点发展领域 ， 昆山小核酸产业基地，为小核酸药物发展提供支持 。 三大利好因素 协 同 作用 ， 小核酸 药物 适应症 空间广阔 ， 罕见病和肿瘤为小核酸应用最广的两个领域， 根据 目前 临床试验的进展，预计 2025 年 全球 市场规模将 远 超 100 亿 美元 。 全球 Ionis、 Alnylam 引领发展，国内瑞博、圣诺技术领先 全球： RNAi 技术已成为生物制药公司的兵家必争之地， 制药巨头与 小核酸 研发企业共谋发展， Ionis、 Alnylam 引领发展 ； 国内： 目前致力于 小核酸 技术的 研发 企业有十多家，通过自主研发和合作引进，迅速成长，苏州 瑞博、圣诺 制药处于领先水平 。 建议关注企业： 1） 拥有完善系统的小核酸药物研发平台， siRNA 递送系统技术领先 苏州瑞博 ； 2） 多肽纳米导入技术不断突破，抗纤维化和抗肿瘤（孤儿药）药物已分别进入临床 II 期和 I 期 圣诺制药 ； 3）国内最大 siRNA 相关产品生产商 吉玛基因 （ 430601.OC） ； 4）国内首个 cGMP 寡核酸生产基地 锐博生物 。 风险提示：临床试验进展不达预期；药物疗效不及预期；行业竞争加剧。 相关 报告 1.【溶瘤病毒专题报告】联合免疫东风已至 ，溶瘤病毒爆发在即 -20180806 2.【 2 类新药专题报告】 2类新药初 露尖角，千亿市场静待花开 -20180629 3. 【 2018创新药中期策略】多领域 “ 零 ” 突破，技术引领创新药迈入新征程 -20180615 广证恒生 做中国新三板研究极客 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 2 页 共 28 页 证券研究报告 小核酸药物专题报告 目录 目录 . 2 图表目录 . 3 1. 特异性沉默疾病基因，小核酸药物优势明显 . 4 1.1 RNAi 技术可使特定疾病基因沉默，达到治疗目的 . 4 1.2 小核酸药物三大成员， siRNA 药物正当时 . 5 1.3 从转录后水平治疗，小核酸药物高特异性、高效性、长效性突出 . 5 2. 以史为镜，剖析 RNAi 药物发展趋势 . 6 2.1 20 年曲折发展之路， RNAi 药物终见曙光 . 6 2.1.1 萌芽期 RNAi 机制被发现并阐明 . 7 2.1.2 起步期 资本催生众多公司，副作用成最大障碍 . 7 2.1.3 探索期 研发艰难前行，技术逐渐取得进展 . 8 2.1.4 发展期 全球首个 siRNA 药物获批，开启 RNAi 药物发展的新元年 . 8 2.2 对标单抗行业，探索 RNAi 药物成长路径 . 10 2.2.1 共为突破性、技术驱动型行业，单抗具有参考价值 . 10 2.2.2 观单抗成长之路，判 RNAi 药物发展之势 . 11 3. 小核酸黄金时代已至， 2025 年全球市场规模将远超 100 亿美元 . 12 3.1 药物递送系统取得突破性进展 . 12 3.1.1 靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差曾是 RNAi 药物发展的三大痛点 . 12 3.1.2 国内外药物递送系统技术的研发如火如荼，肝靶向性取得重大突破 . 13 3.2 资本热捧，加快小核酸行业成长步伐 . 14 3.3 国家 +地方政府双管齐下， RNAi 药物迎来发展机遇 . 15 3.3.1 政策鼓励前沿生物医药发展， RNAi 药物列入重点发展领域 . 15 3.3.2 昆山小核酸产业基地，为小核酸药物发展提供支持 . 16 3.4 适应症空间广阔， 2025 年全球市场规模将远超 100 亿美元 . 16 3.4.1 小核酸孤儿药：遗传治病基因杀手，共享罕见病政策红利 . 16 3.4.2 抗肿瘤：抑制肿瘤多条通路的多种基因，潜力巨大 . 17 3.4.3 预计小核酸药物 2025 年规模将远超 100 亿美元 . 18 4.全球 Ionis、 Alnylam 引领发展，国内瑞博、圣诺技术领先 . 19 4.1 制药巨头与小核酸研发企业共谋发展， Ionis、 Alnylam 引领发展 . 19 4.2 自主开发 +合作引进，瑞博、圣诺技术领先 . 21 5. 建议关注企业 . 22 5.1 苏州瑞博 拥有完善系统的小核酸药物研发平台， siRNA 递送系统技术领先 . 22 5.2 圣诺制药 多肽纳米导入技术不断突破，抗纤维化和抗肿瘤（孤儿药）药物已分别进入临床 II期和 I 期 . 24 5.3 吉玛基因（ 430601.OC） 国内最大 siRNA 相关产品生产商 . 25 5.4 锐博生物 国内首个 cGMP 寡核酸生产基地 . 26 6. 风险提示 . 26 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 3 页 共 28 页 证券研究报告 小核酸药物专题报告 图表目录 图表 1. RNAi的作用机制 . 4 图表 2. 小核酸的三类 RNA对比 . 5 图表 3. RNAi药物曲折发展之路 . 6 图表 4. RNAi机制被 发现并阐明历程 . 7 图表 5. RNAi领域吸引了数十亿美元的资金投入 . 7 图表 6. 多个药物成功上市，资本纷纷回归 RNAi领域 . 9 图表 7. 目前已上市的 8款小核酸药物 . 9 图表 8. 单抗药物和 RNAi药物相比原有药物的突破性 . 10 图表 9. 全球单抗药物市场销售额呈爆发式增长 .11 图表 10. 单抗药物发展历史 .11 图表 11. GalNac共轭连接技术的原理与作用过程 . 13 图表 12. LNP 给药系统机制及特点 . 13 图表 13. 资本大量 进入小核酸药物领域 . 14 图表 14. 我国近几年政策大力鼓励创新药、 RNAi药物列入重点发展领域 . 15 图表 15. 已获批的小核酸孤儿药 . 16 图表 16. 已进入临床 III期或申报阶段的小核酸孤儿药 . 17 图表 17. 目前处于临床阶段的抗肿瘤小核酸药物 . 17 图表 18. 全球制药巨头与小核酸技术研发公司共同布局小核酸药物领域 . 19 图表 19. Ionis进入临床后期的代表性药物 . 20 图表 20. Alnylam进入临床阶段的药物一览表 . 20 图表 21. RNAi研发型企业 . 21 图表 22. RNAi技术 服务型企业 . 21 图表 23. 瑞博拥有完善系统的小核酸药物研发平台 . 22 图表 24. 苏州瑞博小核酸药物在研管线 . 23 图表 25. 圣诺 制药的多肽纳米导入系统 . 24 图表 26. 圣诺制药 RNAi药物研发管线 . 24 图表 27. 吉玛基因 RNAi产品与服务 . 25 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 4 页 共 28 页 证券研究报告 小核酸药物专题报告 1. 特异性 沉默 疾病 基因 ， 小核酸 药物优势明显 1.1 RNAi 技术 可 使特定疾病 基因沉默 ，达到治疗目的 RNAi (RNA interference)技术 是指在进化过程中高度保守的、由双链 RNA（ double-stranded RNA， dsRNA）诱发的、同源 mRNA 高效特异性降解的现象 。 由于使用 RNAi 技术可以 特异性 静默 特定基因 的表达， 已被广泛应 用于探索基因功能 ，病毒性疾病、恶性肿瘤 的基因治疗领域 。 RNAi 的 机制是 长链双 RNA（ double-stranded RNA， dsRNA）被剪切为 siRNA 后，与蛋白质结合形成 siRNA 诱导干扰复合体 (siRNA induced interference complex, RISC)， RISC 再 与特定mRNA 结合， 使 mRNA 降解 ， 最终 静默 特定基因表达 。 病毒 核糖核酸 由 A、 G、 C、 T 四种基本元素构成， RNAi 技术的核心点就是针对这样的一条 核糖核酸 ， 复制 一小段跟它正好互补的小核酸链 ， 从而 让 病毒基因沉默。 图表 1. RNAi 的作用机制 资料来源： 文献资料、 广证恒生 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 5 页 共 28 页 证券研究报告 小核酸药物专题报告 1.2 小核酸药物 三大成员 ， siRNA 药物正当时 目前狭义的小核酸是指介导 RNAi 的短双链 RNA 片段（ siRNA）， 本文探讨的小核酸范围与寡核苷酸（ Oligonucleotide）相近，涵盖了 siRNA、 miRNA 和反义核酸等。 由于 siRNA 药物疗效较好 ， 技术 取得突破，成 为当前最受关注的一类 技术 。 1） 反义 核酸 发现最早 ， 获批的药物最多 ， 发展较成熟 ； 2） 但反义 核酸 药物 不及 siRNA 药物 高效 ， siRNA 药物 在组织细胞递送上尚有 一定的 瓶颈 ， 2018 年 上市的 首个 siRNA 药物 已经 可以有效递送到器官和组织， 随着药物递送系统的进一步突破， siRNA 药物将逐渐替代 反义 核酸 药物 ， 成为主流 RNAi 药物 ；3） 而 miRNA 与 siRNA 通过 21 个核苷酸完全配对的作用机理不同，它只需要 2-8 位核苷酸的配对就能起作用， 因此 miRNA 通常是作用于一个面，而非一个点 ，作用一个协同的网络而非单条通路， 相关技术 还待进一步突破 。 图表 2. 小核酸的 三类 RNA 对比 RNA类别 长度及组成 作用机制 特点 反义核酸 1530nt 单链 与 mRNA 或其它 RNA 互补的 DNA 或 RNA分子 。可以与 mRNA 特异性的互补结合 ,抑制该 mRNA 的翻译 或引起 mRNA 的降解 ，调节蛋白的表达及细胞的生长、分化等，起到治疗疾病的作用。 与 Pre-mRNA 等结合影响其剪切也是反义核酸的一种作用机制。 1、 高特异性 2、 作用机制可分为 3 类： a、直接抑制翻译，或与靶 mRNA 结合形成双链 RNA，从而易被 RNA 酶 降解。 b、与 mRNA的非编码区结合，引起构象变化，抑制翻译。 c、直接抑制靶 mRNA 的转录。 3、 合成方便 siRNA 16 27nt 双链 双链 RNA 或发卡结构 RNA 经核酸内切酶Dicer 剪切后 形成特定长度和结构的siRNA， 在解旋酶作用下生成正义链和反义链，反义链 与多蛋白组分形成 RNA 诱导沉默复合体 RISC， RISC 中保 留的反义链与靶基因的 mRNA 特异地互补，同时 RISC 具 有核酸酶活性，能将靶基因 的 mRNA 切割降解，抑制靶基因的 表达。 1、 高特异性且沉 默效应较强。 2、 无免疫原性。 3、设计合成便利。 4、从蛋白表达层面进行调控 。 miRNA 20 24nt 单链 前体 miRNA 被转运到细胞 质中， Dicer 将其剪切成约为 20-24 个核苷酸长度的 miRNA双链。随后被载入诱导沉默复合体 RISC 中，一条单链 miRNA 被降解，另一条成熟的单链 miRNA 分子与靶 mRNA 序列互补配对，调节 基因的表达。 1、除具有调控作用外， 还是很多疾病的标记物。 2、 稳定性更强，不易被降解。 3、与 反义 RNA 一样 ， 有三种作用机制 。 4、从 基因转录后水平进行调控 。 资料来源 ： 文献资料整理 ， 广证恒生 1.3 从 转录后水平 治疗 ， 小核酸 药物 高特异性、高效性 、 长效性突出 小核酸 药物从 转录后水平进行治疗 ， 相比其他蛋白水平发挥作用的药物具有明显优势 ： 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 6 页 共 28 页 证券研究报告 小核酸药物专题报告 1） 临床前 研发周期短 ， 候选靶点丰富 ： 小核酸 药物的 临床前 研 发 是通过测定基因序列，锁定疾病基因、再针对疾病基因合理设计、精确制导，从而 使 疾病基因沉默，避免了研发过程中的盲目性，大大节省了研发时间 。 小核酸 药物 从 转录后水平进行治疗 ， 候选靶点更丰富 ， 特别是针对一些蛋白靶点难以成药的治病基因， 此方法 有望突破上千种尚无药物的 遗传性疾 病。 2） 高特异性、 高效性 、 长效性 ： 小核酸 药物通过 碱基 互补的方式结合而发挥作用 ，具有高度的 特异性 。 siRNA 引导 RISC 切割同源单链 mRNA， 最终 将靶 基因的 mRNA 完全降解。Holen 等证实 1 100 nmol/L 的双链 RNA 浓度对基因沉默的效果是一致的 ， 这说明双链RNA 介导的基因沉默效率是相当高的。 另外 ， 小核酸药物 的 药 代 动力学非常有优势，可以使 目标蛋白一直处于稳定低表达 水平 ，用药间隔 甚至 可至 2 次 /年 或每年一次 ， 具有长效性 ， 大大提高了患者的顺应性 。 2. 以史为镜， 剖析 RNAi 药物 发展 趋势 2.1 20 年曲折发展之路 ， RNAi 药物 终见曙光 从 1998 年， RNAi 技术 的首次 阐明 ， 到 2018 年首个 siRNA 药物的获批 ， RNAi 药物经历了萌芽期 ， 起步期 、 探索期和 发展期 ，中间盛衰沉浮，几经波折。 图表 3. RNAi 药物曲折发展之路 资料来源： 药渡网 、广证恒生 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 7 页 共 28 页 证券研究报告 小核酸药物专题报告 2.1.1 萌芽期 RNAi 机制 被发现并阐明 获诺贝尔奖 的 划时代基因技术 。 1983 年 ， Mizuno.和 Kleckner 在大肠杆菌的产肠杆菌素 Col E1 质粒中发现 反义 RNA。 1998 年安德鲁 法尔和克雷格 梅洛在线虫中首次揭示了 RNAi 现象 。 2002 年 ， 用于 HIV 研究的 RNAi 药物被 Science 杂志评为 2002 年 十大科学进展之首 。 2006年 ， 安德鲁 法尔和克雷格 梅洛因发现 RNAi 机制 获得了诺贝尔生理学奖 。 图表 4. RNAi 机制被发现并阐明历程 资料来源： 公开资料、 广证恒生 2.1.2 起步 期 资本催生众多公司 ， 副作用成最大障碍 2005 年至 2009 年， RNAi 领域吸引了数十亿美元的资金投入 ， 催生了众多小型生物技术公司 ， 但行业发展遭遇瓶颈 。 2006 年默沙东 以 11 亿美金收购专门开发 RNAi 药物的 Sirna 公司 ； 2007 年，罗氏与 Alnylam 制药公司签订了一项价值高达 10 亿美元的协议，获得该公司RNAi 技术 。但 RNAi 药物 治疗的效果远不及预期 ， 系统给药 效果差 和脱靶造成的严重副作用成为最大障碍 ， 药物严重的副反应始终无法克服，研发陷入了困境 ， 各大药企纷纷失败离场。 第 一 轮 资本的进入虽然没有取得预期的回报，但却在一定程度上推动了行业的发展 ， 使得 Alnylam、 Quark 和 Arrowhead 等公司成长起来 。 图表 5. RNAi 领域吸引了数十亿美元的资金投入 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 8 页 共 28 页 证券研究报告 小核酸药物专题报告 资料来源： 医药魔方、 广证恒生 2.1.3 探索 期 研发艰难前行，技术逐渐 取得进展 小核酸 药物 研发的消息时好时坏 ， 在曲折中发展 。 资本 的离场让 小核酸 药物的研发 陷入寒冬 ， 小核酸 领域 几 年的 艰难 探索， 一方面 基因测序 技术 的发展 ，测序成本降低，为 小核酸药物产业化提供了可能；另一方面 RNA 修饰技术使得 RNA 在血液中的稳定性增加 ，给药系统突破使得药物更高效安全。 2013 年 2016 年， 陆续有 反义核酸 药物 获批 上市 ， 小核酸领域开始回温， 2014 年 Sanofi 以 7 亿美元收购了 Alnylam12%股份 ， 但研发也是困难重重， Arrowhead公司 功能性治愈乙肝的 RNAi 药物 ARC-520 因 动物实验发生动物死亡而停止 II 期 研发； 2016年 ， Alnylam 的 RNAi 药物 Revusiran 在三期临床上最终失败，造成 18 名患者死亡，使得其当时股价被腰斩，遭受重挫。 2.1.4 发展 期 全球首个 siRNA 药物获批 ， 开启 RNAi 药物发展的新元年 首个 siRNA 药物的获批 ， 标志着 RNAi 药物领域的重大突破， 小核酸 药物终见曙光。 从2016 年底 开始 ，百健 /Ionis 治疗脊髓性肌萎缩症 （ SMA）的 反义寡核苷酸 Nusinersen 被 FDA批准上市 ， 2017 年即 取 得 8.82 亿美元销售 ，业内普遍给出销售峰值达 20 亿美元的 预估 。 2017年 ， Patisiran 临床三期结果超出预期 ，标志核酸干扰药物的重大突破，行业重拾信心 。 2018 年 ，Ionis 和 Alnylam 的 治疗由 hATTR 引起的多发性神经病的两款孤儿药陆续获批 ，其中 Patisiran敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 9 页 共 28 页 证券研究报告 小核酸药物专题报告 成为全球第一个获批的 siRNA 类的小核酸药物，对整个领域有巨大的振奋作用 。 与此同时，资本纷纷回归 RNAi 领域，掀起了第二次的投资热