医药生物行业专题研究：恒瑞PD-1获批加入群雄逐鹿，竞争要素剖析缘何脱颖而出？.pdf

行业 报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 1 医药生物 证券 研究报告 2019 年 06 月 03 日 投资 评级 行业 评级 强于大市 (维持 评级 ) 上次评级 作者 郑薇 分析师 SAC 执业证书编号： S1110517110003 zhengweitfzq 资料 来源： 贝格数据 相关报告 1 医药生物 -行业研究周报 :医药板块性价比突出，重点关注医疗器械和血制品 2019-05-27 2 医药生物 -行业专题研究 :工业大麻方 兴 未 艾， 医 疗用 途 大有 可 为 2019-05-22 3 医药生物 -行业研究周报 :贸易战下的避风港，医药板块相对优势明显 2019-05-19 行业走势图 恒瑞 PD-1 获批加入群雄逐鹿，竞争要素剖析缘何脱颖而出？ 恒瑞 PD-1 终迎获批，临床数据佐证其优异疗效 恒瑞医药发布公告，公司 PD-1 卡瑞利珠单抗终迎获批，适应症为“至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤”。相关临床数据佐证了其现有适应症的优异疗效，尤其通过将卡瑞利珠单抗联合地西他滨获得了超高的完全缓解率，并可能逆转对 PD-1 抑制剂抵抗的复发 /难治性 cHL 患者，相比已获批同类产品同适应症更是做出了差异化优势。 PD-1/L1 作为 I-O 抗肿瘤明星药物，国外产品一经上市便呈 超高速 增长 PD-1/L1 免疫检查点抑制剂作为 免疫治疗明星药物，具有明显的治疗优势，包括：广谱性、 持久响应、 低副作用 。以海外市场为例，该类产品一经上市，销售额便呈超高速 增长。 2018 年该类产品全球销售额已超过 153 亿美元。参考海外经验，我们得出许多重要结论： 1. 率先获批上市的两个 PD-1 具有很强的先发优势； 2. 获批适应症越多，越是能够获批大适应症的企业越能够实现更大的市场规模； 3. 在获批上市的时间差距不大情况下，能够在核心大适应症取得优势的企业往往能够胜出 。 保守估计国内 PD-1/L1 市场 至少 500亿元 ，现已形成“ 4+4”格局 PD-1/L1 作为划时代的 I-O 抗肿瘤明星药物，保守估计国内市场空间至少 500 亿元。尽管国内布局的企业数量众多，但实质上该领域基本形成“ 4+4” 格局 4 家外企（百时美施贵宝、默沙东、阿斯利康、罗氏）和 4 家国产第一梯队（君实、信达、恒瑞、百济 ）。我们预计进度领先的第一梯队企业将拿下绝大部分市场份额。 PD-1 投资逻辑判断，不同时间维度筛选竞争关键点 中短期 来看，我们认为 销售能力、产能瓶颈、核心适应症进度 是竞争的关键点所在。具备强大销售能力，核心大适应症进度领先，产能能够满足巨大市场需求的企业胜出。此外，随 着 国家出台相关政策规范肿瘤药 off label 问题， 超适应症用药有望得到遏制 。虽然君实、信达产品率先获批上市快速放量，但是 预计恒瑞有望后来居上完成反超 。 中长期 来看，我们认为 覆盖的适应症 和 核心大适应症能否进入医保 ，是影响产品未来市场空间的核心。覆盖最广的适应症，并且核心大适应症都能进入医保的产品，将成为市场赢家。至于如何能够获批更多的适应症，我们认为有三方面重要影响因素： （ 1）通过联合用药带来的疗效提升是关键；（ 2）临床资源对适应症获批起重要影响；（ 3）账上资金决定了公司后续持续开展临床试验的能力 。 医保端方面，由于医保是严格按照适应症来进行支付，倘若率先获批的是小适应症，则即便进 入医保对终端放量效果也有限， 核心大适应症能否进医保，是否率先进入医保，显得更为重要 。 此外，对肿瘤药而言，在安全性可控前提下，其 有效性更显重要 。未来 PD-1/L1领域联合用药是大趋势，与 PD-1/L1 深度绑定的小分子创新药将更具赚钱效应 。 看好国产 PD-1 第一梯队，其中恒瑞有望拿下国产最大份额 综合来看，我们看好国产 PD-1 第一梯队（恒瑞、百济、信达、君实）未来在与外企的竞争中有望脱颖而出，其中 恒瑞凭借其在中短期、中长期诸多竞争要素上具有的优势，未来有望拿下国产企业最大市场份额 。若给予中性略保守假设，恒瑞 PD-1市场空间有望达 100 亿元，对应市值空间约 220 亿元。 风险 提示 ： 临床试验可能失败的风险；产品销售可能不达预期的风险；同类产品 的市场竞争风险 重点标的推荐 股票 股票 收盘价 投资 EPS(元 ) P/E 代码 名称 2019-05-31 评级 2018A 2019E 2020E 2021E 2018A 2019E 2020E 2021E 600276.SH 恒瑞医药 62.16 买入 0.92 1.16 1.48 1.88 67.57 53.59 42.00 33.06 资料来源： 天风证券研究所，注： PE=收盘价 /EPS -37%-31%-25%-19%-13%-7%-1%5%2018-06 2018-10 2019-02医药生物 沪深 300 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 2 内容目录 前言 . 4 核心观点 . 4 与市场差异化观点 . 4 1. 恒瑞 PD-1 可能迟到但绝不会缺席，临床数据佐证 其优异疗效 . 6 2. PD-1/L1 作为 I-O 广谱抗肿瘤明星药物，国外产品一经上市便呈超高速增长 . 6 3. PD-1/L1 市场容量巨大，保守估计国内市场空间至少 500 亿元 . 9 4. 国内 PD-1/L1 领域形成“ 4+4”格局，第一梯队有望拿下绝大部分市场 . 10 5. PD-1 投资逻辑判断，不同时间维度筛选竞争关键点 . 11 5.1. 中短期竞争要素分析 . 11 5.1.1. 销售能力：具备强大学术推广和销售能力的企业胜出 . 12 5.1.2. 核心适应症进度：核心大适应症进度领先的企业胜出 . 12 5.1.3. 产能：产能能够满足巨大市场需求的企业胜出 . 15 5.2. 中短期逻辑的两点思考 . 15 5.2.1. 随着国家出台相关政策规范肿瘤药 off label 问题，超适应症用药有望得到遏制 . 15 5.2.2. 君实、信达产品率先获批上市快速放量，恒瑞有望后来居上完成反超 . 15 5.3. 中长期竞争要素分析 . 16 5.3.1. 适应症：获批适应症越多，并在核心大适应症树立优势的产品胜出 . 16 5.3.2. 医保端：核心大适应症能够并率先进医保的产品胜出 . 18 5.4. 中长期逻辑的两点思考 . 19 5.4.1. 肿瘤药的安全性及有效性：安全性可控前提下，有效性更显重要 . 19 5.4.2. 联合用药是大趋势，与 PD-1/L1 深度绑定的小分子更具赚钱效应 . 19 6. 综合分析看好国产 PD-1 第一梯队，其中恒瑞有望拿下国产最大份额 . 20 7. 风险提示 . 20 8. 附录 . 20 图表目录 图 1：恒瑞 PD-1 卡瑞利珠单抗 R/R CHL 临床数据 . 6 图 2： PD-1/L1 抗体的作用机制 . 7 图 3： PD-1/L1 抑制剂具有广谱性，对许多癌种都表现出有效性 . 8 图 4： PD-1/L1 类产品一经上市销售额便呈现 超高速 增长 . 8 图 5：海外 PD-1/L1 的患者渗透率情况 . 9 图 6：中国 PD-1/L1 抑制剂的预测市场规模（亿美元） . 10 图 7：国内 PD-1/L1 领域目前已形成“ 4+4”格局 . 10 图 8： PD-1 中短期竞争点 . 12 图 9： PD-1 中长期竞争点 . 16 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 3 图 10：国产第一梯队布局的适应症 . 17 图 11：已上市且能与 PD-1/L1 联用的小分子创新药 . 19 表 1：保守估计国内 PD-1/L1 市场空间有望达到 500 亿元 . 9 表 2：国内已获批 PD-1 相关信息汇总 . 11 表 3：国产第一梯队企业销售人 员数量 . 12 表 4：非小细胞肺癌各家 3 期临床试验的最快进展 . 13 表 5：肝癌各家临床试验布局情况 . 13 表 6：食管癌各家 3 期临床试验的最快进展 . 14 表 7：胃癌各家临床试验布局情况 . 14 表 8：国产各家 PD-1 产能情况 . 15 表 9：公司账上资金情况 . 17 表 10：各家围绕肺癌开展的临床研究 . 17 表 11：恒瑞 PD-1 市场空间及对应市值空间敏感性分析 . 20 表 12：国内布局 PD-1/L1 的企业数量众多 . 20 表 13：恒瑞 PD-1 开展临床试验情况 . 22 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 4 前言 恒瑞医药发布公告，公司 PD-1 卡瑞利珠单抗 迎来 获批，适应症为“至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤”。卡瑞利珠单抗是人源化抗 PD-1 单克隆抗体，可与人 PD-1 受体结合并阻断 PD-1/PD-L1 通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗的基础。 据 IMS 数据， 2018 年 PD-1 抗体全球销售额约为 141.78 亿美元，国内销售额约为 643.75 万美元。 随着恒瑞 PD-1 获批入局，国内 PD-1/L1 已开始步入群雄逐鹿的战国时代，未来国内PD-1/L1 市场将如何演绎？投资者面对如此多的 PD-1/L1 该以怎样的逻辑进行判断筛选？国 外 PD-1/L1抗体销售如此火爆之下国内市场空间有多大？未来国产 PD-1/L1机会几何？恒瑞的产品作为国产第三家上市，未来凭何脱颖而出？未来市值空间又有多大？本文旨在对投资者普遍关心的问题，通过不同时间维度，拆解出关键竞争要素，进行分析判断。 核心观点 1. PD-1/L1 是几十年难遇的突破性创新，该类药物市场容量巨大， 保守估计国内市场空间至少 500 亿元 ，处于该赛道 国产第一梯队的企业（恒瑞、百济、信达、君实）未来大概率会收获单品数十亿甚至百亿元的重磅销售 。 2. 竞争格局之国产 VS 进口：预计中短期外企凭借先发优势将占 据大部分市场份额，中长期随着国产产品陆续获批且国产第一梯队企业不断收获核心适应症，国产份额十分有望超过进口。 竞争格局之国产 VS 国产：预计第一梯队恒瑞、百济、信达、君实有望拿下国产绝大部分市场份额，其中 恒瑞有望凭借其在销售、核心适应症、联合用药、临床资源等方面的优势拿下该领域国产最大市场份额 。 3. 我们始终认为，对癌症患者而言，在 肿瘤药安全性可控的前提下，其有效性应是第一位的 。尤其在 PD-1/L1 单药响应率不高且市场更大的实体瘤领域， 未来通过联合用药、合理的临床设计等提高治疗的有效性显得更加重要 。 4. 我们预计随着 国内 PD-1/L1 领域获批的企业逐渐增多， 未来价格竞争将愈发激烈，与PD-1/L1 通过联合用药深度绑定的小分子反而更具赚钱效应 ，我们同样看好拥有已上市且能与 PD-1/L1 联用的小分子创新药的企业，如恒瑞医药（阿帕替尼）、中国生物制药（安罗替尼）、和黄药业（呋喹替尼）。 与市场差异化观点 市场曾认为：在国产企业君实、信达的 PD-1 已率先获批的情况下，通过超适应症（ off label）用药将树立明显的先发优势。 我们认为： 1. 国产第一梯队之间产品的上市时间优势并不十分显著，相对于该领域巨大的市场，目前国产 PD-1 的销售额仍然尚小，第一梯队后获批上市的企业若在销售、核心适应症、联合用药等方面更具优势则有望完成反超。 2. 随着国家已出台相关政策规范抗肿瘤药物超适应证使用的问题，超适应症（ off label）用药的现象有望得到遏制，同时医生也愈发重视依据循证医学证据来为患者制订治疗方案，PD-1 药物的使用将愈发依据临床数据，因此广铺临床、拥有 PD-1 丰富临床数据的企业在市场推广中更具优势。 3. 医保是严格按照适应症来进行支付，倘若率先获批的是小适应症，则即便进入医保对终端放量效果也有限，而核心大适应症能否进医保 ，是否率先进入医保，显得更为重要。 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 5 市场担心：恒瑞 PD-1 可能不是同类最优产品，其存在一定副作用可能影响未来销售前景。 我们认为： 1. 是否是最优产品需要用临床数据来说话，在缺乏头对头临床试验的情况下难以分辨。在产品是一定的情况下，好的临床试验设计同样有助于收获良好的临床数据，这对于相关适应症的获批和未来的临床推广也至关重要。 2. 对癌症患者而言，在肿瘤药安全性可控的前提下，其有效性应是第一位的。恒瑞 PD-1若通过联合用药等方式为癌症患者带来的获益远大于其皮肤毛细血管增生的副作用，则其实现重磅销售是合情 合理的。 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 6 1. 恒瑞 PD-1 可能迟到但绝不会缺席，临床数据佐证其优异疗效 几经发补后，恒瑞 PD-1 卡瑞利珠单抗终于迎来获批，适应症为“至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤”。事实上， 2019 年 5 月 1 日， J Clin Oncol（影响因子 26.303） 便 在线发表了由解放军总医院韩为东教授发起的一项单中心、开放性、双臂、II 期临床研究。该临床研究结果展现了恒瑞 PD-1 卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗复发难治性经典霍奇金淋巴瘤（ R/R CHL）患者优异的临床数据。 临床结果显示：总共有 86 例患者被招募并评估响应情况，中位随访时间 14.9 个月。在未经 PD-1 治疗的患者中，卡瑞利珠单抗单药组的完全缓解率为 32%(19 例病人中的 6 例 )，而地西他滨与卡瑞利珠单抗联合用药组完全缓解率为 71%(42 例患者中 30 例 )。在分析的时候，卡瑞利珠单抗单药组至 6 个月时的持续响应率为 76%，而地西他滨 +卡瑞利珠单抗 6个月时的持续响应率为 100%。对于先前接受过 PD-1 治疗的患者，地西他滨 +卡瑞利珠单抗联用组为 28%的完全缓解率 , 24%的部分缓解率。 10 名患者保持了超过 6 个月的响应率，81%的响应患者响应时间超过了 1 年。两个治疗组最常见的不良事件为自限性轻微的樱桃状毛细血管增生和白细胞减少。 该联合用药方案超高的完全缓解率（ CR）以及较好的安全性，尤其对于曾使用过 PD-1 的患者依然实现了较高 CR。 图 1： 恒瑞 PD-1 卡瑞利珠单抗 R/R CHL 临床数据 资料来源： J Clin Oncol， 天风证券研究所 我们认为该相关临床数据佐证了其现有适应症的优异疗效，尤其通过将卡瑞利珠单抗联合地西他滨可能逆转对 PD-1 抑制剂抵抗的复发 /难治性 cHL 患者，相比已获批同类产品同适应症更是做出了差异化优势。 2. PD-1/L1 作为 I-O 广谱抗肿瘤明星药物，国外产品一经上市便呈 超高速 增长 肿瘤免疫治疗可以说是当今最为火热的治疗领域，其通过调动机体免疫系统，增强抗肿瘤行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 7 免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗也是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，其中尤以免疫检查点抑制剂，如 PD-1 抑制剂为代表。 PD-1（ programmed death-1）即程序性死亡 -1 受体，是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的 T 细胞和 B细胞中表达，是激活型 T 细胞的一种表面受体， PD-1有两个配体，分别是 PD-L1和 PD-L2。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的 T 细胞高表达 PD-1 分子，肿瘤细胞会高表达 PD-1 的配体 PD-L1 和 PD-L2，导致肿瘤微环境中 PD-1 通路持续激活， PD-L1 与 PD-1 联接后， T细胞功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。 PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断 PD-1与 PD-L1 的结合，阻断负向调控信号，使 T 细胞恢复活性，从而增强免疫应答。 PD-1 和PD-L1 抑制剂在多种肿瘤中疗效显著，未来十分有望作为一种基础药物成为肿瘤治疗的基石性疗法。 图 2： PD-1/L1 抗体的作用机制 资料来源： Helix， 天风证券研究所 PD-1/L1 免疫检查点抑制剂作为全新的免疫治疗明星药物，具有明显的治疗优势，表现在： 1. 广谱性。 PD-1/L1 抑制剂对诸多癌种都表现出了有效性，例如百时美施贵宝的 PD-1纳武利尤单抗在美国 FDA 已获批包括非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌、肝癌、结直肠癌等 11 个适应症，后续还包括食管癌、卵巢癌等众多适应症处于临床试验中；而默沙东的 PD-1 帕博利珠单抗也已获批包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌、宫颈癌等 12 个适应症。广谱性，使得 PD-1 的适用人群广泛，市场空间非常广阔。 2. 持久响应。 PD-1/L1 作为免疫疗法，患者一旦对其产生响应，将产生持久获益。持久响应，使得对 PD-1 产生响应的病人能够持久用药，以用药时间延长的方式来扩大其市场空间。 3. 低副作用。相比传统放化疗， PD-1/L1 的靶向性和调动机体免疫的机理，使得其毒副作用相比过去“杀敌一千自损八百”的放化疗明显降低。 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 8 图 3： PD-1/L1 抑制剂具有广谱性，对许多癌种都表现出有效性 资料来源： 医药魔方， 天风证券研究所 PD-1/L1 这样的超重磅明星产品一经上市，销售额便呈现 超高速 增长。以海外市场为例，百时美施贵宝（ BMS）、默沙东（ MSD）两大 PD-1 巨头的产品一经上市便呈超高速增长，2018 年该类产品全球销售额已超过 153 亿美元，距离全球首个 PD-1 获批上市仅 4 年，目前仍保持高速增长态势。 图 4： PD-1/L1 类产品一经上市销售额便呈现 超高速 增长 资料来源： 医药魔方，公司年报， 天风证券研究所 参考海外经验，我们还能得出许多重要结论： 1. 率先获批上市的两个 PD-1（ Opdivo、 Keytruda）具有很强的先发优势，能够率先取得市场销售额领先地位，而上市时间落后较多的企业只能占据很小的市场份额； 2. 获批适应症越多，越是能够获批大适应症的企业越能够实现更大的市场规模， BMS、MSD 获批的适应症分别多达 11 和 12 个，使得其适用人群广泛从而带来更大的市场空间； 3. 在获批上市的时间差距不大情况下，能够在核心大适应症取得优势的企业往往能够在市场竞争中胜出，佐证便是，默沙东 PD-1（ Keytruda）于 2017 年在非小细胞肺癌（最大的适应症）上获批一线治疗后，销售额逐渐与 BMS 缩小差距并于 2018 年实现了对BMS 的反超。 0501001502002014 2015 2016 2017 2018Opdivo销售额（亿美元） Keytruda销售额（亿美元） Tecentriq销售额（亿美元） Imfinzi销售额（亿美元） 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 9 3. PD-1/L1 市场容量巨大，保守估计国内市场空间至少 500 亿元 PD-1/L1 作为划时代的 I-O 广谱抗肿瘤明星药物，市场空间非常广阔，我们保守估计国内市场空间至少 500 亿元。 关键假设： 1. 根据 Cancer statistics in China,2015，我国每年新增癌症患者已达 429 万人，其中十大 PD-1/L1 应答肿瘤患者数约 300 万人； 2. PD-1/L1 未来十分有望作为一种基础药物成为肿瘤治疗的基石性疗法，保守估计在应答肿瘤患者中的渗透率为 33%（对标海外 PD-1/L1 在多个主要癌种中的一、二线治疗渗透率都已超过 50%）； 图 5： 海外 PD-1/L1 的患者渗透率情况 资料来源： IQVIA， 天风证券研究所 3. 保守估计假设治疗期间患者人均用药费用仅 5 万元； 表 1：保守估计国内 PD-1/L1 市场空间有望达到 500 亿元 项目 数值 中国癌症年发病人数（万人） 429 其中十大 PD-1/L1 应答肿瘤患者数（万人） 300 患者渗透率 33% 年新增用药患者（万人） 100 治疗期间人均用药费用（万元） 5 PD-L1/L1 市场空间（亿元） 500 资料来源： Cancer statistics in China,2015，天风证券研究所 考虑到我国癌症患者数量众多且随人口老龄化未来仍将不断增长，患者负担能力和医保支付能力也日益提升，弗若斯特沙利文预测到 2030 年我国 PD-1/L1 市场空间有望达到 151亿美元，约合 1000 亿元人民币。 行业报告 | 行业专题研究 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 10 图 6： 中国 PD-1/L1 抑制剂的预测市场规模（亿美元） 资料来源： 弗若斯特沙利文， 天风证券研究所 综合比照我们和第三方的预测，我们判断即便保守估计中国的 PD-1/L1 领域市场空间也十分巨大，是不可多得的大市场且确定性较高的细分领域，该领域大概率将促成一些国内企业巨大的成长。 4. 国内 PD-1/L1 领域 形成“ 4+4”格局，第一梯队 有望 拿下绝大部分市场 纵观国内市场，布局 PD-1/L1 的企业数量众多（详见附录），参考海外经验，我们预计进度领先的第一梯队企业将拿下绝大部分市场份额，后续进度较慢的玩家差异化成本较高，预计分到的市场份额较为有限。尽管国内布局 PD-1/L1 的企业数量众多，但实质上该领域基本形成“ 4+4”竞争格局 4 家外企（百时美施贵宝、默沙东、阿斯利康、罗氏）和 4家国产第一梯队（君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州）。 图 7： 国内 PD-1/L1 领域目前已形成“ 4+4”格局 资料来源： 公司官网， 天风证券研究所 外企方面，百时美施贵宝的 O 药已于 2018 年 6 月在国内获批上市，适应症为 EGFR、 ALK阴性的 非小细胞肺癌二线治疗；默沙东的 K 药于 2018 年 7 月在国内获批上市，适应症为黑色素瘤二线治疗，并于 2019 年 3 月获批 EGFR、 ALK 阴性的 非小细胞肺癌一线治疗；阿斯利康和罗氏的产品已递交国内上市申请。 国产方面，君实生物和信达生物的 PD-1 已于 20180 0 1 8 12 26 45 62 74 90 97 102 106 2 6 20 46 61 63 58 54 45 43 44 45 0204060801001201401602018E 2019E 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030ELocal Brands MNC Brands