单抗行业深度系列（一）——综述篇.pdf

请务必阅读正文后的声明及说明 Table_MainInfo Table_Title 证券研究报告 / 行业深度 报告 单抗行业深度 系列 （一） 综述篇 报告摘要 ： Table_Summary 海外单抗 市场 蓬勃发展， 生物类似药进入爆发期 。 生物 药 凭借 其 药理活性高 、特异性强 、 治疗效果好的特点，在 全球 医药市场大放异彩。 2014-2018 年 ，全球生物药市场 规模 从 1944 亿美元 增加到 2618亿美元 ， 年均 复合增长率 7.7%， 高于非 生物药 市场 增速 。其中 ， 单抗 类药物占比最高， 2018 年全球生物药销售额的 55.3%由单抗贡献 ，全球销售额前十的药物中，单抗和融合蛋白药物占据八席 。 随着 多个 重磅单抗药物专利相继到期 ， 生物类似药 凭借 价格优势快速抢占市场 份额， 预计生物类似药市场 将 进入 高速 增长阶段。 国内 单抗市场 处于 起步阶段，未来 发展 潜力巨大 。 我国药品结构 以化学药物为主， 单抗类 药物占比较低 ， 主要是由于早年获批单抗产品种类较少，且多为进口产品，价格昂贵，医保 未 能充分覆盖 。 随着 我国 老龄化加剧， 肿瘤 的发病率 和 死亡率 持续 上升， 患者 对 单抗类药物的需求 将 进一步提升 。 创新药 优先 审评通道 缩短 新药上市周期 ， 医保对 单抗药物支付力度加 强，我国单抗 市场 将有较大 增长空间。 技术 升级 驱动 海外抗体研发 ， 国内 企业 专注于 热门靶点 。 单抗先后经历了鼠源、嵌合、人源化以及全人源四个发展阶段， 治疗 效果不断提升 。 新靶点研发 放缓的背景下， 利用双特异性 抗体、抗体药物偶联物和抗体工程 等 技术 对已有 抗体的 升级 改造成为 单抗药物研发的新趋势 。 国 内 企业尚 处在 建设 产能和组建销售团队的起步阶段，在研 产品 靶点 集中度较高， PD-1， HER2， TNF-， VEGF 等热门靶点 竞争 激烈， 多个 生物类似药产 品 处在新药审评阶段，有望在 短期内陆续上市 。 长期 来看 ，研发能力 、 产能规模以及学术推广能力是国内企业能否在竞争中 脱颖而出的重要因素。 投资建议 ： 建议关注生物创新药龙头企业恒瑞医药 （ 600276.SH） ，复宏汉霖 （ 2696.HK） ， 君实生物（ 1877.HK） ， 信达生物 （ 1801.HK）和 百济神州（ 6160.HK） 。 风险提示 ： 药物研发 不及预期 ；药物上市审批进展 不及预期 ； 新产品 降价风险。 Table_Invest 优于大势 上次评级： 优于大势 Table_PicQuote 历史收益率曲线 - 10%- 1%8%17%26%2018/10 2018/11 2018/12 2019/1 2019/2 2019/3 2019/4 2019/5 2019/6 2019/7 2019/8 2019/9医药生物 沪深3 0 0Table_Trend 涨跌 幅（ %） 1M 3M 12M 绝对 收益 1.78% 9.85% 22.76% 相对收益 2.26% 6.05% -1.92% Table_IndustryMarket 行业数据 成分股数量（只） 335 总市值（亿） 46368 流通市值（亿） 34477 市盈率（倍） 31.01 市净率（倍） 3.02 成分股总营收（亿） 18164 成分股总净利润（亿） 1112 成分股资产负债率（ %） 47.95 Table_Report 相关报告 恒 瑞 医药（ 600276.SH）：业绩高速增长，创新药步入收获期 -20190831 复星医药（ 600196.SH）：研发投入持续加大，生物药步入收获期 -20190829 恒瑞医药（ 600276.SH）：业绩高速增长，创新药步入收获期 -20190831 Table_Author 证券分析师：崔洁铭 执 业 证书编号： S0550517110001 021-20361131 cuijmnesc 联系人 ： 马千里 执业证书编号： S0550119060038 021-20363243 maqlnesc /医药生物 发布时间： 2019-10-15 请务必阅读正文 后的 声明及说明 2 / 26 Table_PageTop 行业深度报告 目 录 1. 单抗行业进入繁荣期 . 31.1. 海外生物药行业蓬勃发展，单抗占比最高 .31.2. 我国单抗市场规模较小，发展潜力巨大 .41.3. 重磅原研药专利相继到期，生物类似药如雨后春笋 .62. 研发能力是单抗行业核心竞争力 . 82.1. 单抗是结构复杂的大分子治疗性药物 .82.2. 抗体药物的发展伴随技术升级 .82.3. 单抗研发趋势 .102.3.1. 双特异性抗体 . 102.3.2. 抗体药物偶联物 . 142.3.3. 抗体工程改造 . 153. 国内单抗企业 . 173.1. 恒瑞医药 .173.2. 复宏汉霖 .183.3. 君实生物 .193.4. 信达生物 .203.5. 百济神州 .23请务必阅读正文 后的 声明及说明 3 / 26 Table_PageTop 行业深度报告 1. 单抗 行业 进入繁荣期 1.1. 海外 生物药 行业 蓬勃发展 ， 单抗 占比 最高 近年 ， 生物 药 凭借 其 药理活性高 、特异性强 、 治疗效果好的特点，在 全球 医药市场大放异彩。 2018 年全球销售额前十的药品中，单抗和融合蛋白类的产品占据了八席 。其中 ， 阿达木单抗 实现销售额 199.36 亿美元 ， 连续多年蝉 联全球最畅 销药物 。 上榜单抗 药物的适应 症主要覆盖 癌症、自身免疫疾病和 眼科疾病等 。 图 1： 2018 年全球药物销售额前十药品 数据来源： Bloomberg，东北证券 2014-2018 年 ，全球生物药市场 规模 从 1944 亿美元 增加到 2618 亿美元 ， 年均 复合增长率 7.7%， 高于非 生物药 市场 增 速 。由于 多个重磅 单抗 药物 专利相继到期，生物类似药 进入 快车道，市场规模从 2014 年 的 17 亿美 元 增长至 2018 年的 72 亿美元 ，年 化 增速超过 40%。 生物药 市场 中 ， 单抗是 占比最高的细分类别 。 2018 年 ， 全球 生物 药销售 额的 55.3%由单抗贡献。 图 2： 全球生物药市场 规模 （亿美元） 图 3： 2018 年全球生物药市场结构 数据来源： 弗若斯特沙利文 ，东北证券 数据来源： 弗若斯特沙利文 ，东北证 券 请务必阅读正文 后的 声明及说明 4 / 26 Table_PageTop 行业深度报告 1.2. 我国 单抗 市场规模较小， 发展 潜力巨大 2014-2018 年 ， 我国 生物 药 市场规模从 1167 亿元 增至 2622 亿元 ，复合增长率 22.4%，增速远高于全球水平。 2018 年 ，生物药市场 中 单抗仅占比 6.1%，低于 全球 55.3%的 水平 ，未来发展空间巨大。 图 4： 中国生物药市场 规模（亿 元） 图 5： 中国单抗药物市场 规模 （ 亿元 ） 数据来源： 弗若 斯特 沙利文 ，东北证券 数据来源： 弗 若 斯特沙利文 ，东北证券 从 需求端来看， 老龄化加速、环境污染等因素造成中国 居民 疾病谱发生变化，癌症和慢病 发病率提升导致相关用药需求增加 。 我国从 2000 年 左右 开始正式 步 入老龄化社会，根据联合国 2019 世界人口展望 报告 ，未来 30 年中国老龄化 程度 将进入加速阶段，到 2050 年， 60 岁以上人口占比将达到 35%以上。 这个过程中， 我国居民疾病谱 系将 逐渐过渡到癌症和慢 病 。 图 6：我国 60 岁以上人口 占比预测 图 7： 2015 年中国 恶性肿瘤年龄别发 病情况 数据来源： 2019 世界人口展望，东北证券 数据来源： 2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析，东北证券 近十年来，中国恶性肿瘤发病率 和 死亡率保持着每年约 4%和 2.5%的自然增长率 。根据全球癌症负担估计结果显示，中国恶性肿瘤新发病例和死亡病例分别占全球恶性肿瘤新发病例和死亡病例的 23.7%和 30.2%。 同时 ， 国内 抗 癌药物 依然 以 化疗 药物为主， 近几年 占比 虽然 有所下 降 ， 但 依然超过 50%。 患者 对副 作用 小、治疗效果好的生物药需求较大。 请务必阅读正文 后的 声明及说明 5 / 26 Table_PageTop 行业深度报告 图 8： 2014-2018 中国 抗癌药物销售情况（ 亿元 ） 图 9： 2014-2018 全球 抗癌药物销售 情况（ 亿美元 ） 数据来源： IQVIA，东北证券 数据来源： IQVIA，东北证券 相比之下 ，美国恶性肿瘤死亡率在 1991 年 达到峰值 215.1 人 /十万人 后 以 每年 1.5%的速度逐渐下降 ，到 2016 年 癌 症死亡率 仅 156.0 人 /十万人 ， 低于我国水平 。 单抗等抗癌靶向药的临床使用 是癌 症 死亡率大幅改善的 因素 之一。 图 10： 2011-2015 中国恶性肿瘤死亡 情况 图 11： 美国恶性肿瘤死亡 情况 （ /十万人） 数据来源：中国恶性肿瘤流行情况分析，东北证券 数据来源： Cancer Statistics 2019，东北证券 从 支付端来看， 随着 我国经济稳定增 长以及居民医疗保健意识的提升，医疗 总 支出不断增加， 越来越多 的家庭能够负担 起 价 格 较为 昂贵 的生物药。另一方面 ，我国 的医疗 保障 体系也在 逐渐加大了对单抗等创新药 的 支持 力度 。 2017 年 7 月 ， 人社部印发关于将 36 种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知 ， 通过谈判将 36 种 创新专利药物纳入医保乙类目录，其中包括五个单抗药物 和 一个融合蛋白药物。 2018 年 10 月，国家医疗保障局发布 关于将 17 种抗癌药纳入国家基本医疗保险、 工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知 ，将包括西妥昔单 抗 在内的 17 种谈判药品纳入医保目录乙类。 谈判成功产品平均降 价 幅 度超过 40%， 在市场表现上，进入了国家医保的药品 通 过“ 以价换量 ” 的 方式 在 第二年迅速 放量 。 请务必阅读正文 后的 声明及说明 6 / 26 Table_PageTop 行业深度报告 图 12： 2014-2018 年 安维汀 国内 销售 额 图 13： 2014-2018 年赫赛汀 国内销售 额 数据来源： IQVIA，东北证券 数据来源： IQVIA，东北证券 表 1： 部分纳 入 医保目录的 单抗 药物 单抗种类 规格 进 入 医保前价格（ 元 ） 进入 医保 后价格（ 元 ） 降价幅度 限定支付范围 雷珠单抗 10mg/ml 0.2ml/支 9800 5700 42% 限 50 岁以上湿性年龄相关性黄斑变性患者，并符合以下条件： 1.需三级综合医院眼科或二级及以 上眼科专科医院医师处方； 2.病眼基线矫正视力0.05-0.5； 3.事前审查后方可用，初次申请需有血管造影及 OCT（全身情况不允许的患者可以提供 OCT血管成像）证据； 4. .每眼累计最多支付 9 支，每个年度最多支付 4 支。 曲妥珠单抗 440mg（ 20ml） /瓶 24500 7600 70% 1.HER2 阳性的乳腺癌手术后患 者，支付不超过 12个月。 2.HER2 阳性的转移性乳腺癌。 3.HER2 阳性的晚期转移性胃癌。 贝伐珠单抗 100mg（ 4ml） /瓶 5000 1998 60% 限晚期转移性结直肠癌或晚期非鳞非小细胞肺癌。 尼妥珠单抗 10ml： 50mg/瓶 3680 1700 54% 限与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR)表达阳性的 / 期鼻咽癌。 西妥昔单抗 100mg(20ml)/瓶 4240 1295 70% 限 RAS 基因野生型的转 移性结直肠癌 利妥昔单抗 100mg/10ml/瓶 3980 2418 39% 限复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类 B、 C 和 D 亚型的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤）， CD20阳性 /期滤泡性非霍奇金淋巴瘤， CD20 阳性 弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤；最多支付 8 个疗程。 500mg/50ml/瓶 16041 8289 48% 数据来源： 国家医保目录 ， 东北证券 1.3. 重磅原研药专利相继到期，生物类似药如雨后春笋 2013 年 以来，多 个重磅单抗药物专利 陆续 到期， 全球生物类似药迎来大爆发 。 与原研药相比，生物类似 药具有类似的药效且更加 便宜， 药企 能够凭借 价格优势 抢占 原研药市场， 对患者 而言也 提高了 药物可及性。 欧盟 在生物 类似药上起步较早， 2005 年 就 发布 了 生物类似药指南 对 生物类似药进行了 定义 ， 即 在 质量、安全性和有效性上与已获批生 物药 高度 相似 的 生物制剂 ，并在 2006 年 批准首个生物类似药 Omnitrope， 截止目前共计 有超过 30 种抗体生物请务必阅读正文 后的 声明及说明 7 / 26 Table_PageTop 行业深度报告 类似药 在 欧 盟 获批。 表 2： 全球单抗 专利到期情况 通用名 商用 名 公司 欧洲 专利 美国 专利 依那西普 恩利 安进 2015 2028 英夫利昔单抗 类克 杨森 2015 2018 阿达木单抗 修美乐 艾伯维 2018 2022 利妥昔单抗 美罗华 罗氏 2013 2019 曲妥珠单抗 赫赛汀 罗氏 2014 2019 雷珠单抗 诺适得 罗氏 2022 2020 贝伐珠 单抗 安维汀 罗氏 2022 2019 数据来源： 公司官网 ， 东北证券 相较而言，美国专利制度 更倾向于 保护 原研药 。 药企 能够 在 制备工艺、使用方法和剂量 等 方面设臵 专利壁垒， 变相 延长专利保护期 。 截止目前 只有 16 款 单抗生物类似药在美国获批， 并且 大部分类似药 与 原研药企业达成 谅解，推迟 了 在美国市场的上市。 表 3： FDA 批准 上市的生物类似药 原研药 生物类似药 公司 获批时间 阿达木单抗 Cyltezo (adalimumab-adbm) 勃林格殷 格翰 2017 年 8 月 Amjevita(adalimumab-atto) 安进 2016 年 9 月 Hyrimoz (adalimumab-adaz) 诺华 2018 年 10 月 贝伐单抗 Zirabev (bevacizumab-bvzr） 辉瑞 2019 年 6 月 Mvasi (bevacizumab-awwb) 安进 2017 年 9 月 依那西普 Eticovo (etanercept-ykro） 三星 Bioepis 2019 年 4 月 Erelzi(etanercept-szzs) 诺华 2016 年 8 月 英夫利西单抗 Ixifi (infliximab-qbtx) 辉瑞 2017 年 12 月 Inflectra(infliximab-dyyb） 赛尔群 2016 年 4 月 Renflexis (infliximab-abda) 三星 Bioepis /默沙东 2017 年 5 月 利妥昔 单抗 Truxima (rituximab-abbs) 赛尔群 2018 年 11 月 曲妥珠单抗 Herzuma (trastuzumab-abtr) 赛尔群 /梯瓦 2018 年 12 月 Kanjinti (trastuzumab-anns) 安进 /艾尔建 2019 年 6 月 Trazimera(trastuzumab-qyyp) 辉瑞 2019 年 3 月 Ontruzant（ trastuzumab-dttb） 三星 Bioepis 2019 年 1 月 Ogivri (trastuzumab dkst) 迈 兰 /百康 2017 年 12 月 数据来源： FDA， 东北证券 我国 的生物类似药 行业 起步较晚 ， 2015 年 2 月才 首次发布 生物类似药研发与评价技术指导原则 对 生物类似药、 参照药物 选择 、 研发和评价规则等进行了 定义 。 2019年 2 月 我 国 首个生物类似药汉利康（ 利妥昔 单抗类似物） 正式 获批上市。 目前 ， 国内企业 在研管线以热门靶点的生物类似药为主， 研发 进度较快，多个药物处在新药审评阶段，有望在短期内 陆续 上市。 由于 我国单抗市场规模较小 ，原研药先发优势并不明 显， 生物 类似药有望 凭借高 性价比抢占市场 。 请务必阅读正文 后的 声明及说明 8 / 26 Table_PageTop 行业深度报告 图 14： 中国生物类似药市场规模 预测 （亿元） 数据来源： 弗若斯特沙利文 ， 东北证券 2. 研发能力 是单抗 行业 核心竞争力 2.1. 单抗 是结构 复杂的大分子治疗性药物 单 克 隆抗体 是由单一 B 细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的 大分子生物药 。 典型的抗体由 四条多肽链 组成，各肽链间由数量不等的二硫键 相互连接 。每 条 肽 链又可分为可变区（ V 区）与恒定区（ C 区），其中可变区有三个区域的 氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区（ HVR），由于高变区在空间结构上可 与抗原决定簇形成精密的互补，因而高变区又 称为互补决定区（ CDR），不同重链轻链的 CDR 组合决定了抗体对抗原的特异 性。 图 15：免疫球蛋白结构示意图 数据来源： Nature Reviews Drug Discovery，东北证券 2.2. 抗体 药物的发展 伴随 技术升级 第一代单克隆抗体（ monoclonal antibody, mAb）诞生于 1975 年，英国科学家 Milstein和法国科学 家 Kohler 将鼠源的 B 淋巴细胞（ B cells）同骨髓瘤细胞（ Myeloma cells）融合形成杂交瘤细胞（ Hyridoma），单个阳性杂交瘤细胞经 筛选和扩增后后将能够不断合成单克隆抗 体。这种方法制备的单抗特异性高，性质均一，易 于大量生产，请务必阅读正文 后的 声明及说明 9 / 26 Table_PageTop 行业深度报告 但由于人的免疫系统可以识别鼠源性单克隆抗体，产生人抗鼠 抗体（ Human anti-mouse antibodies， HAMA）反应将其中和，因此临床使用上有较大限制。 图 16： 利用杂交瘤技术制备单克隆抗体 数据来源： Kyowa Hakko Kirin 官网，东北证券 人鼠嵌合抗 体（ Chimeric）是分子生物学和基因工程技术发展的产物。 1984 年 Morrison 利用 DNA 重组技术，将鼠源性抗体的可变区与人源抗体的恒定区在基因水平上连接在一起，成功构建了人鼠嵌合抗体。人鼠嵌合抗体最大限度 的保留了鼠源抗体的亲和力和特异性，显著改善了临床效果。 图 17：单克隆 抗体药物 发展 过程 数据来源： Clinical Medicine，东北证券 嵌合抗体虽然可以部分解决异种蛋白的排斥问题，但其鼠源可变区依然可能会诱发副作用，干扰疗效。为了进 一步缩小鼠源抗体占比， CDR 移植技术得到了应用。CDR 植入抗体也称改型抗体，利用鼠源单抗参与抗原 识别的 CDR 区域替代人源抗体的 CDR，使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性。由于人源框架区（ Framework Region, FR）区也常参与作用，可能影响鼠源 CDR 区域的空间构型，因此人源 化抗体的抗原亲和力会有一定程度的下降。 请务必阅读正文 后的 声明及说明 10 / 26 Table_PageTop 行业深度报告 1985 年， Georgy Smith 在前人对丝状噬菌体分子生物学研究 的基础上首先提出了噬菌体展示技术（ phage display technology）并首次建立噬菌体库，该技术的 原理是从人源 B 细胞中分离抗体可变区基因，扩增抗体轻链和重链的基因片段，随后将体外扩增的基因片段随机克隆形成组合文库；将基因组合文库噬菌体外膜蛋白融合表达，展示在噬菌体颗粒的表面。 最后用固相化抗原直接、高效地筛选出 表达特异性好、亲和力强的抗体基因序列，经体外加工形成全人抗体。 阿达木 单抗 是利 用 噬菌体展示技术开发 单抗 中最为成功的案例 ， 2018 年 全球销售额达到 创纪录 的 199 亿美元 。 图 18：通过噬菌体展示技术和转基因小鼠技术制备全人源单抗过程 数据来源： Nature Reviews Drug Discovery，东北证券 转基因小鼠技术在 1994 年被首次提出，其原理是将小鼠的抗体基因敲除，同时将人源的抗体基因加入小鼠基因组，这样在抗原刺激下，小鼠将产生人源的抗体。目前主流的转基因小鼠平台包括 Amgen 的 XenoMouse, BMS 的 HuMAb Mouse 等。转基因小鼠技术的优势在 于避免了基因工程抗体在构建时的复杂操 作 ，而且由于小鼠体内自发产生 B 细胞，保持了抗体的亲和力成熟等过程，因此所获得的抗体特异性较强。 2.3. 单抗研发 趋势 2.3.1. 双特异性抗体 双特异性抗体（ bispecific antibody， bsAb）是指一类 设计用于 同时识别两种不同抗原的大分子抗体 。双抗有多种形式，从分子量 相对较小的 蛋白片段 （仅由两个抗原结合片段组成）到具有附加结构域的大型免疫球蛋白（ IgG） 样 分 子。双特异性抗体最具吸引力的特征是其创造新功能的潜力，即合成出的新抗体具有在亲本 或参照抗体的混合物中不存在的活性，达到 “1+12”的效果。 目前共有超过 20 个商业化技