医药生物行业专题研究：HA填充剂搭上美丽之旅快车.pdf

Table_Title 医药生物行业 专题 研究 HA填充剂搭上美丽之旅快 车 2019 年 11 月 14 日 Table_Summary 【 投资要点 】 预计 2020年我国生物医用材料市场规模将达到 4000亿元， 2016-2020年 CAGR 将达到 23.31%。我国已成为全球最大的透明质酸原料生产国之一，我国透明质酸的发酵技术水平、质量和产量均已达到国际先进水平。透明质酸在医药、生物医用材料、化妆品、食品等领域的应用得到极大普及和推广。 由于发酵法工艺的突破和完善，工业化生产成本下降且产率提升，全球透明质酸原料市场规模稳步提升。我国医药级透明质酸市场规模从2014 年的 42.6 亿增长到 2018 年的 79.7 亿， 2014-2018 年 CAGR 达17.0%，其中医美玻尿酸市场占比从 2014 年的 28.40%上升到 2018 年的 46.42%，市场规模已经达到 37 亿元， 2014-2018 年 CAGR 约 32.2%，其速度大大超过整体医用级其他领域应用的速度，成为拉动医药级透明质酸市场的主要驱动力。 以注射填充类为代表的非手术类医疗美容复原时间较快、价格及风险相对 较低、市场接受度较高，预计未来其在医疗美容产业中所占比例也将逐步提升。根据中商产业研究院预测， 2020 年我国医疗美容市场规模将达到 2656 亿元， 2017-2022 年 CAGR 将达到 39.39%。我国医疗美容市场成为全球增速最快的医美市场之一。透明质酸填充项目全球热度持续上升，我国的渗透率有望进一步提升。 【配置建议】 透明质酸终端产品应用可分为医药级、化妆品级和食用级。其中，附加值最高的为医药级透明质酸钠，主要涵盖医美、骨科、眼科、手术防粘连领域。医药级透明质酸钠市场竞争格局良好，国内优秀企业占主导地位，如 昊海生科、华熙生物 等 。我们建议关注拥有微生物发酵和交联两大科技平台、实现了四大技术突破、覆盖玻尿酸原料及系列终端产品的华熙生物；拥有系统且全面交联技术平台、多个主打玻尿酸产品的昊海生科。 【风险提示】 市场竞争加剧风险； 创新研发力度不达预期； Table_Rank 强于大市 （维持） Table_Author 东方财富证券研究所 证券分析师：何玮 证书编号： S1160517110001 联系人：马建华 电话： 021-23586480 Table_PicQuote 相对指数表现 Table_Report 相关研究 关注医疗器械 4 大细分领域：市场空间大 +行业增长好 +市场景气度高 2019.10.18 第一批鼓励仿制药品目录正式发布，或可提升企业研发积极性 2019.10.11 民营专科连锁医疗（以眼科、口腔为例）渐入佳境 2019.09.30 卫健委公布 118个医联体试点城市名单，药品终端市场再迎分化 2019.08.15 2019H1 年疫苗批签发数据解读：法规政策逐步完善，行业需求徐徐释放 2019.08.09 -17.59%-8.61%0.36%9.33%18.31%27.28%11/13 1/13 3/13 5/13 7/13 9/13 11/13医药生物 沪深 300挖掘价值 投资成长 Table_Title1 行业研究 /医药生物 / 证券研究报告 2017 敬请阅读本报告正文后各项声明 2 Table_yemei 医药生物行业专题研究 正文目录 1.生物医用材料行业快速发展 . 4 1.1.生物医用材料行业规模加速扩大 . 4 1.2.透明质酸应用领域愈发广泛 . 5 1.2.1.透明质酸宝藏逐渐被挖掘 . 6 1.2.2.透明质酸主流提取方式 . 7 1.2.3.透明质酸应用领域广泛 . 8 2.医疗美容服务行业蓬勃发展 . 9 2.1.非手术类医美项目占比逐渐提升 . 9 2.2.我国是全球增速最快的医美市场之一 . 10 2.3.透明质酸生产商处 于医美产业链上游 . 12 3.医美透明质酸市场空间大 . 12 3.1.交联技术释放透明质酸魅力 . 13 3.2.玻尿酸成为拉动医药级 HA 增长的主要动力 . 15 3.2.1.透明质酸原料市场规模稳步提升 . 15 3.2.2.玻尿酸拉动医药级 HA 市场增长 . 16 3.3.医药级 HA 竞争格局良好 . 17 3.3.1.医美玻尿酸原料国内企业占优 . 17 3.3.2.骨科玻璃酸钠注射液国产主导 . 18 3.3.3.眼科透明质酸国产化明显 . 18 3.3.4.防粘连医用透明质酸钠昊海独大 . 19 4.主要相关企业登陆科创 板 . 19 5.配置建议 . 22 6.风险提示 . 23 图表目录 图表 1：生物医用材料组成体系 . 4 图表 2：我国生物医用材料市场规模（亿元， %） . 5 图表 3：用于注射级透明质酸钠 . 6 图表 4： HA 在人类机体中的分布 . 6 图表 5：透明质酸发现简史 . 6 图表 6：透明质酸钠鸡冠提取法 . 8 图表 7：透明质钠细菌发酵法 . 8 图表 8：透明质酸的提取方式 . 8 图表 9：透明质酸应用领域多样化 . 9 图表 10：手术类和非手术类医疗美容的 异同 . 10 图表 11：全球医美手术与非手术案例（万例） . 10 图表 12： 2017 年全球主要国家医美手术 /非手术比例（ %） . 10 图表 13：全球医疗美容治疗量增长（万例， %） . 11 图表 14：全球注射类医美项目分布（ %） . 11 图表 15：我国医疗美容市场规模（亿元， %） . 11 图表 16：我国医疗美容项 目市场份额（ %） . 11 2017 敬请阅读本报告正文后各项声明 3 Table_yemei 医药生物行业专题研究 图表 17：医美主要国家渗透率（ %） . 12 图表 18：我国医美渗透率有望逐步提升（ %） . 12 图表 19：医美行业产业链 . 12 图表 20：我国医美产业链价值链分拆（ %） . 12 图表 21：玻尿酸注射部位与功效 . 13 图表 22：不同分子玻尿酸比较 . 13 图表 23：部分玻尿酸产品分类 . 14 图表 24：交联剂促成透明质酸发生交联 . 15 图表 25：我国透明质酸原料市场规模 (亿元， %) . 15 图表 26：我国透明质酸原料销量情况（吨） . 15 图表 27： 2018 年不同透明质酸销量与销售额关系 . 16 图表 28：我国医药级透明质酸原料产量比例较低 (%) . 16 图表 29：医美玻尿酸在医药级 HA 市场占比最大 . 17 图表 30： 2018 年全球玻尿酸原料市场竞争格局 (按销量计 ) . 17 图表 31： 2018 年我国透明质酸填充剂销售额竞争格局 (%) . 17 图表 32：我国骨关节炎玻璃酸钠注射液市场规模 (亿元， %) . 18 图表 33： 2018 年我国骨关节炎玻璃酸钠注射液竞争格局 (%) . 18 图表 34：我国眼科粘弹剂市场规模 (亿元， %) . 19 图表 35： 2018 年我国眼科粘弹剂竞争格局 (%) . 19 图表 36：我国防粘连市场规模 (亿元， %) . 19 图表 37： 2018 年我国防粘连市场竞争格局 (%) . 19 图表 38：医美透明质酸主要生产企业 . 20 图表 39：昊海生科主要玻尿酸产品 . 21 图表 40：华熙生物两大技术平台与 产业链产品 . 22 图表 41：华熙生物微生物发酵技术 . 22 图表 42：华熙生物 “ 梯度 3D 交联 ” 技术 . 22 图表 43：行业重点关注公司（ A 股） . 23 2017 敬请阅读本报告正文后各项声明 4 Table_yemei 医药生物行业专题研究 1.生物医用材料行业快速 发展 1.1.生物医用材料行业规模 加速 扩大 生物医用材料是医疗器械的重要组成部分，是一类用于诊断、治疗、修复和替代人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料。 在众多生物医用材料中，生物医用高分子材料发展最早、应用最广泛、用量最多，其按照来源可以分为天然高分子材料和合成高分子材料，按照性质又可分为非降解型材料和可生物降解材料。医用透明质酸钠、医用几丁糖等属于生物医用高分子材料中天然、可降解的生物医用材料。天然可生物降解的高分子生物医用材料功能多样、机体相容性好，以及易于改性、杂化等，加上其能在水存在的环境下被酸、碱、酶或微生物促进而降解，因而被广泛地用于药物载体、修复材料和体内植入器件材料等。 图表 1： 生物医用材料组成体系 资料来源： 昊海生科， 东方财富证券研究所 整理 目前，我国生物医用材料产业仍处于起步阶段， 其 发展模式以资源消耗、廉价劳动力等物质要素驱动型为主，产品技术结构以低端产品为主，高端生物医用材料市场国产产品占有率不足 30%。 国内常用生物医用材料产品主要为低值一次性产品（如一次性注射器、输液器、采血器、血袋等）、敷料、缝合线（针）等；而技术含量较高的植入性生物医用材料则较为薄弱，主要依赖进口。 近年来，全球高新技术生物材料及制品产业形成并蓬勃发展， 2016 年全球生物医用材料市场规模已达 1709 亿美元，预计 2020 年市场规模将突破 3000亿美元。我国生物医用材料产业起步于 20 世纪 80 年代初期， 2016 年国内生物医用材料市场规模达 1730 亿元， 2010-2016 年 CAGR 达到 17.13%，预计 2020年其市场规模将达到 4000 亿元， 2016-2020 年 CAGR 将达到 23.31%。 2017 敬请阅读本报告正文后各项声明 5 Table_yemei 医药生物行业专题研究 图表 2： 我国生物医用材料市场规模 （ 亿元， %） 资料来源： 昊海生科， 东方财富证券研究所 整理 从国家政策层面来看， 国务院发布的生物产业发展规划 、 “十三五 ”发展规划均 明确指出要大力推动医用新材料产业。 2016 年 8 月， 国务院印发“十三五”国家科技创新规划，提出要加快合成生物技术、生物大数据、再生医学、 3D 生物打印等引领性技术的创新突破和应用发展。 2016 年 11 月，国务院印发“十三五”国家战略性新兴产业发展规划，提出要加快组织器官修复和替代材料及植 (介 )入医疗器械产品创新和产业化。 2016 年 12 月，国家发改委印发“十三五”生物产业发展规划，提出要推动植 (介 )入产品创新发展，推动生物技术与材料技术的融合等。 行业监管力度显著加强 。 原 CFDA 对我国医疗器械实行分类管理，根据风险程度依次递增分为三类。第一类医疗器械实 行备案管理，第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理；目前已批准的含透明质酸的医疗器械产品含全部分类。考虑医疗器械的预期目的、结构特征和使用方法等因素， 原 CFDA 于 2018年 8 月实施新版医疗器械分类目录， 进一步加强对透明质酸类产品的监管。 1.2.透明质酸应用 领域愈发 广泛 透明质酸 （ HA） 是存在于人体和动物组织中的一种天然直链多糖 （ 由 N-乙酰氨基葡萄糖和 D-葡萄糖醛酸为结构单元 ） ， 是 细胞外基质的主要成分，人体内主要分布于眼玻璃体、关节、脐带、皮肤等部位，发挥重要生理功能。透明质酸是人体内不可替代的天然物质，胚胎时期体内 透明质酸 的含量最高，随着年龄增长逐渐减少。 若假定 20 岁时人体内的透明质酸相对含量 为 100%，则30、 50、 60 岁时 该比例分别下降至 65%、 45%和 25%，皮肤老化、关节退化、动脉硬化、眼老花等症状与体内透明质酸含量减少密切相关。 0%5%10%15%20%25%0500100015002000250030003500400045002010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2020E市场规模 同比2017 敬请阅读本报告正文后各项声明 6 Table_yemei 医药生物行业专题研究 图表 3： 用于注射级透明质酸钠 图表 4： HA 在人类机体中的分布 资料来源：东方财富证券研究所 整理 资料来源： 昊海生科， 东方财富证券研究所 整理 1.2.1.透明质酸 宝藏逐渐被挖掘 1934 年 ， 美国哥伦比亚大学眼科教授 Meyer 等首先从牛眼 玻璃体中分离出透明质酸 。 1950s 卡尔迈耶实验室 阐明了透明质酸的化学结构。 商品透明质酸一般为其钠盐，即透明质酸钠 (简称 HA),习惯上仍称之为透明质酸 （医美上又叫玻尿酸） 。透明质酸分子中含有大量的羧基和羟基，在水溶液中形成分子内和分子间的氢键，这使其具有强大的保水作用，可结合自身 400 倍以上的水 ;在较高浓度时，由于其分子间作用形成的复杂的三级网状结构，其水溶液又具有显著的粘弹性。 20 世纪 70 年代， Endre Balazs 博士团队开发了一种从鸡冠和人脐带中分离纯化透明质酸的工艺，并实现了透明质酸在眼科黏弹剂的小范围使用，但产量较低，难以满足不断扩展的终端应用市场。 20 世纪 80 年代，日本首次报道使用链球菌发酵法生产透明质酸。 20 世纪末，链球菌发酵法成为透明质酸生产的主流方法。 由于 发酵技术的引入，透明质酸的生产规模得以迅速扩大，质量显著提高，生产成本显著降低。 1996 年， Q-med 公司最早成功研发 Restylane（瑞蓝），也即第一代透明质酸 -双相交联透明质酸 。 2000 年， Corneal 公司研发第二代单相交联透明质酸 -Juvederm（乔雅登）。 图表 5： 透明质酸发现 简史 时间 主要进展 1934 年 美国哥伦比亚大学眼科教授 Meyer 等首先从牛眼玻璃体中分离出透明质酸。 1950s 卡尔迈耶实验室阐明了透明质酸的化学结构。 1970s Endre Balazs 博士团队开发了一种从鸡冠和人脐带中分离纯化透明质酸的工艺，并实现了透明质酸在眼科黏弹剂的小范围使用 。 1980s 日本首次报道使用链球菌发酵法生产透明质酸。 20 世纪末 链球菌发酵法成为透明质酸生产的主流方法。 1996 年 Q-med 公司最早成功研发 Restylane（瑞蓝），将 透明质酸凝胶块切割筛分成颗粒状，再混入液态的透明质酸，也即第一代透明质酸 -双相交联透明质酸 （ 全称“注射用修饰透明质酸钠凝胶” ） 。 2000 年 Corneal 公司研发 Juvederm（乔雅登），将透明质酸经过交联后制成的凝胶块进一2017 敬请阅读本报告正文后各项声明 7 Table_yemei 医药生物行业专题研究 步研磨处理成均质的凝胶状，不添加液态 HA，产品状态均一，塑性更稳定，易推注。也即第二代 单相交联透明质酸 （ 全称“注射用交联透明质酸钠凝胶” ）。 资料来源： Choice， 东方财富证券研究所 整理 20 世纪 80 年代， 我国 科研机构先后设计了利用 公鸡冠、 动物眼玻璃体 和人脐带 等原料提取制备透明质酸的工艺，并取得了一定进展。 20 世纪 90 年代，国内 一些 科研机构进行了发酵法制备透明质酸工艺的研究，推动了我国透明质酸生产的发展。 经过二十多年的发展，我国透明质酸的发酵技术水平以及 质量和 产量 均已达到国际先进水平，我国已成为全球最大的透明质酸原料生产国之一。 随着微生物发酵生产透明质酸逐步实现大规模产业化，透明质酸在医药、生物医用材料、化妆品、食品等领域的应用得到极大普及和推广，并逐渐扩展至新的应用领域，如肿瘤治疗、药物载体、 组织工程、 胃肠、 口腔、 耳鼻喉等，极大地 拓展了透明质酸的应用领域。 1.2.2.透明质酸 主流提取方式 目前，国内外主流的透明质酸钠 /玻璃酸钠原料的制备 方法 有“提取法”和“细菌发酵法”。其中，提取法是从鸡冠、人脐带、动物眼球（如牛）等组织中提取，由于动物组织来源的透明质酸生物相容性好、生物安全性高、粘弹性好，因而被相关生产企业广泛采用。但由于其制备工艺的原料来源要求高、异体携带病毒和微生物灭活等问题，因而其技术要求较高。 细菌发酵法是利用某些种属的链球菌生产透明质酸钠原料，这种链球菌在生长过程中能在荚膜上产生以透明质酸为主要成份的多糖，通过离心、沉淀、分步醇提取、干燥灭菌处理后即可获得纯度较高的透明质酸。该方法具有易于分离纯化、可按分子量要求设计生产、便于大规 模生产、降低成本等优点，因而逐渐成为重要的透明质酸钠原料生产方式。 透明质酸的生产过程和技术 水平 决定了其质量优劣的差异 ,因此在使用上正确来源生产的产品才能 发挥 治疗的功效。 在进行产品选择时， 不能仅以 产品的浓度作为参考 ,分子量、 产品纯度、 3D 立体结构直接影响透明质酸的吸水效果。通常来说，分子量越大、网状结构越完整 ,其吸水效果越好。 2017 敬请阅读本报告正文后各项声明 8 Table_yemei 医药生物行业专题研究 图表 6：透明质酸钠鸡冠提取法 图表 7：透明质钠 细菌 发酵法 资料来源： ISAPS，东方财富证券研究所 资料来源： ISAPS，东方财富证券研究所 图表 8：透明质酸的提取方式 提取方式 原料 原理 优点 缺点 动物组织提取 鸡冠、动物眼球等 用丙酮或乙醇将原料脱酯、脱水，用蒸馏水浸泡、过滤，再以氯化钠水溶液和氯仿溶液处理，再加入胰蛋白酶保湿后得到混合液，最后用电子交换剂处理、纯化得到精制的透明质酸 生物相容性好、生物安全性高、粘弹性好 分离过程复杂，提取率低（仅 1%左右），价格昂贵 微生物发酵 菌种，生物培养基 在培养基中发酵 48 小时结束后，过滤除去菌丝体和杂质，再用醇沉淀法等简单操作即可得到高纯度产物 原材料易得，提纯容易，纯度高，成本低 菌种的选择 难 化学合成 多糖类聚合物 采用天然酶聚合反应。先用多糖类聚合物合成“透明质酸氧氮杂环戊烯衍生物”，再添加水分解酶，制造出衍生物和酶的复合体，最后在 90 反应液中清除其中的酶，便合成了透明质酸 成本低 结构精纯度不够 资料来源： Choice，东方财富证券研究所 整理 1.2.3.透明质酸 应用 领域 广泛 透明质酸具有良好的保水性、黏弹性、润滑性、生物降解性及生物相容性等理化性能和生物功能，在医疗（骨科、眼科、普外科、耳鼻喉科、口腔科、泌尿外科、整形外科、胃肠科、皮肤科等）、化妆品及功能性食品领域中应用十分广泛。 2017 敬请阅读本报告正文后各项声明 9 Table_yemei 医药生物行业专题研究 图表 9：透明质酸应用领域多样 化 应用领域 产品分类 产品 应用 应用领域 医药和临床诊治 医药外用级 滴眼液，隐形眼镜护理液，外用药物，口服制剂等 黏弹性手术、黏弹性补充疗法、黏弹性填充、黏弹性阻隔和黏弹性防护 、 药物载体 等；交联透明质酸材料一直是应用最多的软组织填充剂 ， 2017年全球共进行整形注射类治疗项目中透明质酸注射项目比例达 38.48%（ ISAPS） 注射级 眼科黏弹剂，软组织填充剂，防粘连剂，膝关节炎、骨关节炎和肩周炎改善用药等 医疗器械级 伤口愈合外用制剂，腔道润滑剂，药物载体等； 眼科黏弹剂，软组织填充剂，防粘连制剂等； 膜制剂 化妆品领域 透明质酸钠原料 天然保湿因子；优良的润滑性和成膜性；增稠和稳定乳化作用；水合角质层，营养肌肤；防晒及晒后修护；用于护肤、发用、彩妆清洁等； 透皮吸收，深层保湿，修护受损细胞，抗氧化，抗衰老；用于护肤产品 拥有不同物理与生物特性的透明质酸和透明质酸衍生物推向护肤与彩妆市场 ； 极高的保水性能， 具备皮肤屏障的特性 透明质酸钠衍生物 天然呵护，保湿滋润，改善粗糙，丰唇，修护；用于彩妆产品 高亲和性，耐冲洗，渗透修护，增强头皮屏障功能，降低表面活性剂的刺激；用于洗护产品 高吸肤性，增加皮肤弹性；隐形防护，抵御紫外线；透皮吸收， 抑制炎症因子释放；用于护肤产品 食品领域 透明质酸钠 改善皮肤水份，增加骨密度，抗氧化，对胃黏膜损伤有辅助保护作用； 用于胶囊、片剂、冲剂、口服液等保健食品或饮料、糖果等普通食品 我国已上市的含透明质酸 钠的保健食品有二十余种，申报功能大多为改善皮肤水分和增加骨密度 资料来源： 华熙生物 ，东方财富证券研究所 整理 2.医疗美容 服务行业蓬勃发展 2.1.非手术类医美项目占比逐渐提升 医疗美容服务（医美）是指运用手术、药物、医疗器械及其他医学技术方法对人体不同部位形态进行的修复与再塑。医疗美容主要分为手术类和非手术类两大类，通常由注册专业医师及医疗专家进行。手术类医疗美容主要 通过 手术直接改变或改善胸、鼻、眼、眼皮等部位的外观，非手术类医疗美容主要包括注射填充类、激光美容和无创年轻化等微 整 形。 相比于手术类医疗美容，以注射填充类为代表的非手术 类医疗美容复原时间较快、价格及风险相对较低，市场接受度较 高，预计未来其在医疗美容产业中所占比例也将逐步提升。 2017 敬请阅读本报告正文后各项声明 10 Table_yemei 医药生物行业专题研究 图表 10：手术类和非手术类医疗美容的异同 项目 手术 非手术 使用器材 手术刀 注射填充剂、激光等 执行次数 一次 多次 康复时间 根据手术难度，以周数计 根据服务难度，以小时计 面临风险 较高 较低 资料来源： 爱美克， 东方财富证券研究所 从全球医美手术与非手术案例来看，非手术类占比由 2013 年的 50.6%上升到 2017 年的 54%。从全球主要医美国家来看， 2017 年日本非手术类占比 83%、中国 70%、意大利 68%、美国 64%、韩国 62%、德国 59%。 图表 11： 全球医美 手术与非手术案例 （ 万例 ） 图表 12： 2017 年全球主要国家医美 手术 /非手术比例 （ %） 资料来源： ISAPS，东方财富证券研究所 资料来源： ISAPS，东方财富证券研究所 2.2.我国是全球增速最快的医美市场之一 据国际整形美容医学会 （ ISAPS） 统计，全球医疗美容服务疗程数由 2011年的 1471 万例增长至 2017 年的 2339 万例， 2011-2017 年 CAGR 为 8.04%。 从全球范围来看，根据 ISAPS 数据显示， 2017 年全球共发生 857.2 万例整形注射类医美项目， 其中 透明质酸注射达 329.8 万例，占比逐渐增加到 38.5%。 透明质酸填充项目全球热度持续上升，我国的渗透率有望进一步提升。 据 2017 年 ISAPS 统计数据，世界整形美容总治疗量 同比 -0.3%，其中手术治疗量增长 4.9%，非手术治疗量 下降 4.4%，经过多年的较快增长非手术治疗量略有回落 。最受欢迎的手术治疗项目依次为 抽脂 （ 14.6%）、隆胸（硅胶）（ 13.7%）、 眼睑手术 （ 12.5%）、 腹部整形 （ 7.4%）以及 提胸 （ 6.1%） 等 ；最受欢迎的非手术治疗项目依次为肉毒毒素注射（ 39.9%）、透明质酸注射（ 26.1%）、脱毛（ 7.9%）、光子嫩肤（ 4.3%） 以及减脂 （ 3.8%）等。 050010001500200025002013 2014 2015 2016 2017非手术类 手术类0%20%40%60%80%100%日本 意大利 美国 韩国 德国 巴西 泰国 中国手术 非手术