经导管瓣膜置换系统产品盘点.pdf

HMO中国化萌芽 Healthcare Industry 经导管瓣膜置换系统 产品盘点 1 心脏瓣膜疾病发病情况 2 瓣膜疾病类型与瓣膜手术 3 经导管主动脉瓣置换 3.1 主动脉瓣解剖与主动脉瓣疾病病理生理 3.2 主动脉瓣疾病的治疗 3.3 TAVR产品格局 3.3.1 爱德华 SAPIEN系列 3.3.2 爱德华 Centera系列 3.3.3 美敦力 CoreValve系列 3.3.4 启明医疗 Venus A-Valve系列 4 经导管二尖瓣置换 4.1 二尖瓣解剖与二尖瓣疾病病理生理 4.2 二尖瓣疾病的治疗 4.3 TMVR产品格局 4.3.1 雅培 Tendyne 4.3.2 美敦力 Intrepid 4.3.3 爱德华 CardiAQ 4.3.4 纽脉医疗 Mi-thos 目录 1 5 经导管肺动脉瓣置换 5.1 肺 动脉瓣解剖与肺动脉瓣疾病病理生理 5.2 肺动脉瓣疾病的治疗 5.3 TPVR产品格局 5.3.1 美敦力 Melody 5.3.2 美敦力 Harmony 5.3.3 爱德华 SAPIEN XT 5.3.4 爱德华 SAPIEN S3 5.3.5 启明医疗 Venus P-Valve 6 经导管三尖瓣置换 6.1 三尖瓣解剖结构、疾病病理生理和治疗 6.2 现有的 TTVR产品情况 目录 2 以病因归类，我国各类型瓣膜性心脏病发病情况 2 瓣膜性心脏病是结构性心脏病的一种，瓣膜受到受到这些因素的影响发生狭窄或 者关闭不全的病理变化后，心脏血流动力学发生变化，造成心脏发生代偿性改变， 进而发展到心衰，瓣膜性心脏病也是慢性心衰的主要病因之一。其从病因角度分 为先天性畸形、风湿性、退行性、感染性四大类。 先天性畸形中主动脉瓣畸形最为常见，其中我国二叶畸形（ BAV）最为常见，发 病率为 0.5%-2%。由于只有两叶瓣膜，主动脉瓣开口变小，左心室后负荷增加， 近半数 BAV患者可发生主动脉瓣狭窄。一些先天性心脏病及后续治疗也会对瓣膜 造成影响，例如法洛四联症，在先心病中发病率为 10%左右，其根治术后常伴 有肺动脉瓣关闭不全，进行性影响右心室功能。或许与空气、淡水与土壤污染有 关，我国先天性心脏病的发病率正不断提升。 由于过去我国医疗的不发达，风湿热导致的风湿性心脏病是我国既往的瓣膜病主 要构成部分。在风心病中，以二尖瓣狭窄并二尖瓣闭锁不全引起的心衰最常见， 约占 67；其余依次为联合瓣膜病变、主动脉瓣关闭不全和 (或 )主动脉瓣狄窄、 单纯二尖瓣关闭不全或狭窄，分别约占 62、 40、 39和 35，累及肺动脉 瓣的很少见。不过随着我国医疗水平的提升，我国风湿性瓣膜病的发病率正显著 降低，在瓣膜病中已由 34.4降至 18.6。 而伴随我国人口寿命增加以及老龄化加剧，退行性心脏瓣膜病的发病率则呈现出 快速增加的趋势。退行性变常发生在 60岁以后， 60 岁以上的老年人易出现瓣膜 钙化 ,表现为瓣膜增厚变硬、变形钙盐沉积等 ,导致瓣膜狭窄或关闭不全。多数患 者首先累及主动脉瓣，也可于二尖瓣发生退行性关闭不全或狭窄。 感染性瓣膜病多继发于感染性心内膜炎。如冠心病、外伤性腱索断裂等疾病也可 导致瓣膜性心脏病。冠心病是心脏瓣膜病一个重要的原因，当冠心病导致心脏扩 大、移位或乳头肌的缺血可造成二尖瓣相对关闭不全 ;外伤造成的腱索断裂 ,可造 成急性重度二尖瓣返流。 瓣膜疾病类型与瓣膜手术 3 从解剖结构上，心脏内瓣膜分为主动脉瓣、肺动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣。根据 各类瓣膜开口性质，可分为主动脉瓣狭窄（ AS）、主动脉瓣关闭不全（ AR）、 肺动脉瓣狭窄（ PS）、肺动脉瓣关闭不全（ PR）、二尖瓣狭窄（ MS）、二尖 瓣关闭不全（ MR）、三尖瓣狭窄（ TS）、三尖瓣关闭不全（ TR）。 随着医生对心脏解剖的理解以及工业制造能力的提升，瓣膜类疾病的治疗取得 了长足的进步。近年来，经导管瓣膜置换这种微创的方式快速涌现，并在一些 领域的应用较传统外科手术具有更好的预后而逐渐取代后者。比如经导管主动 脉瓣膜置换 TAVR，在我国也已经遍地开花，多家 TAVR产品研发商已经登陆二 级市场。 TAVR也带动了二尖瓣、肺动脉瓣、三尖瓣领域的研发与投资热情。本 文则主要盘点了后三类瓣膜已经取得了一定实验数据的产品， TAVR也顺带提及。 主动脉瓣解剖结构与主动脉瓣疾病病理生理 4 主动脉瓣由三个半月瓣构成，解剖结构较为简单。主动脉瓣瓣叶附着缘以 弧线形越过心室 -动脉连接处，每个瓣叶都在左心室内附着于主动脉。 在全部瓣膜病中，以主动脉瓣狭窄 AS最为危险， 3%-5%无症状者可发生猝死， 有症状者 5年死亡率可达 75%。从病理学角度，由于主动脉瓣是左心室的流出 道，其狭窄会导致左心室后负荷增加，心肌发生代偿性肥厚，耗氧量增加，心 肌缺氧与恶性心律失常发生率增加。重度狭窄后，左心室射血分数下降，主动 脉压下降，由于冠状动脉开口于主动脉瓣上，充血发生在心室舒张期，主动脉 压的下降直接导致冠状动脉充盈不足，增加了急性心肌缺血的发生率。 主动脉瓣关闭不全 AR则发展较为缓慢，无症状生存期一般超过 20年，重度 AR 患者 5年存活率 75%， 10年存活率为 50%。但出现症状后，预期寿命同样大大 缩短，心绞痛发生后 5年死亡率达 50%。 AS常见于退行性变、风湿热以及二叶畸形，而引起 AS的病因是导致 AR出现的 原因。 外科主动脉置换术 SAVR在 TAVR之前是重度 AS的首选治疗手段。随着 TAVR的 不断发展，相关医学指南逐渐覆盖到经导管心脏瓣膜置换术式。 2012年， TAVR首次在世界主要瓣膜指南中被推荐。 2012版欧洲 ESC/EACTS 心脏瓣膜 病管理指南中推荐， TAVR适用于传统外科手术风险较高的有症状的重度 AS患 者。随后 2014版 AHA/ACC瓣膜性心脏病管理指南也增加了无法接受手术的高 危 AS患者的为 TAVR疗法的一类适应症；能手术但手术高危患者为 a 级推荐； 低危患者不推荐 TAVR。 学界针对 SAVR与 TAVR的议论声一直不断，关于 TAVR的非劣效性与有效性试 验近几年不断展开，爱德华 PARTNER与美敦力 EVOLUT系列循证医学研究逐 渐证实了 TAVR的应用价值。 以爱德华生命科学的 PARTNER研究为例， PARTNER I、 II、 III实验分别针对 手术高危、中危和低危的重度 AS患者进行了非劣效性研究，来与 SAVR进行大 规模的对照比较。 PARTNER II中 TAVR组患者的主动脉瓣面积更大，急性肾损伤、严重出血及新 发房颤发生率更低，而外科治疗组的严重血管并发症及主动脉瓣周反流发生率 更低。患者术后两年时， TAVR组中危患者瓣周反流发生率多于 SAVR组，但中 重度反流发生率仅为 8%；与以往的 TAVR瓣周反流数据相比，本研究结果有所 改善。 Partner III研究将低手术风险的严重主动脉瓣狭窄患者随机分组，分别 接受外科手术或经股动脉球囊扩张式 TAVR（ SAPIEN 3瓣膜），共纳入来自 71 个中心的 1000例患者，患者平均年龄 73岁，平均胸外科学会风险评分为 1.9%。 研究的主要终点为 1年死亡、卒中、再住院的复合事件，采用非劣效性和优效性 检验。 主动脉瓣疾病的治疗 5 全球范围内， TAVR领域的主要玩家包括瓣膜鼻祖 Edwards Lifesciences爱德 华生命科学（简称 :Edwards）、 Medtronic美敦力和 Boston Scientific波士 顿科学，三家公司占据全球 90%的 TAVR市场份额。国内厂家包括启明医疗、 苏州杰成医疗、沛嘉医疗和微创心通，几家公司中除了苏州杰成均已完成 IPO 或 Pre-IPO融资。 TAVR也是国内医疗创新器械中少有的国内企业占据觉得优势的细分行业。国内 目前有三款 TAVR产品上市，分别为苏州杰成医疗的 J-Valve、启明医疗的 Venus-A与 Edwards Lifesciences LLC（简称 :Edwards）的 Sapien 3瓣膜 系统。其中 Sapien 3于 2020年 6月获得上市批准，也是首款进入中国的进口 TAVR产品，对国内市场将带来一定的影响。 TAVR竞争格局 6 公司 产品 释放方式 材料 爱德华 SAPIEN系列 球扩式 牛心包 美敦力 CoreValve系列 自膨式 猪心包 波士顿 LOTUS Edge 自膨式 牛心包 启明医疗 Venus-A系列 自膨式 猪心包 沛嘉医疗 TaurusOne 自膨式 牛心包 微创心通 VitaFlow系列 自膨式 牛心包 苏州杰成 J-Valve 自膨式 猪心包 TAVR产品： Edwards SAPIEN系列 产品介绍 7 Edwards Lifesciences（爱德华生命科学）是全球人工瓣膜的鼻祖，早在 1958年 Edwards便开始研发相关产品，并于 17年后成功推出全球首款生物瓣 膜。 随后， Edwards继续在人工瓣膜领域深耕。 TAVR产品也由 Edwards率先商业 化， 2007年， SAPIEN成功落地。 SAPIEN采用了球囊扩张的释放方式，这个 专利来源于 2004年 Edwards收购的以色列介入主动脉瓣膜技术公司 PVT （ Percutaneous Valve Technologies）的核心技术。目前 Edwards主要的 主动脉瓣膜包括 SAPIEN3、 SAPIEN 3 Ultra、 爱德华 SAPIEN 3瓣膜系统 SAPIEN 3由牛心包瓣叶、钴铬合金支架以及 PET外裙构成，采用了爱德华独有 的球囊扩张技术，降低了永久起搏器植入的风险。 2020年 6月，这款瓣膜获得 了 NMPA的批准，成为了进入我国市场的第一款进口 TAVR产品。 TAVR产品： Edwards Centera系列（ 1） 8 Centera为爱德华研发的自膨胀瓣膜，该瓣膜采用了钛镍合金支架，以及其独 特的电动输送系统。该款瓣膜是爱德华整合了之前的 SAPIEN这类球扩式 TAVR 以及自膨式 TAVR的优点研发形成，与 SAPIEN系列不同的是在于其外形的设计， 其张开的流入面具有较大的流入面，流出口具有正常的流出面积，而瓣膜腰部 是缩窄的，尤其是一代 Centera的产品，打个比方其外形与葫芦中间的形状比 较类似。这样的结构有利于瓣膜在主动脉瓣环中的自坐，且不会伸入主动脉来 锚定，这种精准的定位也需要爱德华精准的电动输送系统帮助。但是在 2010- 2012年的一项早期的临床研究中爱德华发现仍然不能很好的降低患者永久性起 搏器置入率（约 27%），爱德华认为放开的流入面一定程度增大了对心室间隔 和心脏传导系统的机械应力，且极不对称的结构有可能会导致耐久性变差，所 以在后续的产品中我们看到，爱德华新一代 Centera产品其流入面与一代产品 相比出现了大幅度的缩小。 爱德华一代 Centera瓣膜 新一代 Centera瓣膜和电动输送系统 TAVR产品： Edwards Centera系列（ 2） 9 2018年 4月， Centera获得 CE认证。该认证是基于一项 Centera-EU的长达一 年的临床研究结果。 试验在欧洲、澳大利亚、新西兰的 23个医疗中心计 203个高危病人中进行。 EuroPCR 2017报告的研究结果显示，该瓣有较高的存活率 (99%)，较低的致 残性卒中率（ 2.5%），较低的瓣旁泄漏率（ 0.6%）；在基线时，只有 32.5 的患者处于 NYHA功能 I或 II级，而 91.2的患者在 1年时处于 NYHA功能 I或 II级。从 30天到 1年，功能状态保持相当稳定，分别有 93.0和 91.3的患者 处于功能性 I级或 II级，生活质量显着改善。 但从其他不良反应方面来看， 30天内需要新的永久性起搏器者占 4.9%，该数 据与 2010-2012年的研究相比出现了大幅的降低，小于美敦力 Evolut系列的 11%。虽然爱德华确实在自膨式释放系统一定程度的克服了这种方式自身的局 限，不过与最新的 SAPIEN 3临床试验的 2%永久起搏器置入率相比， Centera 并不具备这方面的优势。 另外使用 Centera术后 30天中风率为 4%，这项数据也高于 SAPIEN 3 的 2%。 爱德华很可能是没有看到 Centera并没有超越 SAPIEN系列的潜力，在 2019年 第三季度的财报电话中，爱德华公司宣布将停止生产其 Centera阀门，专注于 Sapien系列。 Centera-EU 30天患者全因死亡率与心血管死亡率 Kaplan-Meier曲线 TAVR产品： Metronic CoreValve系列 10 继爱德华 TAVR产品登陆市场之后，美敦力在 2009年通过收购产品刚获得 CE认 证不就的 CoreValve将产品线扩充至 TAVR领域， 5年后 CoreValve获得 FDA认 证。此后几年，美敦力相继推出了 CoreValve Evolut R， CoreValve Evolut PRO和 Evolut PRO+三款治疗方案。 自膨胀阀是美敦力 TAVR产品的特色， CoreValve释放系统也是美敦力第一代自 膨胀阀。 CoreValve早期的临床试验展现出了在 AS高危患者中的显著优势，与 SAVR相比采用接受了 TAVR的患者其全因死亡率明显下降，中风发病率也同样 显著降低。尽管研究显示出积极的结果，但是这些第一代 TAVR设备远非完美。 这些设备相对较笨重，并使用了较大直径的导管，这增加了手术中并发症的发 生率，并严重依赖于操作员的专业知识。且血管并发症、植入后需要永久起搏、 瓣周漏（ PVL）、中风以及其他与手术相关的并发症仍然大量存在。二代的 Evolut R系统，保留心包裙部的高度并扩展其长度，以实现更牢固的 PVL密封。 三代的 Evolut PRO为了进一步降低 PVL的发生率，增加了外部的心包包裹物。 左： CoreValve；中： CoreValve Evolut R；右： Evolut PRO 三款 CoreValve系列产品数据对比 CoreValve Evolut R Evolut PRO 可用尺寸（ mm） 26、 29、 31 23、 26、 29、 34 23、 26、 29 最小容器内径 （ mm） 6.0 5.0 5.5 鞘管尺寸（ Fr） 18/20 14/16 16 瓣膜材质 牛心包 猪心包 猪心包 心包外包裹 无 无 有 TAVR产品：启明医疗 VenusA-Valve系列 11 启明医疗的 VenusA-Valve在 2017年获得 NMPA批准，是中国首个获批上市 TAVR产品，极具先发优势，启明医疗招股书中提到 2018年其 Venus-A产品约 占国内近 80%的市场份额。 2019年， Venus-A产品销售额达到 2.3亿，完成了 99.5%的增长。 一项 Venus-A的长期随访研究中， VenusA-Valve全因死亡率维持低增长趋势， 且不会导致大卒中及中重度瓣周漏，可使患者恢复良好的血流动力学功能，并 显著改善 NYHA分级。无严重瓣膜失功能的病例出现，显示了 VenusA-Valve经 导管人工主动脉瓣膜的良好持久状态，且系统在二叶式及三叶式主动脉瓣狭窄 患者中的应用结果相当。 已上市的 Venus-A是启明医疗的一代 TAVR产品，二代的 VenusA-Plus具有可 回收的功能，可重新定位。正在进行研发的三代产品 VenusA-Pilot在输送系统 （ DCS）方面做出了一定的改进，可使定位更加精准。 Venus-A多中心前瞻性多中心观察性研究试验数据 1年 5年 全因死亡率 6(5.9%) 21(20.8%) 心血管死亡率 4(4.0%) 15(14.9%) 中风 1(1.0%) 4(4.0%) 心梗 2(2.0%) 5(5.0%) 再介入 3(3.0%) 3(3.0%) 出血 6(5.9%) 8(7.9%) 血管并发症 6(5.9%) 6(5.10%) 心内膜炎 0 0 瓣内血栓 0 0 起搏器置入 19(18.8%) 20(19.8%) 二尖瓣为左房室瓣，由瓣环、两个瓣叶和瓣下结构构成。与主动脉瓣相比，二 尖瓣结构更为复杂，其瓣环呈马鞍型；其瓣叶按位置称前瓣、后瓣，形状不规 则；瓣叶由腱索分别与前、后乳头肌相连，这些瓣下结构同样非常复杂。 二尖瓣正常结构与退行性变 左：正常二尖瓣；中：二尖瓣脱垂；右：二尖瓣连枷样改变 二尖瓣狭窄 MS主要病因是风湿热，无症状患者生存率为 84%，从发生症状到 致残平均 7.3年。并发症主要为房颤、感染性心内膜炎、肺部感染与肺水肿，房 颤可导致脑梗塞。由于在左心室，二尖瓣是左心室流入道开口，血液从左心房 流入左心室，所以二尖瓣狭窄之后会发生左心房压力增加，这一方面会导致肺 静脉压力增加，从而导致肺淤血，肺部感染概率，瘀血加剧后会造成更加严重 的肺水肿；另一方面压力增加后，心房壁损伤，房性心律失常如房颤发病率增 加，因为流出受阻，所以血液流速降低，所以血栓产生概率增加，造成后续的 脑梗塞风险。二尖瓣负责阻止止血液逆流入左心房，因为需要承担体循环收缩 压力，是全部瓣膜中承压最大的瓣膜。所以随着年龄增加，二尖瓣是也是最受 影响瓣膜，退行性心脏瓣膜病中，二尖瓣钙化以及二尖瓣脱垂导致的二尖瓣关 闭不全 MR发生概率较高。 MR的发生也常常与周围心脏器质性改变引起的自身 解剖功能障碍相关，很少单独存在。 二尖瓣解剖结构与二尖瓣疾病病理生理 12 二尖瓣疾病的治疗 13 经皮二尖瓣球囊成形术（ PBMV）是目前治疗二尖瓣狭窄的首要治疗方式。 2017年欧洲心脏病协会 ESC的心脏瓣膜病管理指南中，将 PBMV列为有症状、 手术高风险且解剖结构适合 PBMV的二尖瓣狭窄的首选治疗方式。 在二尖瓣关闭不全方面， 2017版 ESC指南推荐，重度原发性 MR除了修复可能 性较低的二尖瓣狭窄外均推荐二尖瓣修复术，其中手术高风险、预期寿命大于 一年的患者可以采用经皮缘对缘二尖瓣修复术；重度继发性 MR除了无需或者是 无法完成血运重建的手术风险低的重度有症状的 MR患者可以采用经皮缘对缘修 复术。 美国指南在更早的时候便对经皮缘对缘手术做出了推荐， 2014AHA/ACC 指南 首次纳入了 MitraClip系统二尖瓣修补术。另外 2019年的欧洲心衰大会上， ESC/发布的心衰疾病治疗专家共识中提到，合并继发性二尖瓣反流的心衰患者 符合 COAPT入选标准时可以采用二尖瓣夹闭术（即上面提到的经皮缘对缘修复 术）减少二尖瓣反流。 然而，在各大指南中，我们看到二尖瓣置换出现的频率极低，如果能行二尖瓣 修复术即不推荐瓣膜置换。原因是没有可靠的临床试验与循证医学证据证明二 尖瓣置换的有效性与安全性。二尖瓣整体复杂的解剖结构为人工二尖瓣的设计 研发带来了极大的挑战，另外由于二尖瓣疾病发病年龄要比主动脉瓣疾病更早， 这也导致了人们对人工二尖瓣的耐久性的怀疑。 TMVR竞争格局 14 不过在 TAVR令经导管瓣膜置换领域获得了极高的关注的驱动下，二尖瓣作为疾 病发生率最高、对人体影响较大的瓣膜， TMVR也进入了很多医疗器械公司的 研发管线。但由于前文提到的二尖瓣解剖与二尖瓣疾病的复杂性与特殊性， TMVR行业整体研发速率较慢，瓣膜领域的主要的几个玩家其 TMVR产品的临床 试验过程也比较坎坷，很多产品不具备非劣效性而多次反反复复重新设计，截 至目前，也只有雅培的 Tendyne获得了欧洲的 CE认证。不过 TMVR整体的临床 试验结果处于向好的趋势，美敦力的 Intrepid也取得了不错的成果，整个行业 开始变得可期。 国内我们看到，例如 TAVR领域做得比较成功的启明医疗，其 TMVR的产品也正 处于一个早期的设计阶段。而一些国内初创公司在二尖瓣修复和置换领域已经 出现了一些产品，以二尖瓣修复产品居多，比如捍宇医疗的 ValveClamp以及 德晋的 MitralStich等。 TMVR主要是纽脉医疗的 Mi-thos， 2019年 Mi-thos已 经完成了首个临床应用。 全球 TMVR领域主要产品格局 公司 产品 爱德华 CardiAQ 美敦力 Intrepid 雅培 Tendyne 波士顿科学 Mvalve Neovasc Tiara 纽脉医疗 Mi-thos TMVRAbbott Tendyne 15 Tendyne是目前唯一获得 CE认证的 TMVI系统，雅培也因此拿到了全球 TMVR 领域第一个证。 Tendyne由 JeanBoulle Medtech原研， 2015年 9月， Abbott 雅培以 2.5亿美元的价格外加与监管里程碑相关联的潜在未来付款完成对 Tendyne的收购。 Tendyne是一种可完全重新定位的 TMVR自膨式装置，其由三片猪心包小叶、 内外支架（外支架为 D形）、心尖垫和中间的高分子根尖系绳组成。该产品采 用了经心尖的方式，可通过左前小切口开胸进入，心尖垫如下方右图所示被固 定在心外膜外，与系绳一起起到了对瓣膜假体的固定作用。 左： Tendyne结构 右：术后固定位置示意 2014年 11月， Tendyne开始开展 CE Mark全球可行性试验。纳入研究的患者 是根据二尖瓣学术研究联合会指南进行的有症状性严重 MR且门诊 NYHA大于等 于 II级且不适合手术的患者。直到 2019年这项研究展现出了积极的结果， Tendyne也因此拿到了 TMVR领域的首证。 TMVRAbbott Tendyne 16 Tendyne CE Mark全球可行性研究试验终点设计如下： 主要终点 设备置入成功率、心血管死亡率，瓣膜相关的功能障碍、中风、 心肌梗塞，重大出血或血管并发症以及新的透析进行再干预的 30天综合结果。 次要终点 设备成功与避免在术后两年进行的设备或程序相关的严重不良事 件的综合指标。 Tendyne CE Mark全球可行性研究主要试验数据 在这项试验中，前 100名患者平均随访时间为 13.7个月，术后一年生存率达 72.4%， 26位死亡的患者有 22例被认为是心脏死亡，其中 7例是由于心力衰竭。 入组患者 92%都是四级以上严重 MR， 66%NYHA心衰评级在 III级及以上，而 Tendyne置入一年后， 88.5的幸存的患者新功能恢复为 NYHA功能 I或 II级。 研究者认为，美敦力 Tendyne的试验数据显示， TMVR与经导管瓣膜修复产品 相比，更适用于重度 MR的患者，而后者可能对应成为一个次佳方案。 TMVRMedtronic Intrepid（ 1） 17 Intrepid来源于美敦力 2015年 10月以 4.58亿美元收购的 Twelve， Twelve是 第 12个从位于加州门洛帕克的医疗设备孵化器 Foundry独立出来的公司，主要 研发经导管二尖瓣置换设备。美敦力在收购 Twelve的同时，允诺在其研发设备 得到欧洲合格认可（即 CE认证）之后，再支付 5000万美元。 该 TMVR产品由包括容纳生物瓣膜的圆形内支架以及用于锚定二尖瓣环的软性 外支架的双层自膨式镍钛合金支架结构以及三叶牛心包瓣膜组成。 Intrepid其 外框分别有 43/46/50mm三个尺寸，这个直径要大于正常二尖瓣瓣环直径，同 时外框配有“防滑钉”，这意味着 Intrepid可以嵌入二尖瓣间隙内，这可以有 效的减少栓塞的发生率。完全对称性的结构也令 Intrepid在部署时无需旋转， 这样极大的简化了阀门的部署操作。 一代 Intrepid只有经心尖入路一种输送方式且不可回收，二代产品为完全可回 收产品，经房间隔入路的输送系统也正在研发中。 美敦力 Intrepid外观图 TMVRMedtronic Intrepid（ 2） 18 Intrepid的早期可行性试验（ EFS试验）中， 96的患者成功完成了设备的置 入且未发生设备栓塞以及中度至重度 MR或左室流出道梗阻。基线数据中， 16 患者为 NYHA ， 70.0患者为 NYHA ， 14.0患者为 NYHA ； 30天结 果提示， 2.4患者为 NYHA ， 21.4患者为 NYHA ， 54.8患者为 NYHA ， 21.4患者为 NYHA ；长期随访结果提示， 20.9患者为 NYHA ， 44.2患者为 NYHA ， 34.9患者为 NYHA 。在存活的患者中， Intrepid展现出了其应用价值。 但是经心尖入路导致的心尖部出血发生率较高，而与构造完全不同的 Tendyne 相比更是明显，后者的心尖垫可有效的帮助心尖入路部位进行止血，其 EFS试 验中心尖出血以及心血管死亡率要明显小于 Intrepid。 Intrepid EFS确实在高 危患者群中整体的术后死亡率较高，为 14%，是 SMVR的两倍。二代经房间隔 入路的开发或许能有效的降低这些数据。 Intrepid和 Tendyne EFS试验数据对比 Intrepid EFS Tendyne EFS 入组患者数 50 30 心血管死亡 7（ 14.0%） 0 非心血管死亡率 0 1（ 3.3%） 中风 2（ 4.0%） 0 心梗 0 0 出血 9(18.0%) 3(10.0%) 新发房颤 7（ 14.0%） 1（ 3.3%） 瓣周血栓 0 1（ 3.3%） 心衰再入院 4（ 8.0%） 4（ 13.3%） TMVREdwards CardiAQ 19 Fortis是爱德华在 TMVR领域的自我布局， Fortis在一项长达 2年的随访研究中， 患者在 1年和 2年随访中的死亡率分别为 46和 54，死亡率较高。同时其瓣 内血栓发生率较高，这些原因也令爱德华终止了 Fortis的研究。 左： Fortis结构 右：二代 CardiAQ结构 2015年 7月爱德华宣布以 3.5亿美元收购经导管二尖瓣置换系统开发公司 CardiAQ Valve Technologies。第一代 CardiAQ生物假体的首次人体植入于 2012年 6月进行。从 2014年 5月至 2016年 6月，大约有 15枚植入第二代 CardiAQ生物假体的植入物采用经心尖的方法。手术成功率为 82%， 30天全 因死亡率达 42%，随后爱德华暂停了有关试验并对 CardiAQ进行了重新设计。 第二代 CardiAQ是装在自扩张镍钛合金框架中的三叶牛心包瓣膜，框架具有两 组相对的锚，其用于将装置固定在二尖瓣环中。二代 CardiAQ与 TAVR的发展 相类似，在框架的心室部增加了聚酯纤维裙边，以减少 PVL的发生。同时在入 路上改编为可调弯鞘的经房间隔途径，与一代经心尖入路相比损害更低。目前 爱德华将 Fortis和 CardiAQ的经验融合一起，正在研发 EVOQUE和 SAPIEN M3两大 TMVR产品。 左： Edwards EVOQUE 右： Edwards M3 TMVR纽脉医疗 Mi-thos 20 纽脉医疗成立于 2015年，为国内的 TMVR创业公司，目前公司已经 B+轮融资， 其历史投资方中包括 Orbimed奥博资本、达晨创投、博远资本等知名机构。公 司主要创始团队来自微创医疗，董事长兼 CEO虞奇峰拥有多年介入式心脏瓣膜 产品研发经验，另一位创始合伙人秦涛做过多年的心内科医生与微创临床医学 总监。 纽脉医疗 Mi-thos TMVR装置 Mi-thos为纽脉医疗的 TMVR产品，目前已经完成临床前实验，并于 2019年完 成了全国乃至全亚洲首例 TMVR手术。 Mi-thos系统由镍铁合金支架、三叶牛心 包瓣膜与输送系统构成，采用经心尖的方式入路。共进行了 26 头动物的实验 研究，假体的定位与释放成功率为 100，术后猪模型未见冠状动脉及左室流出 道的梗阻以及严重的跨瓣压差， 6月后随访瓣膜及支架表面已充分内皮话，未对 心室壁造成损伤。但是实验发现存在一定的 PVL现象，有 7 例轻中度的瓣周漏， 术后随访中有三例试验动物由于左心功能不全和瓣周漏死亡。 肺动脉瓣解剖结构与肺动脉瓣疾病病理生理 21 肺动脉瓣与主动脉瓣同为动脉瓣，具有相似的结构。肺动脉瓣由 3个半月瓣构成， 瓣叶和瓣环都比较薄弱，瓣环和右室漏斗部肌肉相连，与三尖瓣没有直接纤维 性连续。 3个瓣叶可分为左瓣、右瓣和前瓣。左瓣和漏斗部的隔束相延续，右瓣 与漏斗部壁束相延续。左、右瓣的内 1/2与主动脉壁相贴，左、右肺动脉瓣之 间的交界与主动脉的左、右瓣交界相对应，但这两个交界并非完全连于同一点 上，肺动脉瓣之交界稍高。肺动脉瓣前瓣连于右心室游离壁。 不同于左心承担了体循环的压力，右心则承担了肺循环的压力，瓣膜承受的压 力要比前者弱很多，相关的瓣膜疾病与左心瓣膜相比发展较轻。 肺动脉狭窄多为先天性疾病，目前的介入手段主要是经皮球囊肺动脉瓣膜成形 术，术后常伴有肺动脉瓣反流。肺动脉狭窄和法洛四联症术后以及感染性心内 膜炎也是肺动脉瓣反流的主要发病原因，由于右心室是容量泵，其舒张末容积 可以增加左心室的 2 3倍，所以肺动脉反流疾病发展不是很快，以法洛四联症 术后为例一般能维持 10-20年无症状。但是长期下来，还是会发展为右心衰， 所以后期瓣膜具有处置的需求。 左：正常肺动脉瓣；右：肺动脉瓣狭窄 肺动脉瓣疾病的治疗 22 轻度肺动脉瓣狭窄（ PS）一般无需治疗，中重度的 PS需要根据瓣膜情况、疾病 的复杂情况采取对应的治疗方式。 20世纪初，医生开始尝试肺动脉瓣切开的方式治疗 PS； 1947年， Sellors成功 完成了第一例经右室闭式肺动脉瓣切开术； 1953年， Rubio-Alvarez对 PS患 者应用导管行肺动脉瓣切开术，此时外科手术已成为了单纯性肺动脉狭窄的主 要手段。直到 1982年经皮球囊肺动脉瓣成形术（ PBPV）出现，这是一种安全 有效的非手术手段，因此 PBPV逐渐取代前者成为了 PS的首选疗法。 PBPV目前 的适应症包括：先心病外科术后并发的肺动脉瓣反流（ PR），如法洛氏四联症 外科矫正术后、肺动脉瓣狭窄术后、其它合并 PS或右室流出道狭窄的先心病术 后、 PS介入治疗术后、肺动脉瓣缺失综合征、孤立性先天性 PR等。当肺动脉瓣 完全闭锁，或合并了严重的三尖瓣反流以及右心室依赖性冠脉循环问题的时候， 为 PBPV禁忌。 经导管肺动脉瓣置换（ PPVI）的出现为肺动脉瓣疾病的治疗增加了一种微创手 段。但 2018年 AHA/ACC成人先心病指南中，关于 PS的推荐方案中暂时还未出 现瓣膜置换术。 如前文所述，长期肺动脉关闭不全 PR可导致右心负荷增加、扩大继而引起右心 衰、全心衰， PPVI也拥有了用武之地。 2018年 AHA/ACC指南中在 PS术后导 致的单纯性 PR的患者中，尽管现在还缺乏有效证据证明 PPVI的效果，但还是推 荐 PPVI为有症状的 PR的一级治疗方案，以缓解患者的右心室压力。指南认为 PPVI是有益的，虽然理论上尽早进行瓣膜置换较为合适，但因为 TPVR的技术 发展限制，但目前还不能确定进行 PPVI的具体时机，一些学者认为这个时间是 有上限的。 2018 AHA/ACC指南对 PR瓣膜置换推荐流程 23 TPVR竞争格局 24 前文提到肺动脉瓣与主动脉瓣同时作为动脉瓣， TPVR所面对的涉及复杂程度与 具有复杂结构的二尖瓣相比明显更低。所以尽管肺动脉瓣疾病发生率比二尖瓣 疾病发生率要低很多，但瓣膜领域的主要企业还是先攻克了 TPVR产品。 其中很多公司的 TPVR产品最初也是基于其 TAVR产品转化而来。比较典型的是 爱德华的 SAPIEN XT，这款产品最初被应用于 TAVR的瓣中瓣置换。 最早拿到 FDA上市批准的是美敦力的 Melody，这是一款基于肺动脉瓣结构进行 了独特设计的瓣膜，在术后急性并发症方面要好于前者，但从长期来看存在一 定的问题。美敦力也开发了下一代的 Harmony瓣膜来适应 RVOT较大的患者。 国内，启明医疗 Venus P-Valve是开发最快的 TPVR系统，在目前的临床试验 结果当中，可以看到 Venus P-Valve可以应用于大 RVOT患者，有潜力扩大 TPVR适应症。 全球 TPVR领域主要产品格局 公司 产品 爱德华 SAPIEN XT/S3 美敦力 Melody/Harmony 启明医疗 Venus P-Valve TPVRMedtronic Melody 25 美敦力的 Melody TPV是全球首款经皮植入的肺动脉瓣。 Melody一个 18mm的 牛颈静脉瓣段，缝合在铂金 CP支架上组成。瓣膜的初始长度为 28mm，但会根 据最终植入的直径而缩短，阀门的直径可以从 16mm扩展到 22mm。 2006年 Melody获得了 CE认证，随后在美国完成首次植入。 2010年， Melody 获得了 FDA的人道主义豁免，并于 5年后拿到了 FDA上市批准，可用于具有临 床适应症且 RVOT导管或生物瓣膜功能不佳且 PR中度和 /或 RVOT平均梯度 35 mm的患者。 该阀手术成功率在 89到 95之间， 3个上市后研究中，术后一年患者 RVOT 平均梯度从基线的 32到 38 mmHg下降到 15到 19 mmHg，并保持了 5年。三 项研究中，大多数患者的基线 PR中度或重度，使用了 Melody之后患者的 PR立 即降至无或轻度，改善非常明显。 之前在 RVOT预支架安装率较高的情况下， Melody瓣膜植入后发生支架骨折的 概率较高，即便是很小的支架骨折也会慢慢恶化，继而影响到瓣膜功能，预支 架可减少骨折的发生率并延长不受骨折相关再干预的影响。另外 Melody瓣膜术 后，心内膜炎发生率较高（约 4.9%），这个数字比外科肺动脉瓣置换术 SPVR 的发生率要高 4.5倍。 TPVRMedtronic Harmony 26 因为先前的 TPV产品不能适应大的 RVOT患者，针对这一点，美敦力开发了 Harmony TPV系统。这是一种自膨胀的，由镍钛合金支架和猪心包组织瓣膜 组成的 TPV。该装置在带阀部分的外径为 23.5mm，长度约为 55mm。 TPV采 用 氨基油酸抗矿化工艺来减轻瓣膜小叶钙化。 美敦力 Harmony产品结构 在一项可行性研究中， 20位受试者中的两位在随访 6个月内移出了 Harmony TPV。一例是由于在分娩后 24小时内器械迁移，另一例是由于 1个月随访时 II 型支架断裂。其余 18例患者中，有 1例轻度瓣周漏，剩下的患者均未见到瓣周 漏， 2名患者存在支架 I型骨折，之后这两位患者的支架骨折并未发现恶化的迹 象，其他患者的支架的功能和完整性一直处于良好的状态。由于支架骨折问题 的存在，美敦力也考虑在随后的 TPV研发中远端“胡萝卜”末梢的结构，来方 便未来支架的移出。 TPVREdwards SAPIEN XT 27 SAPIEN XT是爱德华最初设计用于主动脉的瓣中瓣置换，后来于 2016年 3月被 FDA批准用于肺动脉瓣置换， SAPIEN XT由位于钴铬框架内的三叶式牛心包膜 瓣膜组成，与 Melody阀门相比， SAPIEN XT较短，阀门高度在 23毫米阀门的 14.3毫米和 29毫米阀门的 19.1毫米之间变化。 爱德华 SAPIEN XT产品结构 在一项多中心的 PPVI回顾性研究中，入组的 25名法洛四联症患者确定了二十五 名患者采用了 SAPIEN XT的置换，瓣膜置换成功率达 96%。术后血流动力学 显示，右心室与全身的平均压力比从 0.64降至 0.36（ p 0.001），右心室与 肺动脉的梯度从 39 mmHg降至 9 mmHg（ p 0.001）。没有患者有临床上 明显的肺返流（ PR），平均随访 3.52.1年（范围 0.3至 7.2年），没有患者死 亡，一名患者需要再次介入治疗（在 1年时出现严重的瓣膜 PR，需要进行瓣膜 置换术）。与美敦力 Melody不同的是，没有发生支架断裂的情况，这一点与 SAPIEN被设计于