抗肿瘤新药行业专题系列1：实体瘤靶点篇：百舟竞流何以争锋.pdf

医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 渤海证券股份有限公司具备证券投资咨询业务资格 1 of 71 Table_MainInfo 实体瘤靶点篇：百舟竞流，何以争锋 抗肿瘤新药行业专题系列 1 分析师 ： 陈晨 SAC NO： S1150118080007 2021 年 3 月 16 日 Table_Summary 概述 本文从 指南推荐、 临床疗效、竞争格局、用药费用、适用人群、在研适应症、 已有药物市场表现等方面， 从 EGFR、 ALK、 ROS1、 BRAF、 HER2、 BRCA、 VEGF(R)等主要实体瘤相关靶点 以及 抗体偶联药物（ ADCs） 出发， 探究 目 前主要 应用于实体瘤的新型抗癌药物 市场的投资机会。 投资策略 在癌症病患人数走高、效优新药亟需、审评审批提速、医保对接加码以及一 级市场追捧、注册制改革等多方因素助推下，我国新型抗肿瘤药物无论是从 企业在研管线布局还是已上市新药市场表现方面，均展现出蓬勃向上的动力， 我们认为创新药市场整体呈现优于大市的投资机会，但医保谈判加速创新药 物放量的同时也为潜在在研产品设定了价 格天花板，同一赛道下的激烈竞争 可能会导致踩踏效应出现，未来能否 突出重围，要考虑 “靶点选择 +临床疗效 + 研发进度 +在研管线 +适应症拓展 +医保对接 +商业网络 ”等的综合力量，是否在 设计起点具 有差异化且可行的靶点布局，产品是否具有确切的头对头临床试 验数据支撑，能否在大癌种、空白细分领域、优先疗法方面占据先发市场， 医保纳入、慈善援助下是否具备药物经济学优势以及管线厚度能否发挥规模 经济优势 、终端推广能力 等 方面都至关重要 ，综上 我们认为应该关注 ： 1)研 发管线丰富、具有强大销售网络的平台型创新药龙头企业，如 恒瑞医药 (600276)、复星医药 (600196)； 2)差异化布局，具有技术优势的 Biotech 类 企业，如 泽 璟 制药 (688266)、君实生物 (688180)、贝达药业 (300558)、艾力 斯 (688578)等 。 风险提示： 药物研发失败风险，集采降价超预期，赛道踩踏风险，产品推广 不达预期 行 业 研 究 证 券 研 究 报 告 专 题 报 告 Table_IndTeam 证券分析师 陈晨 022-23839062 Table_Contactor Table_IndInvest 行业评级 医药生物 中性 Table_StkSuggest 重点品种推荐 恒瑞医药 增持 复星医药 增持 君实生物 增持 泽 璟 制药 增持 贝达药业 增持 艾力斯 增持 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 2 of 71 目 录 1.新型抗肿瘤药物大放异彩 . 6 1.1 癌症患者持续增加 . 6 1.2 全球新型抗肿瘤药物大放异彩 . 8 1.3 群策群力，我国抗肿瘤新药市场蓬勃发展 . 9 2.EGFR：红海靶点，新一代 TKI 待出 . 16 2.1 小分子：一二代 EGR-TKI 呈红海，三四代纷至沓来 . 17 2.2 大分子：在研丰富，西妥昔单抗类似药即将喷涌 . 21 3.ALK/ROS1：阿来替尼疗效显著，潜在品种压力较大 . 23 4.BRAF V600/MEK：达拉非尼 +曲美替尼联用于黑色素瘤疗效显著 . 25 5.HER2：高表达于多种恶性肿瘤中，在研热门靶点 . 28 5.1 大分子：曲妥珠单抗类似物竞争激烈，罗 氏全系列覆盖 . 30 5.2 小分子：吡咯替尼疗效优于拉帕替尼，适应症快速拓展中 . 33 6.Parp 抑制剂： BRCA 突变下的有效治疗机制 . 35 7.VEGF：贝伐珠单抗类似物竞争激烈，面临集采压力 . 39 8.VEGFR：多靶点抑制剂，多点开花 . 42 8.1 概览 . 42 8.2 阿帕替尼： 获批于三线 CA，多种适应症拓展进行中 . 45 8.3 呋喹替尼： mCRC3L 疗法， 2020 销售规模约 2.2 亿 . 47 8.4 安罗替尼：填补国内肺癌患者两种系统化疗后无标准治疗市场 . 48 8.5 神经内分泌瘤：索凡替尼率填补国内 nPnet 治疗， Pnet 适应症审批中 . 49 8.6 肝癌：我国肝癌 mOS 仅约 1 年，亟需突破性新药 . 50 8.7 肾癌：一二线靶向药均已医保谈判成功 . 53 9.ADCs：在研管线以靶向 HER2 为主，行业热情高涨，潜在空间广阔 . 55 10.投资策略 . 61 10.1 恒瑞医药 . 61 10.2 君实生物 . 63 10.3 复宏汉霖 . 64 10.4 贝达药业 . 65 10.5 艾力斯 . 65 10.6 丽珠单抗 . 66 10.7 奥赛康 . 66 10.8 泽 璟 制药 . 67 10.9 科伦药业 . 68 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 3 of 71 图 目 录 图 1： 2020 年癌症新发病例数 top10 . 6 图 2： 2020 年癌症 死亡病例数 top10 . 6 图 3：我国癌症新发病例约为全球 23.7% . 7 图 4：我国癌症死亡病例约为全球 30.2% . 7 图 5：我国癌症发病率处 于全球中等水平 . 7 图 6： 2020 年我国癌症新发病例 top10 . 8 图 7： 2020 年中国癌症死亡 top10. 8 图 8： 2015-2020 年 1 类新药申报走势 . 12 图 9：抗肿瘤药物占 1 类化药 IND 申请半数以上 (2019) . 12 图 10：抗肿瘤药物占 1 类生物制品 IND 申请半数以上 (2019) . 12 图 11：抗肿瘤及免疫调节剂占城市公立医院用药第一大类 . 13 图 12： 2020H1 我国城市公立医院抗肿瘤药物类别 . 13 图 13：肿瘤治疗细分领域增速分化加剧 . 13 图 14： 2015-2020H1 单抗抗癌药城市公立医院规模及增速 . 15 图 15： 2020H1 单抗抗癌药城市公立医院用药格局 . 15 图 16： 2015-2020H1 蛋白激酶抑制剂城市公立医院市场规模及增速 . 15 图 17： 2020H1 蛋白激酶抑制剂城市公立医院用药格局 . 15 图 18： EGFR 调控信号通路 . 16 图 19：默克西妥昔单抗临床疗效显著 . 21 图 20：西妥昔单抗在城市公立医院销售规模 . 22 图 21：转移性乳腺癌各基因突变 /扩增表达率 . 29 图 22：转移性 CA 各基因突变 /扩增表达率 . 29 图 23： PARP 作用机制 . 35 图 24：尼拉帕利针对铂敏感性复发性上皮性卵巢癌、额输卵管癌或原发性腹膜癌患者的 mPFS . 37 图 25：抗 VEGF/VEGFR 药物的作用机制 . 39 图 26：贝伐珠单抗城市公立医院销售规模 . 42 图 27： 2020H1 贝伐珠单抗城市公立医院竞争格局 . 42 图 28： 阿帕替尼城市公立医院销售规模 . 46 图 29：和黄医药呋喹替尼 2020 年业绩公告 . 48 图 30：安罗替尼城市公立医院销售规模 . 49 图 31：我 国晚期 HC 一线小分子靶向药物市场 . 53 图 32： ADCs 结构、组成部分及作用机制 . 55 图 33：已发展至第三代定点偶联 ADC . 56 图 34： 国外企业采取的 ADC 技术 . 57 图 35：我国用于 HER2 阳性乳腺癌的 ADCs 市场规模预测 . 61 表 目 录 表 1：不同抗肿瘤药物特征比对 . 8 表 2： 2019 年全球抗肿瘤药物 top20. 9 表 3： 2016-2020 年医保谈判的新型抗癌药物 . 10 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 4 of 71 表 4：新 1 类获批上市的国产抗肿瘤靶向药 . 11 表 5：我国已获批上市的抗肿瘤单抗类药物 . 13 表 6：我国已获批上市的抗肿瘤单抗类药物 . 16 表 7：国内已获批上市的 EGFR-TKI . 17 表 8：一二代 EGFR-TKI 临床试验疗效比对 . 17 表 9： 奥希替尼临床疗效显著 . 18 表 10：国内上市 EGFR-TKI 销售规模及单价 . 19 表 11：已上市 EGFR-TKI 仿制药及竞争格局 . 19 表 12：国内在研小分子 EGFR-TKI . 20 表 13：国内以获批 EGFR 单抗药物 . 21 表 14：国内在研 EGFR 单抗类药物 . 22 表 15：国内已获批上市的 ALK 小分子靶向药 . 23 表 16：部分 ALK 小分子靶向药临床疗效 . 24 表 17：主要 ALK 小分子靶向药销售规模 . 24 表 18：国内在研 ALK 小分子靶向药物 . 25 表 19：国内已获批上市针对黑色素瘤瘤靶向药物 (BRAF/MEK) . 25 表 20：维莫非尼针对黑色素瘤患者的治疗具有显著临床获益 . 26 表 21：达拉非尼联合曲美替尼针对黑色素瘤患者的治疗具有显著临床获益 . 26 表 22：国内已获批上 市 BRAF/MEK 靶向药销售规模及价格 . 27 表 23：我国在研 BRAF/MEK 靶向药物 . 27 表 24：主要癌症类型的 HER2 高表达发病率 . 28 表 25：国内获批的靶向 HER2 单抗类抗癌药 . 30 表 26：罗氏曲妥珠单抗临床试验疗效 . 30 表 27：国内已获批上市 HER 单抗销售规模及价格 . 31 表 28： 伊尼妥单抗同步 /序贯联合长春瑞滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的 III 期研究结果 . 32 表 29：我国在研 HER2 单抗类抗癌药 . 32 表 30：国内获批的 HER2 类靶向药物 . 33 表 31：吡咯替尼临床试验疗效 (研究者评估 ) . 33 表 32：吡咯替尼及阿帕替尼城市公立医院销售规模 (万元 ) . 34 表 33：我国在研 HER2 小分子靶向抗癌药 . 34 表 34：国内已获批 PARP 抑制剂 . 36 表 35：奥拉帕利临床实验疗效 . 36 表 36：氟唑帕利在研适应症 . 38 表 37：国内上市 PARP 销售规模及单价 . 38 表 38：我国在研 PARP 抑制剂 . 38 表 39：国内已获批 VEGF 配体类药物 . 40 表 40：罗氏贝伐珠单抗临床试验疗效 . 40 表 41： 贝伐珠单抗以获批上市及处于上市申请中 . 41 表 42：国内除贝伐珠单抗类似物外针对 VEGF 类靶向药物 . 42 表 43：国内已获批 VEGFR 药物 . 43 表 44：国内在研 VEGFR 类药物 . 44 表 45：阿帕替尼治疗 CA 的 III 期临床试验的主要有效期性结果 . 45 表 46：阿帕替尼在研临床试验 . 46 表 47：呋喹替尼针对二线及以上化疗失败的转移性 CRC 患者的临床疗效 . 47 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 5 of 71 表 48：安罗替尼临床试验疗效 . 48 表 49：安罗替尼在研临床试验 . 49 表 50：部分针对 Net 的靶向药物的临床疗效对比 . 50 表 51：我国已上市 HC 靶向药物临床试验结果 . 51 表 52：我国已上市 HC 靶向药物城市公立医院销售情况及用药情况 . 52 表 53：转移性或不可切除性透明细胞型 RCC . 53 表 54：我国批准上市的用于转移性 RC 的靶向药物的临床试验疗效 . 54 表 55：我国已上市 RC 靶向药物城市公立医院销售情况及用药情况 . 55 表 56： FDA 已获批上市的 ADCs . 56 表 57：国内已获批上市及上市申请中的 ADCs . 58 表 58：国内处于临床阶段的 ADCs . 59 表 59： 恒瑞医药已上市自主研发的抗肿瘤新药 . 62 表 60：恒瑞医药在研抗肿瘤新型药物 . 62 表 61：君实生物在研抗肿瘤新型药物 . 64 表 62：复宏汉霖在研抗肿瘤新型药物 . 64 表 63：贝达药业在研抗肿瘤新型药物 . 65 表 64：艾力斯在研抗肿瘤新型药物 . 66 表 65：丽珠单抗在研抗肿瘤新型药物 . 66 表 66：奥赛康在研抗肿瘤新型药物 . 66 表 67：泽 璟 制药在研抗肿瘤新型药物 . 68 表 68：科伦药业在研抗肿瘤新型药物 . 68 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 6 of 71 1.新型抗肿瘤药物大放异彩 1.1 癌症患者持续增加 全球 人口老龄化 加剧， 癌症 患者 急剧增加。 据世卫组织国际癌症研究机构 (IARC) 发布的 2020 年全球最新癌症负担数据， 2020 年全球新发癌症病例 1929 万例 ， 癌症死亡病例 996 万例， 预计 2040 年的全球新发癌症病例数将达到近 3000 万，癌症负担将比 2020 年增加 50%。 新发癌种方面， 2020 年全球 乳腺癌 新发病例 (226 万 )超过 肺癌 (220 万 )成为全球 第一大癌， 其次是 结直肠癌 (CRC， 193 万 )、前列腺癌 (141 万 )、 CA(109 万 )、 HC(91 万 )、宫颈癌 (60 万 )，前十大癌种占据新发癌症的 63%；死亡癌种方面， 肺癌依旧为第一大致死癌症， 为 180 万例，其次是 CRC(94 万 )、 HC(83 万 )、 CA(77 万 )、乳腺癌 (68 万 )，前十大癌症占据癌症死亡总数的 71%。 图 1： 2020 年癌症新发病例数 top10 图 2： 2020 年癌症死亡病例数 top10 资料来源：病理柳叶刀， 渤海证券研究所 资料来源： 病理柳叶刀， 渤海证券研究所 我国新发 /死亡癌症病例远超其他国家，癌症发病率 处于 全球中等水平。 2020 年 我 国新发癌症病例 457万例 ， 约为 全球 的 23.7%， 癌症死亡病例 约 300万例 ， 占癌症死亡总人 数 30.2%，均远超全球其他国家， 据米内网数据，近 10 多年我 国恶性肿瘤发病率每年保持约 3.9%的增幅 ， 死亡率每年保持 2.5%的增幅 ， 据 Frost & Sullivan预测，预计 2030年我国癌症新发病例数预计将达到 570万例 。 国际肿瘤研究中心对全球 20 个地区的肿瘤发病分析数据，我国肿瘤世标发病率 分别为男性 223/10 万人， 女性 183/10 万人 ， 死亡率分别为男性 167/10 万人， 女性 95/10 万人， 处于 全球各地区中部位置 。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 7 of 71 图 3：我国癌症新发病例 约为 全球 23.7% 图 4：我国癌症死亡病例 约为 全球 30.2% 资料来源：病理柳叶刀， 渤海证券研究所 资料来源： 渤海证券研究所 图 5：我国癌症发病率处于全球中等水平 资料来源：国际肿瘤研究中心，米内网， 渤海证券研究所 据 IARC 数据， 2020 年我国肺癌新发病例最高，其次是 CRC(56 万 )、 CA(48 万 )、 乳腺癌 (42 万 )、 HC(41 万 )，前十大癌症占新发癌症数的 78%；肺癌死亡人数遥 遥领先，约 71 万，占癌症死亡总 数的 23.8%，其次是 HC(39 万 )、 CA(37 万 )、 食管癌 (30 万 )、 CRC(29 万 )，前十大癌症约占癌症死亡总数的 83%。 由于我国 人种、生活方式及经济发展等和发达国家不同，癌谱存在明显差异， HC、 CA、 食管癌等预后较差的消化系统肿瘤高发，而欧美国家则是以甲状腺癌、乳腺癌和 前列腺癌等雨后较好的肿瘤为主，此外由于我国癌症早筛率低、 临床诊治不规范、 新药可及性低等因素，预后较好的肿瘤如乳腺 癌 (82.0%)、 甲状腺癌 (84.3%)、前 列腺癌 (66.4%)的 5 年生存率仍远低于美国等发达国家 (90.9%、 98%、 99.5%)。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 8 of 71 图 6： 2020 年 我 国癌症新发病例 top10 图 7： 2020 年中国癌症死亡 top10 资料来源：病理柳叶刀， 渤海证券研究所 资料来源： 渤海证券研究所 1.2 全球新型抗肿瘤药物大放异彩 癌症治疗 包括 手术、放疗、化疗、分子靶向治疗 、 肿瘤免疫疗法 、细胞疗法等， 手术 治疗 适用于 部分恶性实体瘤， 但 无法应用于转移性恶性肿瘤 ， 放化疗为更多 癌症适应症带来可及的疗法， 但 伴随着不可避免的副作用。 靶向治疗药 物能够抑 制癌症特定基因、蛋白质、或有助于癌症生长或生存的微环境等，从而抑制或阻 断肿瘤进展 ， 较传统化疗药物安全性更高、副作用更少 ， 癌症治疗 已逐步 由化疗 药物演变至分子靶向药物再至免疫治疗。 表 1：不同抗肿瘤药物特征比对 常规化疗药 小分子靶向药 单抗 双抗 ADC 特异性 低 高 高 高 高 副作用 高 较低 低 低 较高 耐药性 高 较高 低 低 较高 研发难度 低 高 较高 高 高 资料来源： 渤海证券研究所 (注： ADC 为抗体偶联物 ) 全球 新型抗肿瘤 药物大放异彩。 靶向治疗通常分为抗体类药物以及小分子靶向 药，可作用于肿瘤细胞生长信号、肿瘤血管生成、肿瘤免疫逃逸等不同类别 ，免 疫治疗则是通过 提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答， 进 而 抑制肿瘤的生长 ， 毒副作用小、疗效明显 。 2019 年全球 top20 抗肿瘤用药方 面， 十余种为针对特定基因突变的靶向药物，默克的帕博利珠单抗以 110.8 亿美 元的销售规模位列首位。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 9 of 71 表 2： 2019 年全球抗肿瘤药物 top20 排名 药物 企业 适应症 销售规模 (亿美元 ) 1 Keytruda(帕博利珠单抗 ) 美国默克 多种肿瘤 110.8 2 Revlimid(来那度胺 ) 百时美施贵宝 MM 等 108.2 3 Imbruvica(依 布 替尼 ) 强生 /艾伯维 慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤 80.8 4 Avastin(贝伐珠单抗 ) 罗氏 结肠癌等多种癌症 74.9 5 Opdivo(纳武单抗 ) 百时美施贵宝 多种肿瘤 72 6 Rituxan(利妥昔单抗 ) 罗氏 白血病等 68.6 7 Herceptin(曲妥珠单抗 ) 罗氏 乳腺癌等多种癌症 64 8 Ibrance(帕博西尼 ) 辉瑞 乳腺癌 49.6 9 Xtandi(恩扎鲁胺 ) 辉瑞 前列腺癌等 43 10 Perjeta(帕妥珠单抗 ) 罗氏 乳腺癌 37.3 11 Tagrisso(奥希替尼 ) 阿斯利康 非小细胞肺癌 (NSCLC) 31.9 12 Darzalex(达拉他滨 ) 强生 骨髓瘤 30 13 Zytiga(阿比特龙 ) 强生 前列腺癌等 28 14 Alimta(培美曲塞 ) 礼来 间皮瘤 21.2 15 Sprycel(达沙替尼 ) 百健 白血病等 21.1 16 Tecentriq(阿特朱单抗 ) 罗氏 膀胱癌、 NSCLC 20 17 Tasigna(尼洛替尼 ) 诺华 白血病 18.8 18 Velcade(硼替佐米 ) 强生 MM 18.1 19 Afinitor/Votubia(依维莫司 ) 诺华 肾癌 (RC)等 15.4 20 Yervoy(伊匹单抗 ) 百时美施贵宝 黑色素瘤 14.9 资料来源： 米内网， 渤海证券研究所 1.3 群策群力 ， 我国 抗肿瘤新 药 市场蓬勃发展 医保对接， 加速 提升抗肿瘤新药可及性 。 医保谈判品种多为新上市且临床价值较 高、价格相对较高的创新药或独家品种。 2016 年医保谈判仅纳入吉非替尼、埃克 替尼两款靶向药物，此后每年一轮谈判，在 2020 年医保谈判中， 2017 年 的 谈判 抗癌药物 除 舒尼替尼、阿法替尼直接纳入乙类医保，其余续谈，并新增 17 种抗 癌药，均为治疗血液肿瘤和实体肿瘤所必需的临床价值高、创新性高、病人获益 高的药品 。 2020 上半年尽管在疫情的冲击下，公立医疗机构药品销售额为 5752 亿元，同比下降 13.9%，但医保谈判品种销售额同比增长 47.11%， 逆势上涨， 比重由去年同期的 2.8%上升至 4.8%，以价换量患者用药渗透率快速提升 。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 10 of 71 表 3： 2016-2020 年医保谈判的新型抗癌药物 2016 2017 2018 2019 2020 吉非替尼 埃克替尼 索拉非尼 曲妥珠单抗 尼妥珠单抗 利妥昔单抗 医保乙类 拉帕替尼 厄洛替尼 贝伐珠单抗 依维莫司 阿帕替尼 伊布替尼 西妥昔单抗 维莫非尼 舒尼替尼 医保乙类 塞瑞替尼 瑞戈非尼 培唑帕尼 尼洛替尼 克唑替尼 阿法替尼 医保乙类 奥希替尼 安罗替尼 阿昔替尼 英夫利西单抗 信迪利单抗 帕妥珠单抗 芦可替尼 呋喹替尼 吡咯替尼 奥 拉帕利 阿来替尼 阿达木单抗 托法替布 奥马珠单抗 泽布替尼 依那西普 伊尼妥单抗 替雷利珠单抗 特瑞普利单抗 司库奇尤单抗 曲美替尼 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 11 of 71 尼拉帕利 仑伐替尼 卡瑞利珠单抗 氟马替尼 度普利尤单抗 地舒单抗 达拉非尼 贝利尤单抗 巴瑞替尼 阿美替尼 资料来源：国家网站， 渤海证券研究所 国产靶向创新药物加速获批。 据米内网数据，截止 1 月 20 日 ，我国按照新 1 类 获批生产且已上市的抗肿瘤新药有 16个，除 4个 PD-1单抗外其余均为小分子 药 物， 近三年来靶向抗肿瘤药物 加速获批。 表 4：新 1 类获批上市的 国产 抗肿瘤 靶向药 通用名 商品名 企业 时间 氟唑帕利 艾瑞颐 恒瑞医药 2020 阿美替尼 阿美乐 豪森药业 2020 恩沙替尼 贝美纳 贝达药业 2020 泽布替 尼 百悦泽 百济神州 2020 尼拉帕利 则乐 再鼎医药 2019 替雷利珠单抗注射液 百泽安 百济神州 2019 氟马替尼 豪森昕福 豪森药业 2019 注射用卡瑞利珠单抗 艾瑞卡 恒瑞医药 2019 信迪利单抗注射液 达伯舒 信达生物 2018 特瑞普利单抗注射液 拓益 君实生物 2018 吡咯替尼 艾瑞妮 恒瑞医药 2018 呋喹替尼 爱优特 和记黄埔 2018 安罗替尼 福可维 正大天晴 2018 埃克替尼 凯美纳 贝达药业 2016 西达本胺 爱谱沙 微芯药业 2014 阿 帕替尼 艾坦 恒瑞医药 2014 资料来源：米内网， 渤海证券研究所 叠加一级市场 资本追捧 及 IPO 注册制 推行， 企业 新药 研发动力 持续激活 。 据药 智数据统计， 2020 年 CDE 共受理 1 类创新药受理号 1240 个 (其中报临床 1149 个，报生产 48 个 )，获批准的 1096 个，创历史新高。 2019 年 IND 新药数据显 示，抗肿瘤新药在化学创新药、生物创新药均占据绝对数量，我们认为这一趋势 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 12 of 71 延续。 图 8： 2015-2020 年 1 类新药申报走势 资料来源：药智网， 渤海证券研究所 图 9： 抗肿瘤药物占 1 类化 药 IND 申请半数以上 (2019) 图 10： 抗肿瘤药物占 1 类生物制品 IND 申请半数以上 (2019) 资料来源： CDE， 渤海证券研究所 资料来源： CDE， 渤海证券研究所 我国靶向抗肿瘤药物市场快速扩容。 据米内网数据， 2019 年，抗肿瘤药物在城 市 公立医院肿瘤药物 销售 规模为 957 亿元 (以下涉及单品或单类销售规模来源均 为城市公立医院 )，同比增长 20.9%， 2020 年上半年销售规模为 519 亿 元 ，其中 以靶向药为主的蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体药物占据市场近 50%份额 。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 13 of 71 图 11： 抗肿瘤及免疫调节剂占城市公立医院用药第一大类 图 12： 2020H1 我国城市公立医院抗肿瘤药物类别 资料来源： 渤海证券研究所 资料来源：米内网， 渤海证券研究所 靶向抗肿瘤药物 自 2014 年以来 复合 增速高达 33%，以替尼为代表的蛋白激酶抑 制剂在抗肿瘤化学药市场中的份额从 2017 年的 13.62%上涨至 2019 年的 21.22%，以单抗为代表的单克隆抗体也从 2017 年的 12.87%上涨至 2019 年的 18.93%，上涨势头明显。 图 13：肿瘤治疗细分领域增速分化加剧 - 2 0 % - 1 0 % 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 2016 年 2017 年 2018 年 2019 年 2020 年 H1 蛋白激酶抑制剂 单克隆抗体 抗代谢药 植物生物碱和其 它天然药 其它 细胞毒素类抗生 素和相关物质 铂化合物类 烷化剂类 抗肿瘤治疗用解 毒剂 资料来源：米内网， 渤海证券研究所 截止 2 月 24 日，共计 23 个用于肿瘤治疗的单抗药物在国内上市 (含类似物 )，包 括 10 个进口单抗，以 靶向 PD-1/L1、 HER2、 CD20、 VEGF 为主。 表 5： 我国已获批上市的抗肿瘤 单抗类药物 药物 靶点 企业 审评通道 时间 贝伐珠 单抗 -IBI 305 VEGFA， VEGF 信达生物 优先审评审批 2020-06-17 贝伐珠单抗 VEGFA， VEGF 罗氏 优先审评审批 2010-02-26 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 14 of 71 贝伐珠单抗 -QL1101 VEGF， VEGFA 齐鲁 优先审评审批 2019-12-06 度伐利尤单抗 PD-L1 阿斯利康 2019-12-06 阿替利珠单抗 PD-L1 罗氏 优先审评审批 2020-02-11 信迪利单抗 PD-1 信达生物 特殊审批 ， 优先审 评审批 2018-12-24 替雷利珠单抗 PD-1 百济神州 特殊 审批 ， 优先审 评审批 2019-12-26 特瑞普利单抗 PD-1 君实科技 重大专项 ， 优先审 评审批 2018-12-17 帕博利珠单抗 PD-1 默沙东 优先审评审批 2018-07-20 纳武利尤单抗 PD-1 施贵宝 优先审评审批 2018-06-15 卡瑞利珠单抗 PD-1 苏州盛迪亚 重大专项 ， 突破性 治疗 ， 特殊审批 ， 优先审评审批 2019-05-29 伊尼妥单抗 HER2 三生国健 优先审评审批 2020-06-17 曲妥珠单抗 -HLX02 HER2 复宏汉霖 优先审评审批 2020-08-12 曲妥珠单抗 HER2 罗氏 2002-01-01 帕妥珠单抗 HER2 罗氏 优先审评审批 2018-12-17 西妥昔单抗 EGFR 默克 优先审评审批 2005-12-30 尼妥珠单抗 EGFR 百泰生物 2008-01-07 达雷妥尤单抗 CD38 比利时杨森 特殊审批 ， 优先审 评审批 2019-07-04 利妥昔单抗 -IBI301 CD20 信达生物 优先审评审批 2020-09-30 利妥昔单抗 -HLX01 CD20 复宏汉霖 优先审评审批 2019-02-22 利妥昔 单抗 CD20 罗氏 2000-01-01 美妥昔单抗 Basigin(CD147) 华神生物 2006-01-01 碘 131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体 美恩生物 2006-08-31 资料来源： Insight， 渤海证券研究所 2019 年 ， 单抗类 抗肿瘤 药物销售 规模为 171.83 亿元，自 2015 年以来复合增速 高达 32.95%， 增速 居抗癌药 首位， 2020 年上半年在疫情冲击下仍保持 48.68% 的增速水平， top20 靶向药物几乎占据市场 100%份额，其中前三大曲妥珠单抗、 利妥昔单抗以及贝伐珠 单抗超过市场一半份额，集中度高。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 15 of 71 图 14： 2015-2020H1 单抗抗癌药城 市公立医院规模及增速 图 15： 2020H1 单抗抗癌药 城市公立医院用药格局 55 67 84 116 172 111 2 2 . 1 7 % 2 4 . 8 7 % 3 8 . 5 5 % 4 7 . 8 0 % 4 8 . 6 8 % 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 2015 年 2016 年 2017 年 2018 年 2019 年 2020 年 H1 # R E F ! Y OY 资料来源：米内网， 渤海证券研究所 资料来源：米内网， 渤海证券研究所 小分子靶向药物方面，据 米内网数据，截至 2021 年 1 月 20 日，我国已获批生产 的蛋白激酶抑制剂共计 四十余个，其中按 1 类申报生产获批的国产蛋白激酶抑制 剂共计 14 个，靶点覆盖方面以 EGFR、 ALK、 BCR-ABL 等居多。 2019 年 在 城 市公立医院市场规模为 185.48 亿元，自 2015 年以来复合增速高达 32.66%，居 抗癌药第一大类 (21.50%)， 2020年上半年在疫情冲击下仍保持 44.97%的增速水 平， 适应症 以肺癌、 CRC、血液癌、乳腺癌等大癌种为主， top20 靶向药物 占据 市场的 93.65%。 据 Frost & Sullivan 的预测， 2023 年我国小分子靶向药市场将 达到 264.5 亿元。 图 16： 2015-2020H1 蛋白激酶抑制剂 城市公立医院市场规模 及 增速 图 17： 2020H1 蛋白激酶抑制剂 城市公立医院用药格局 60 69 86 118 185 119 1 5 . 0 5 % 2 4 . 9 2 % 3 6 . 9 5 % 5 7 . 3 3 % 4 4 . 9 7 % 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 2015 年 2016 年 2017 年 2018 年 2019 年 2020 年 H1 蛋白激酶抑制剂（亿元） Y OY 资料来源：米内网， 渤海证券研究所 资料来源：米内网， 渤海证券研究所 此外，我国已有 1款双抗体药物、 2款 ADC药物均通过优先审评审批通道获批上 市，新型抗癌药物体系持续丰富中。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 16 of 71 表 6：我国已获批上市的抗肿瘤单抗类药物 类别 药物 靶点 企业 审评通道 时间 ADC 维布妥昔单抗 TNFRSF8， Tubulin 武田药品 优先审评审批 2020-05-12 恩美曲妥 珠单抗 HER2， Tubulin 罗氏 优先审评 审批 2020-01-21 双抗 贝林妥欧单抗 CD3， CD19 安进 优先审评审批 2020-12-02 资料来源： Insight， 渤海证券研究所 2.EGFR： 红海靶点， 新一代 TKI 待出 表皮生长因子受体 (EGFR)是表皮生长因子受体家族中的一员，位于第 7 号染色 体短臂上， EGFR 基因共计 28 个外显子，其中 19 外显子缺失突变和 21 外显子 L858R 点突变约占 EGFR 基因突变的 90%，激活后的 EGFR 可以磷酸化下游蛋 白 ， 调 控 细 胞 存 活 的 PI3K-AKT-mTOR 信 号 通 路 和 细 胞 增 殖 的 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路， EGFR 在许多上皮来源的肿瘤中过表达，如 NSCLC、乳腺癌、脑胶质瘤、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、 CA 等，其中肺癌最为 常见。 图 18： EGFR 调控信号通路 资料来源： 渤海证券研究所 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 17 of 71 2.1 小分子： 一二代 EGR-TKI 呈红海，三四代纷至沓来 NSCLC 约占 85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，我国 大部分 NSCLC 患者的外 显子 19 或 21 常发生突变 (分别占 45和 40 )，高 于美国和欧洲肺癌 EGFR 突 变率 (10%-15%)。 国内 已经批准上市 三代 EGFR-TKI，均被 NMPA 批准用于一线 EGFR 突变阳性 晚期 NSCLC 患者的治疗，二代 TKI(阿法替尼、达克替尼 )相比于一代 (吉非替 尼、厄洛替尼、埃克替尼 )能不可逆的与 EGFR 突变蛋白结合，理论上抑制效果 更好、更持久，但一二代 TKI 最终会在 9-14 个月产生耐药，其中约 50%患者产 生 T790M位点突变，三代奥希替尼能够有效作用于 EGFRm/EGFR T790M 突变 阳性形式的 EGFR，且对野生型 EGFR的活性很低， 2020年 3月 ，豪森药业三 代阿美替尼获批上市，作为 T790M 突变经 EGFR-TKI 治疗失败的晚期 NSCLC 二线治疗药物 ，近日艾力斯三代伏美替尼已获批上市，贝达药业三代 贝福替尼上 市申请获受理。 表 7： 国内已获批上市的 EGFR-TKI 药品 靶点 企业 已获批适应症 吉非替尼 EGFR 阿斯利康 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 厄洛替尼 EGFR， NR1I2 罗氏 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC(1L) 埃克替尼 EGFR 贝达药业 EGFR 敏感 突变的局部晚期或转移性 NSCLC(1L) 达可替尼 HER4， HER2， EGFR， HER3 辉瑞 EGFR 19 号外显子缺失、 EGFR L858R 突变的 NSCLC(1L) 阿法替尼 HER4， HER2， EGFR 勃林格殷 格翰 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC(未接受过 EGFR-TKI治疗 )；含铂化疗期间 /后疾病进展的局部晚期或转 移性鳞状 NSCLC 奥希替尼 EGFR， HER2， HER4， HER3， EGFR T790M， ACK-1， Blk 阿斯利康 EGFR T790M突变晚期 /转移性 NSCLC； EGFR 19号外显子 缺失、 EGFR L858R 突变的成人 NSCLC(1L) 阿美替尼 EGFR， EGFR T790M 江苏豪森 EGFR-TKI 经治且 EGFR T790M 的 NSCLC 伏美替尼 EGFR， EGFR T790M 艾力斯 EGFR-TKI 经治且 EGFR T790M 的 NSCLC 资料来源： Insight， 渤海证券研究所 表 8： 一二代 EGFR-TKI 临床试验疗效比对 ORR DOR PFS OS DCR 吉非替尼 EGFR外显子 19缺失或 吉非替尼 50%-70% 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 18 of 71 L858R 突变的转移性 NSCLC(1L) 局部晚期或转移性 NSCLC(2L； 中国 ) 吉非替尼 23.6% 4.8 18.7 71.60% 安慰剂 0.7% 2.6 16.9 50.70% 晚期腺 NSCLC(1L， 亚 洲 ) 1)吉非替尼 43.0% 5.7 18.6 卡铂 /紫杉醇 32.2% 5.8 17.3 其中： EGFR 突变阳性 1)吉非替尼 71.2% 9.5 NR 卡铂 /紫杉醇 47.3% 6.3 19.5 其中： EGFR 突变阴性 1)吉非替尼 1.1% 1.5 12.1 卡铂 /紫杉醇 23.5% 5.5 12.6 埃克替尼 既往一或两个化疗的局部晚期 /转移 NSCLC 埃克替尼 27.6% 4.6 13.3 75.40% 吉非替尼 27.2% 3.4 13.9 74.90% 达克替尼 EGFR外显子 19缺失或 L858R 突变的局部晚期 /转移性 NSCLC(1L) 达克替尼