肿瘤早筛行业深度报告：肿瘤早筛撬动千亿市场掀起时代革命.pdf

证券研究报告 行业研究 医药生物 肿瘤早筛 行业深度报告 1 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Main 肿瘤早筛 ，撬动千亿市场 ， 掀起时代革命 增持 （ 维持 ） 投资要点 高性能 癌症早筛 产品 具有较高临床 和 社会 价值 ，是政策鼓励的方向。 中 国 2020年癌症新发 与死亡 病例 分别为 456.9/300.3万例， 均为全球首位， 同时 癌症病人五年生存率 仅 为 40.5%(2015年 )。 早筛可有效降低肿瘤发 病率与死亡率，以结直肠癌为例，早期腺瘤 5年生存率接近 100%， IV 期仅有 10.8%， 而 美国 通过筛查 10年 间 将 结直肠癌 发病率 降低约 30%。 国家 “健康中国 行动 ” 癌症防治实施方案 明确至 2022与 2030年，我国 癌症总体 5年生存率应不低于 43.3%与 46.6%。以灵敏度、特异性、 PPV、 NPV 等指标评价早筛产品临床价值，通过卫生经济学评判早筛产品社 会效益，高性能的早筛产品配合患者依存性提高，政策鼓励下大有可为。 潜在市场空间超千亿， 单癌与泛癌赛道宽阔 带动 时代革命 。 癌症早筛 产 品需求 强 ， 适用人群 基数庞大。以结直肠癌为例， 中国抗癌协会建议 40- 70岁人口定期接受结直肠癌筛查， 其中 高风险人群 达 1.2亿 人 。根据我 们测算， Fit-DNA 等 分子诊断 筛查 2030 年对应市场规模 有望达 115 亿 元 ，成为主要早筛方法 。其他 癌种包括 肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、宫 颈癌等 筛查 同样临床意义明确，渗透率有望不断提升，对应 2030 年市 场规模 多 在百亿 元 以上。另据燃石医学招股书， 泛癌筛查直接面向健康 无症状人群，至 2030年中国基于 NGS的 泛癌筛查市场规模有望达 289 亿美元， 尤其在 测序成本降低后 其 可及性大大提升。 中国 早筛市场潜在 市场规模超千亿， 早筛企业有望深刻改变癌症诊疗格局，带来时代革命 。 早筛行业壁垒高， 技术平台、临床试验投入、 IVD报证的合规性和商业 化共同构筑 护城河 。 ctDNA的富集、测序以及遗传信息解读 技术不断突 破，甲基化和多组学 +大数据的方法学代表了 未来研发方向；大规模、 多中心、前瞻性的临床试验则是早筛产品获证的必要不充分条件；商业 化方面， IVD 产品模式与 LDT 服务模式并行，后者以其低成本在监管 放松的 背景下有望成为众多创新性早筛产品落地的途径，前者则受益合 规 性 、更广的目标人群和更宽的商业模式选择成为长期早筛产品做大规 模的唯一路径。 鉴于此 ，我们认为早筛行业长期有望再现 NIPT寡头垄 断或伴随诊断细分龙头竞争的格局，先发与 龙头企业优势显著。 黄金 赛道风口已近， 单癌商业 化 开启， 泛癌 尚在验证。 参考 Exact Sciences 与 Grail，前者结直肠癌筛查产品 Cologuard 2020年实现销售收入 8.2亿 美元，为全球最成功商业化 早筛 产品， 放量 主要 受益于 优异产品性能（灵 敏度 92.3%，特异性 86.6%）及对 支付方（医保）、医生（临床指南、药 企合作） 和 患者依从性（广告、远程诊疗）问题的解决 ； Grail 则背靠 illumina， 靶向甲基化检测及多组学、算法模型技术突出，临床试验矩阵 全面、严谨。 因此， 我们看好具有技术实力和商业化前景的早筛企业。 投资建议： 综上，我们认为早筛企业的技术平台及研发管线布局，临床 试验进度 与阶段性成果，以及商业化前景 与里程碑 构成其 投资 价值。建 议投资者积极关注： 1）早筛“第一证”，结直肠癌筛查商业化先驱诺辉 健康； 2）肝癌筛查前瞻性临床试验领先企业泛生子、和瑞基因； 3）强 NGS甲基化技术平台，泛癌筛查优势 公司 燃石医学、 鹍 远基因等。 风险提示： 行业技术进步不及预期 、 企业研发 进度 不及预期及失败风险 、 创新性抗癌药出现 、 颠覆性新技术的出现 、 政策变动及合规风险 等。 Table_PicQuote 行业走势 Table_Report 相关研究 1、医药生物行业：生长激素 空间还有多大？重点推荐长春 高新等！ 2021-04-11 2、 2021年医药行业 4月策略 报告： Q1业绩高成长是股价核 心催化剂 2021-04-05 3、医药生物行业：为何近期 医疗服务 、医美大幅上涨？ 2021-04-04 Table_Author 2021年 04月 11 日 证券分析师 朱国广 执业证号： S0600520070004 021-60199793 证券分析师 周新明 执业证号： S0600520090002 -20% 0% 20% 40% 60% 2020-04 2020-08 2020-12 医药生物 沪深 300 2 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 内容目录 1. 早筛是提高癌症患者生存率的重要手段，优秀产品需求大 . 6 1.1. 明确标准，判断癌症早筛产品性能的主要指标 . 9 1.2. 卫生经 济学角度出发，早筛产品的临床价值决定合规性 . 11 1.3. 政策支持，癌症生存率提高是硬要求，筛查行业前景明朗 . 13 2. 肿瘤早筛空间广阔，绘制千亿市场蓝图 . 14 2.1. 单癌：关注高筛 查潜力癌种 . 14 2.1.1. 结直肠癌：当前唯一早筛 IVD证获批癌种，商业化进程领先 . 14 2.1.2. 肝癌：进展相对迅速，液体活检大有可为 . 17 2.1.3. 胃癌：幽门螺旋杆菌检测是当前重要筛查手段 . 18 2.1.4. 肺癌：临床需求极高，未来筛查前景广阔 . 20 2.1.5. 乳腺癌：患病率高，筛查市场空间较大 . 21 2.1.6. 宫颈癌： HPV病毒检测简单有效，受益政府筛查渗透率快速提升 . 22 2.2. 泛癌： NGS测序大展身手，未来可及性有望提升 . 23 3. 技术 +临床投入 +商业化路径构建早筛企业护城河 . 24 3.1. 液体活检兴起，技术发展不断突破 . 24 3.1.1. ctDNA基因突变检测：信号放大是痛点，已知突变检测 PCR足以胜任 . 27 3.1.2. ctDNA甲基化测序：最具潜力的液体活检技术路径，商业化值得期待 . 29 3.1.3. 多组学 +机器学习：大 Panel、大数据，未来早筛的发展趋势 . 31 3.2. 大规模前瞻性试验是获取早筛 IVD产品注册证的必要途径 . 32 3.3. LDT与 IVD模式及应用场景决定不同的商业化路径 . 36 4. 早筛行业竞争格局的判断与产品落地节奏 . 38 4.1. 肿瘤早筛具有强 者恒强逻辑，企业发展与产品上市窗口期非常重要 . 38 4.2. 单癌商业化开启，泛癌仍有待验证 . 39 5. 借鉴海外双子星 Exact Sciences与 Grail，早筛发展路径探讨 . 42 5.1. Exact Sciences: 商业化策略成功，助力核心单癌产品放量 . 42 5.2. Grail：背靠测序巨头 illumina，研发驱动的科研型泛癌筛查企业 . 45 6. 国内主要早筛公司 . 49 6.1. 诺辉健康：结直肠癌筛查先驱，商业化能力不断加强 . 49 6.2. 燃石医学：由伴随诊断向肿瘤早筛拓展，发展泛癌检测技术 . 51 6.3. 泛生子：测序技术优异，肝癌早筛产品在美申报 . 54 6.4. 鹍 远基因：研发驱动的甲基化测序优势技术企业 . 57 6.5. 和瑞基因：贝瑞基因孵化企业，肝癌早筛领域先行者 . 59 7. 投 资建议 . 61 8. 风险提示 . 63 3 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 图表目录 图 1： 2020年全球癌症新发病例按国家分布 . 6 图 2： 2020年全球癌症死亡病例按国家分布 . 6 图 3： 2015/2020年中国癌症新发 /死亡病例（万人） . 6 图 4： 2020年中国癌症新发病例 /死亡病例按癌种分布 . 6 图 5：早期筛查与诊断能大幅提高结直肠癌患者生存率 . 7 图 6：美国结直肠癌发病率与死亡率（ 1930-2017） . 7 图 7：筛查 /检验结果判读列联表 . 9 图 8：产品性能确定的情况下 PPV/NPV取决于患病率 . 10 图 9：中国各癌种发病率（ 2015年，例 /10万人） . 10 图 10：同一原理下假阳性与假阴性率不能同时降低 . 11 图 11： ROC曲线与 AUC面积是产品性能综合指标 . 11 图 12：韩国甲状 腺癌发病率与筛查普及率有强相关性 . 12 图 13：韩国大规模筛查后甲状腺癌的发病率与死亡率 . 12 图 14：中国各癌种筛查卫生经济学评价发表文章数量 . 12 图 15：癌症筛查卫生经济学评价所用筛查技术 (2020) . 12 图 16：肿瘤 早筛千亿市场的驱动力 . 14 图 17：中国建议接受结直肠癌筛查的人口 . 16 图 18：中国结直肠癌筛查渗透率 . 16 图 19：原发性肝癌诊断流程 . 17 图 20：肝癌进展与肿瘤体积及血浆 ctDNA水平变化 . 18 图 21：幽门螺旋杆菌检测是胃癌筛查环节的重要部分 . 19 图 22：中国建议接受结胃癌筛查人口与筛查渗透率 . 20 图 23：中国胃癌筛查市场规模（ IVD出厂价）及增速 . 20 图 24：中国建议 接受宫颈癌筛查人口与筛查渗透率 . 22 图 25：中国宫颈癌筛查市场规模及增速 . 22 图 26：基因测序成本以指数级速度下降 . 23 图 27：肿瘤治疗中 NGS大 Panel占比不断提升 . 23 图 28：肿瘤转移与血液中的肿瘤成分 . 25 图 29：早筛在液体活检细分应用领域中增速最快 . 25 图 30：中国液体活检行业新增企业数量（家） . 26 图 31：中国液体活检行业细分领域企业占比（ 2018） . 26 图 32：各癌症中最常见的 20种基因突变 . 27 图 33： ctDNA与组织活检 队列驱动基因突变频率强相关 . 27 图 34：影响血浆 cfDNA检测灵敏度的因素 . 28 图 35：肿瘤大小与利用 ctDNA分析检测的可能性 . 28 图 36：常见癌症 cfDNA样本中各基因克隆性造血造成的突变频率 . 28 图 37： DNA甲基化与癌症发生 . 30 图 38： ctDNA甲基化方法成功识别结肠癌与肺癌位置 . 30 图 39：基于多组学的大数据信息帮助实现精准诊疗 . 32 图 40：用于筛查目的 的生物标志物开发临床实施阶段 . 33 图 41： DETECT-A前瞻性研究中 CancerSEEK液体活检的癌症检出率仅为 26/96 . 34 图 42： LDT与 IVD模式下产品自研发至商业化的流程 . 37 4 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 图 43：早筛产品渠道布局、应用场景与终端用户 . 38 图 44：诺辉健康体检 中心大客户 A销售额及占比 . 38 图 45：精密科学市值、营收及发展历程 . 42 图 46：精密科学扣非归母净利润及增速 . 43 图 47：精密科学 2020年收入组成（亿美元）与占比 . 43 图 48： Cologuard美国价格低于肠镜但高于 FOBT/FIT . 44 图 49： 2015-2020年精密科学的销售费用与 销售费用率 . 44 图 50： Cologuard产品组成 . 45 图 51： Cologuard Classic高尔夫锦标赛宣传图 . 45 图 52： Grail的临床试验矩阵构建 . 46 图 53： CCGA的三个临床试验亚组目的及入组人数 . 47 图 54： CCGA-1中各检测方法形成的分类器 . 47 图 55： CCGA-1中特异性 98%时各检测方法灵敏度 . 47 图 56： CCGA-2中特异性 99%时各癌种早期 /中晚期的检测灵敏度性能 . 48 图 57： CCGA-2中各癌症位置预测准确率 . 48 图 58：诺辉主要产品及研发管线（截至 2021年 2月） . 50 图 59：诺辉健康营业收入与净利润情况 . 51 图 60：诺辉健康业务收入组成 . 51 图 61：诺辉健康与阿斯利康战略合作签 约仪式（ 2021年 3月） . 51 图 62：燃石医学高管团队 . 52 图 63：燃石医学 brELSA和 brMERMAID相结合的癌症早检工作流程 . 53 图 64： THUNDER-II灵敏度与特异性结果 . 53 图 65： THUNDER-II中癌症起源组织预测准确 . 53 图 66：燃石医学营业收入与净利润情况 . 54 图 67：燃石医学业务收入组成 . 54 图 68：泛生子高管团队 . 55 图 69：泛生子研发管线情况（截至 2021年 1月） . 56 图 70：训练队列中 HCCscreen总谱及 cfDNA与蛋白质生物标志物在诊断模型中的贡献 . 56 图 71：验证队列中 HCCScreen的检测性能 . 56 图 72：泛生子营业收入与营业利润情况 . 57 图 73：泛生子业务收入组成 . 57 图 74： 鹍 远基因创始人和管理团队 . 58 图 75：常乐思与其他肠癌筛查技术对比 . 58 图 76：常乐思对不同受试者均 有良好检出率 . 58 图 77： PanSeer分析中 ROC与 AUC的值 . 59 图 78：确诊前患者样本的 LR评分 . 59 图 79：和瑞基因高管团队 . 60 图 80：莱思宁检测性能的 ROC曲线 . 61 图 81：莱思宁诊断准确性高于血清标志物 AFP/DCP . 61 图 82：和瑞基因早筛产品产业化进展及计划 . 61 表 1：癌症诊疗指南中各癌种诊断与筛查方法 . 7 表 2：结直肠癌筛查方法与推荐度 . 9 5 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 表 3： 6种癌症筛查基于 ICER与人均 GDP（ 2017年）比值的排序情况 . 13 表 4：癌症筛查相关政策文件梳理 . 13 表 5：结直肠癌筛查主要手段及优劣势 . 15 表 6：中国结肠癌早筛市场规模（以产品出厂价口径）测算 . 16 表 7：不同幽门螺旋杆菌测试方法比较 . 20 表 8： CSCO指南中肺癌的筛查、诊断与分期方法 . 21 表 9：乳腺癌筛查终端 市场空间测算（ 2030年） . 21 表 10：固体与液体活检样品中分析物的比较 . 24 表 11：中国代表性液体活检公司概览 . 26 表 12： ctDNA检测方法（部分）对比 . 29 表 13：甲基化测序方法对比 . 30 表 14：部分已商业化的基于 DNA甲基化生物标志物的产品 . 31 表 15：临床研究设计的优缺点及证据力度层级 . 33 表 16： FDA批准的早筛产品均经过前瞻性临床试验验证 . 34 表 17：不同 IVD产品证的区别 . 35 表 18： LDT模式与 IVD模式对比 . 36 表 19：全球已获证肿瘤早筛产品一览 . 40 表 20：部分代表性早筛公司临床研究与进展 . 41 表 21： Cologuard结直肠癌与进展期的检测性能优于 FIT . 43 表 22： Grail发展历程及重要事件 . 45 表 23： Galleri和 USPSTF推荐的其他癌症筛查方法的 PPV对比 . 49 表 24： Mutation Capsule与其它测序技术对比具有独特优势 . 55 6 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 1. 早筛是提高癌症患者生存率的重要手段，优秀产品需求大 根据世界卫生组织癌症研究机构（ IARC）发布的 2020年世界癌症报告（ World Cancer Report） ， 2020年全球新发癌症病例 1929万例，死亡病例 996万例，其中中国癌症新发 病例 456.9万例 ， 死亡病例 300.3万例 ， 分别占全球 新发与死亡病例的 23.7%与 30.2%。 中国已成为全球癌症 新发和死亡 第一 “大国 ”。 图 1： 2020年全球癌症新发病例 按国家分布 图 2： 2020年 全球 癌症死亡病例按国家分布 数据来源： IARC，东吴证券研究所 数据来源： IARC， 东吴证券研究所 将 IARC数据 与 国家癌症中心 历史数据相比， 尽管统计 口径 可能 存在差异，但依然 能发现我国癌症患病人数与 死亡人数的上升趋势： 2020年较 2015年，我国新发与死亡 病例也分别提升了 16.3%与 28.4%，癌症已成为危害我国居民健康的最主要疾病之一。 分癌种看， 根据 IARC， 2020年我国 癌症新发病例中 肺癌 （ 17.9%） 占比最高 ，其次为 结 直肠癌 （ 12.2%） 、胃癌 （ 10.5%） 、乳腺癌 （ 9.1%） 、肝癌 （ 9%） 和膀胱癌 （ 7.1%） 。死亡 率方面， 肺癌依旧是死亡病例数占比（ 23.8%）最高的癌种，其次分别为肝癌（ 13%）、 胃癌（ 12.4%）、膀胱癌（ 10%）和结直肠癌（ 9.5%）。 图 3： 2015/2020年中国癌症新发 /死亡病例（万人） 图 4： 2020年中国 癌症新发病例 /死亡病例 按癌种分布 数据来源： 国家癌症中心， IARC， 东吴证券研究所 数据来源： IARC， 东吴证券研究所 24% 12% 7% 5%3%3%3%3% 2% 2% 36% 中国 美国 印度 日本 德国 巴西 俄国 法国 英国 意大利 其他 30% 9% 6% 4%3%3%2% 2%2% 2% 37% 中国 印度 美国 日本 俄国 巴西 德国 印尼 法国 英国 其他 392.9 233.8 456.9 300.3 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 新发病例 死亡病例 2015 2020 17.9% 12.2% 10.5% 9.1% 9.0% 7.1% 4.8% 2.7% 2.5% 2.4% 2.0% 23.8% 9.5% 12.4% 3.9% 13.0% 10.0% 0.3% 4.1% 1.7% 2.0% 1.8% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 死亡病例 (%) 新发病例 (%) 7 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 癌症 的早期筛查 能 有效 提高 患者生存率 与患病率 。 以结直肠癌为例， 根据 2020年 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南 ， 结直肠癌的发生 发展大多遵循 “腺瘤 -癌 ”序列 ， 从 癌前病变进展到癌一般需要 5-10 年时间，为疾病的早期诊断和临床干预提供了 宝贵 时 间窗口。此外结直肠癌的预后与诊断 分期紧密相关， I 期结直肠癌的 5 年相对生存率超 90%，而发生远期转移的 IV期结直肠癌 5年相对生存率在 15%以下。 大量的研究和实 践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的 发病率与 死亡率 ， 如 美国自 1980 年左右接受肠镜筛查的人口逐渐增加，起初受筛查影响更多病人被发 现，结直肠癌发病率有所提高，但之后美国结直肠癌发病率 与死亡率 显著下降。 对 于其他癌种， 早期 筛查与诊断 同样 有利于即早干预治疗，提升患者生存率。 图 5：早期筛查与诊断能 大幅 提高结直肠癌患者生存率 图 6： 美国结直肠癌发病率 与死亡率（ 1930-2017） 数据来源：诺辉健康招股书，东吴证券研究所整理 数据来源： CA杂志 （ 2020） ， 东吴证券研究所 参考 目前 CSCO各 癌症 诊疗指南中对筛查与诊断的专家推荐，截至 2020年相关 指 南 中 仅有少数癌种 的筛查 获得专家 I 级推荐，包括 针对肺癌的低剂量螺旋 CT、针对原 发性肝癌的 AFP+肝脏超声 、针对结直肠癌的高危因素问卷 +FIT等 ， 同时筛查人群 主要 限定在一定年龄以上或具有高危因素的人群。 癌症的诊断则需要通过介入手段的病理 检 查 ，包括穿刺、 内窥镜 等， 患者依从性较差。 表 1： 癌症诊疗 指南中各癌种诊断 与筛查 方法 癌种 诊断手段 筛查人群 筛查手段 筛查频次 肺癌 胸部增强 CT；病理诊断（形 态学常规 HE 染色、免疫组 化） 高危人群 I 级推荐：高危人群使用低剂量螺旋CT 胃癌 I 级推荐：胃镜 +活检，胃镜+腹部增强 CT； 乳腺癌 双侧乳腺 X 线摄片、超声、乳腺磁共振、空心针穿刺等 原发性 肝癌 病理诊断（肝穿刺活检） 高危人群（主要针对男 性 35 岁以上、女性 45 I级专家推荐：高危人群利用血清 AFP 等肿瘤标志物和肝脏超声检查，检查 高危人群至少半 年一次 8 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 岁以上）；超声检查或血 清 AFP 阳性患者 呈阳性患者使用腹部动态增强多期 CT 和 /或 MRI 扫描 结直肠 癌 影像学诊断（基线影像检 查）、病理（含内镜活检或 肿物穿刺活检） 一般人群： 50-74 岁无明 确高危因素；高危人群： 腺瘤患者 /家族史阳性 者 /炎性肠病者 I 级专家推荐：一般人群首次筛查高 危因素问卷调查和免疫法大便隐血 （ FIT），任一项阳性者进行肠镜检 查，后续筛查采用 FIT，阳性进行 肠 镜 检查；高危人群每年进行 FIT 检查 后续筛查每年一 次 胰腺癌 I 级专家推荐：影像学（初 步诊断、分期和评估随访） 胰腺增强 CT 或增强 MRI； 病理（金标准）：穿刺活检 前列腺 癌 I 级推荐： 前列腺 特异性抗 原（ PSA） +前列腺磁共振成 像（ MRI）；前列腺穿刺 年龄 50 岁的男性；年 龄 45 岁且有前列腺癌 家 族 史 的 男 性 携 带 BRCA2 基因突变且 40 岁的男性 PSA 根据检查结果进行定期随访 食管癌 I 级专家推荐：内镜 +活检 年龄 40岁，具有吸烟、 饮酒、进食过快、高温食 物、浓茶等不良生活习 惯 内镜下食管粘膜碘染色 每 1-3 年一次 胆道系 统肿瘤 I 级专家推荐：活检 高危人群，危险因素包 括慢性胆囊炎、胆结石、 硬化性胆管炎、肝硬化 等； 超声、血清 CEA+CA19-9，若可疑进 行胸部 CT(平扫或增强 )、腹盆部多期 增强 CT 或 MRI 鼻咽癌 I 级专家推荐：影像学：鼻 咽 +颈部增强 MRI、鼻咽镜 下肿块活检；病理：鼻咽镜 下肿块活检、穿刺活检 头颈部 肿瘤 原发灶增强 CT、原发灶增 强 MRI、颈部增强 CT 数据来源： 2020年版 CSCO癌症 诊疗 指南 ， 东吴证券研究所 除 CSCO 诊疗指南推荐的筛查方法外，目前 进入 筛查指南的癌种还 包括乳腺 X 线 （钼靶法）筛查乳腺癌获得中国抗癌协会 A级推荐 ，以及 HPV检测筛查宫颈癌进入中 国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识 。 而在诺辉健康的结直肠癌早筛产品 “常 卫清 ”获得 NMPA的早筛 IVD 注册证后 ， 也进入了 2020 年版 中国结直肠癌筛查与早 诊早 治 指南 ， 获得国家癌症中心专家组的 “弱推荐 ”。 9 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 表 2： 结直肠癌筛查方法与推荐度 结直肠癌筛查方法 介绍 推荐度 国内指南筛查建议 结直肠镜 结直肠癌筛查的金标准 强推荐 每 5-10 年进行 1 次 高质量肠镜 FIT 适用于结直肠癌筛查，对结直肠癌诊断灵敏度较高，但对癌前病变灵敏度有限 强推荐 每年 1 次， FIT 阳性者需要进行结肠镜检查以明确诊断 乙状结肠镜 可用于结直肠癌筛查，对远端结直肠癌的灵敏度、特异度均较高 弱推荐 对于有条件的地区，推荐每 3-5 年进行 1次 结直 肠 CT 在特定条件下可用于结直肠癌筛查，对结直肠癌和癌前病变具有一定的筛检能力 弱推荐 对于有条件的地区，可每 3-5 年进行 1 次 多靶点粪便 FIT- DNA 检测 在特定条件下可用于结直肠癌筛查，对结直 肠癌和癌前病变具有一定的筛检能力 弱推荐 对于有条件的地区和特定筛检目标人 群，可每 3 年进行 1 次 数据来源： 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南 （ 2020） ， 东吴证券研究所 1.1. 明确标准，判断癌症早筛产品 性能 的主要指标 评判癌症筛查 /诊断产品的 性能 需要考虑 目标肿瘤、试验设计方法、检测时点等 因素 。 一般来说 不同瘤种的筛查难度不一， 而 同一瘤种 越接近中晚期越容易被 发现 ， 如精密科 学的 cologuard对结直肠癌灵敏度可达 90%以上，但是对进展期腺瘤的灵敏度仅为 42%。 因此不同 瘤 种 ， 或是 同一瘤种 不同 分期 的 检测 横向比较意义不大 。 诊断产品的 “准确率 ” 是综合指标，通过与金标准的比较， 评判标准 可分为 检测敏感度、特异性、 PPV、 NPV 等 指标。 图 7：筛查 /检验结果判读列联表 数据来源： 维基百科 ，东吴证券研究所 具体来说 ，用检验结果判读列联表来表示上述指标： 1） 灵敏度 =真阳性 /（真阳性 + 假阴性），即在金标准判断为阳性的人群中，检测出阳性的比率。 2） 特异性 =真阴性 /（真 阴性 +假阳性）， 即在金标准判断为阴性的人群中，检测出阴性的比率。 3） PPV=真阳性 /（真阳性 +假阳性），即该产品判断为阳性的人群中，真阳性患者的比率。 4） NPV=真阴 性 /（真阴性 +假阴性） ，即该产品判断为阴性的人群中，真阴性患者的比率。 10 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 从列联表中我们可 以 看出灵敏度与假阴性率、特异性与假阳性率、 PPV 与误诊率、 NPV与漏检率分别成反比。对早筛产品而言，假阴性与漏检是 不可忍受的，会导致产品 信任度的崩塌，而假阳性与误诊率会导致过度诊疗并引起用户不必要的紧张。 因此早筛 产品主要关注 灵敏度与 NPV值（阴性预测值）。 同样需要注意的是产品性能主要由灵敏度与特异性决定， NPV 与 PPV 更具实际意 义但依赖于受试人群，即当 产品 灵敏度与特异性固定，人群患病率增加， PPV随之增加， 而 NPV则随患病率增加而降低。 假设 某种癌症患病率 1/4000，产品灵敏度 100%，特异 性 99%，则 PPV仅有 2%，若特异性 提高至 99.9%，则 PPV也只有 20%。 对于大多数癌 症， 大众 发 病率在千分之一到万分之一的数量级 （患病率 可能 略高）， 因此 一方面早筛 的临床应用对 产品性能要求极高，另一方面 对完全健康的人群筛查会造成极为庞大的假 阳性人群，高风险人群才是肿瘤早筛的对象。 图 8： 产品性能确定的情况下 PPV/NPV 取决于患病率 图 9： 中国各癌种发病率（ 2015年，例 /10万人） 数据来源：维基百科，东吴证券研究所 数据来源： 国家癌症中心 ，东吴证券研究所 ， *乳腺癌仅 为女性乳腺癌 理想的 早筛产品拥有高灵敏度与高特异性， 此时健康人群与患者人群在该 检验 原理 下的分布 应当 不重叠，选用合适的诊断标准可将两者完美区分。然而目前绝大部分的肿 瘤筛查原理无法 区分患者与健康人群 ，此时 同一 检验原理下通过不同统计学方法选定 cut-off值能够实现不同的产品灵敏度与特异性 ， 但两项指标不能同时提高 。 一种综合衡 量方法是 以 “1-特异性 ”为横轴 ， “灵敏度 ”为纵轴 ， 不同 cut-off值构成 ROC曲线 （ 接受者 操作特性曲线）， 使用 ROC曲线下与横轴构成的面积大小 （区间 0.5-1） 衡量检测方法性 能。 因此，对同一种检测原理，通过优化 算法 可实现统计学上的最优，但同时改进检验 灵敏度与特异性则只能通过改进检测原理，技术进步成为推动早筛产品优化的唯一途径。 57.26 45.29 29.31 28.20 26.92 17.87 16.56 14.60 7.72 6.92 285.83 0 50 100 150 200 250 300 350 11 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 图 10： 同一 原理下 假阳性与假阴性率不能同时降低 图 11： ROC曲线与 AUC面积是产品性能综合指标 数据来源： 维基百科 ，东吴证券研究所 数据来源： 维基百科 ，东吴证券研究所 1.2. 卫生经济学角度出发 ， 早筛产品的 临床价值决定合规性 筛查产品必须满足临床需求， 有后续介入手段， 同时具备一定的卫生经济学价值， 才 有 可 能获得监管部门批准。 增量成本收益比（ ICER）常被用来表征 成本与效果的综合 评估结果，即成本差值 /效果差值（通常采用 质量 调整生命年（ QALYs）为指标） ， 通过 比较 ICER 与阈值的大小， 评判筛查是否应当大规模推进。 发达国家 ICER 一般 不高于 5 万美元，而对于没有明确规定意愿支付值的国家，根据 WHO 的推荐，采用当年人均 GDP的 3倍作为阈值。 因此，并非所有癌症的筛查都是符合社会经济效益的。 以甲状腺癌筛查为例，甲状腺乳头状瘤是一种非常常见的 肿瘤，约占甲状腺癌的 85%，同时恶性度也最低 ， 通过简单的超声检查即可达到 85%以上的诊断准确率 ，因此 常规体检即可检出。 1999年， 韩国 政府启动了一项全国癌症和其他常见疾病筛查计划， 免费为乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌和肝癌提供筛查，或为收入高于平均水平的人提 供少量共付额的筛查。虽然甲状腺癌筛查不包括在该计划中，但经常提供超声检查作为 30至 50美元的廉价附加服务。此后，韩国的 甲状腺癌发病率急剧上升， 2011年达到近 70例 /十万人，是提供筛查服务前 1993年的 15倍，同时 数据显示 韩国国内 16个行政区 的甲状腺癌发病 率与筛查普及率有强相关性。 然而， 韩国接受甲状腺切除手术的患者的 数量大幅上升（在样本中心，接受直径小于 1厘米肿瘤手术的患者比例从 1995年的 14% 增加到 2005年的 56%），甲状腺癌死亡率 20 年却来没有明显变化。 显然， 韩国的 甲状 腺癌的早期筛查卫生经济学意义较低，造成过度诊断。 12 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 图 12： 韩国甲状腺癌 发病率与筛查 普及率 有 强相关性 图 13： 韩国大规模筛查后甲状腺癌的发病率与死亡率 数据来源： NEJM（ 2014） ，东吴证券研究所 数据来源 ： NEJM（ 2014） ，东吴证券研究所 从过往对各癌种的卫生经济学评价发表文章看 ， 2010-2015 年间， 中国 结直肠癌、 肺癌和胃癌 是发表在 PubMed 上文章数量最高的三个癌种 ， 2016-2020 年间则为肺癌、 结直肠癌和乳腺癌， 2020年发表文章数量的前三名是结直肠癌、肺癌和肝癌， 一定程度 上代表了学术界对各癌种早筛 卫生经济学 前景的判断。 而 根据发表在中华预防医学杂志 的文献中国人群优先筛查癌种分析：基于卫生经济学证据的系统评价统计， 2009年 1月 1日至 2018年 12月 31日在 Pubmed等数据库中收录的结直肠癌、乳腺癌、肝癌、 肺癌、食管癌和胃癌等 6种常见癌症的筛查经济性分析表明， 按目前筛查方法， 以每挽 救一个生命年的成本计算，食管癌（ -0.015）、结直肠癌（ 0.297）和胃癌（ 0.356）筛查最 具经济性，而以每获得一个质量调整生命年计算，胃癌（ 0.495）、食管癌 （ 0.960） 和乳 腺癌 （ 2.056） 最具经济性。 图 14： 中国各癌种筛查卫生经济学评价发表文章数量 图 15： 癌症筛查卫生经济学评价所用筛查技术 (2020) 癌种 筛查技术 乳腺癌 CBE（临床乳腺检查）、 US（超声成像）、 MAM（钼靶 X 线摄影）及相关联用 肝癌 乙肝表面抗原 +AFP+超声及相关联用 结直肠癌 问卷、 FOBT、肠镜及相关联用 食管癌 内镜碘染及活检及相关联用 胃癌 问卷、口服超声造影、血清蛋白酶原、血 清 PG 试验、幽门螺旋杆菌检测、胃镜及 相关联用 数据来源： Pubmed，东吴证券研究所 数据来源： 中华预防医学 杂志 (2020)，东吴证券研究所 0 2 4 6 8 10 12 14 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 宫颈癌 结直肠癌 肺癌 乳腺癌 胃癌 肝癌 食管癌 13 / 64 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 Table_Yemei 行业深度报告 表 3： 6 种 癌症 筛查 基于 ICER 与人均 GDP（ 2017 年 ） 比值的排序情况 ICER 与人均 GDP 的比值 癌种 研究数量 筛查方案数量 M(P25-P75)值 最小值 最大值 ICER 指标 a 基于每挽救一个生命年的成本计算的 ICER，肺癌和肝癌无数据 食管 癌 2 16 -0.015（ -0.0310.002） -0.061 0.094 结直肠癌 3 12 0.297（ 0.0030.504） -0.014 1.28 胃癌 1 4 0.356（ 0.2330.493） 0.228 0.503 乳腺癌 6 52 0.896（ 0.4973.602） 0.063 23.325 ICER 指标 b 基于每获得一个质量调整生命年的成本计算 ICER，结直肠癌、肺癌和肝癌无数据 胃癌 3 8 0.495（ 0.3193.126） 0.278 4.125 食管癌 1 4 0.960（ 0.1391.762） 0.128 1.766 乳腺癌 9 64 2.056（ 0.9584.217） -0.067 28.958 数据来源：中华预防医学杂志 (2020)， 东吴证券研究所 除产品性能与筛查的经济性外，我们认为还应考虑患者依从性，上述三个指标共同 构成 一款早筛产品的成功因素。 若不具备高检测性能，则早筛产品不具备临床价值，难 以获证并 大规模 商业化 ；若不具备筛查经济性则产品很难取得医保覆盖，大规模 筛查 可 能造成过度诊疗； 若 不具备患者依从性则产品推广困难，且难以在消费 端 发力。 1.3. 政策支持，癌症生存率提高是硬要求 ，筛查行业前景明朗 政策 方面 ， 为提高中国居民癌症生存率，肿瘤筛查 行业的发展 一直是政策鼓励的对 象 。 根据 国家“ 健康中国 行动”癌症防治实施方案 ，到 2022年和 2030年，中国总体癌 症 5年生存率应分别不低于 43.3%和 46.6%（根据国家癌症中心数据， 2015年我国癌症 整体 5 年生存率 40.5%） ；癌症防治核心知识知晓率分别不低于 70%和 80%；高发地区 重点癌种早诊率需达到 55%及以上并持续提高，且基本实现癌症高危人群定期参加防癌 体检 。 与此同时， 各地方 政府组织的癌症筛查活动也在加紧进行。如针对宫颈癌和乳腺 癌的两癌筛查活动在北京、苏州等 地 卫生部门组织下持续推进，居民可免费报名或通过 医保卡结算相关费用。 肿瘤早筛行业在政策支持下前景明朗，尤其在 部分地区 高危人群 中进行癌症筛查刻不容 缓。 表 4： 癌症筛查相关政策文件梳理 日期 文件 发布单位 目标 2009.03 医药卫生体制改 革近期重点实施方 案（ 20092011 年） 国务院 逐步开展宫颈癌、乳腺癌两癌查治等重大公共服务项目 2015.09 中国癌症防治三 年行动计划（ 201