糖尿病系列报告：从国内外临床用药代差看中国降糖药市场发展趋势.pdf

1 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 糖尿病系列报告： 从国内外临床用药代差看中 国降糖药市场发展趋势 全球降糖药市场发展趋势 : GLP-1 类似物和 SGLT-2 抑制剂正在快速放量 ： 从海外 临床应用趋势看， GLP-1 类似物正在快速崛起，是最具成长潜力的降糖药 。 但 糖尿病作为多发病机制的进展性疾病 ，胰岛素仍是后期治疗的刚性需求药物。我们判断 未来 GLP-1 类似物和胰岛素两者将长期并存 。口服降糖药中， SGLT-2 抑制剂 相较于目前应用最广泛的 DPP-4 抑制剂，尽管降糖效果大致相当，但 SGLT-2 抑制剂 被证实存在心血管获益，同时有减重效果，近两年来增长迅速，有望不断侵袭 DPP-4 的市场。 中国降糖药市场与海外存在严重代差，新医保有望加快升级换代 ： 支付能力 、诊疗水平、临床推广不足等因素导致国内临床所用降糖药与海外存在严重代差。 DPP-4 抑制剂及利拉鲁肽进入 2017 版医保目录，三大 SGLT-2 抑制剂加快批准进入国内市场， 国产 GLP-1 类似物 和各种胰岛素产品 的陆续上市等多重因素正在重构国内降糖药市场 格局 。 重要降糖药品类目前国内研发进展 ： 国产 GLP-1 类似物 创新药 聚乙二醇洛塞那肽 （ 豪森药业 ）已报产， 宝丽健生物的重组促胰岛素分泌素 已经完成 III 期临床；石药集团中奇制药的 rE4 也处于 III 期临床中 。利拉鲁肽 仿制药中进展领先的是 华东医药 （ 2017 年 11 月启动 I 期临床 ）和 翰宇药业（ 2017 年 9 月获批临床，按 6 类化药仿制药申报，其它企业均按生物制品申报） 。 SGLT-2 抑制剂领域 ， 恒瑞医药的恒格列净进展最快，处于 III 期临床中，是潜力重磅品种。 DPP-4 抑制剂 领域，五大进口品种均已在国内上市，而国产创新药和仿制药研发扎堆，上市速度是竞争关键， 瑞格列汀 （恒瑞医药， III 期） 、 DBPR108（ 石药集团 ，II 期）目前领先。 投资建议 ： 糖尿病作为最大的慢性病种之一，用药市场巨大，国内多家上市公司均在该领域进行重点布局。我们基于各公司产品管线和在内分泌领域的渠道优势（成熟渠道 或 新建渠道的潜在能力） 重点推荐 ：通化东宝（ 600867.SH，买入 -A 评级 ）、恒瑞医药（ 600278.SH，增持 -A评级 ）、华东医药（ 000963.SH，买入 -A 评级 ）、乐普医疗（ 300003.SZ，买入 -A 评级 ） 。 建议关注 ： 甘李药业（ A 股 IPO 已过会） 、翰宇药业 ；及港股联邦制药、三生制药、东阳光药、石药集团、绿叶制药等。 风险提示 ： 临床试验失败导致产品研发及上市进度不达预期；竞争加剧导致药品降价风险；生物制剂生产技术门槛高，规模化生产难大，导致可能存在的产品质量风险及产能受限 。 Tabl e_Title 2018 年 04 月 16 日 生物医药 Tabl e_BaseInfo 行业深度分析 证券研究报告 投资 评级 领先大市 -A 维持 评级 Tabl e_FirstStock 首选股票 目标价 评级 600867 通化东宝 27.90 买入 -A 000963 华东医药 79.00 买入 -A 300003 乐普医疗 38.00 买入 -A Tabl e_Chart 行业表现 资料来源： Wind 资讯 % 1M 3M 12M 相对收益 4.04 -0.05 -11.74 绝对收益 -0.53 -9.14 -0.71 徐衍鹏 分析师 SAC 执业证书编号： S1450517120002 xuyp1essence 021-35082113 崔文亮 分析师 SAC 执业证书编号： S1450517040006 cuiwlessence 010-83321412 相关报告 把握结构性机会，短中期密切关注业绩超预期和年报业绩落地支撑盈利向上的个股 2018-03-18 -8%-3%2%7%12%17%22%2017-04 2017-08 2017-12生物医药 沪深 300 行业深度分析 /生物医药 2 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 内容目录 1. 全球降糖药市场发展趋势 : GLP-1 类似物和 SGLT-2 抑制剂正在快速放量 . 4 1.1. 临床降糖药发展趋势判断 . 4 1.2. 全球降糖药市场 格局 . 4 1.3. 口服降糖药： DPP-4 和 SGLT-2 抑制剂成为主要用药 . 5 1.3.1. DPP-4 抑制剂是目前海外临床应用最多的 OAD 药物 . 5 1.3.2. SGLT-2 抑制剂正加快放量 . 7 1.4. GLP-1 类似物处于高速成长期 . 9 1.4.1. GLP-1 类似物降糖作用机制 . 9 1.4.2. 全球 GLP-1 类似物市场格局 . 10 1.4.3. GLP-1 药物使用者的来源 . 11 1.4.4. GLP-1 类似物之间的竞争 . 12 1.4.5. GLP-1 类似物与胰岛素的复方制剂 . 14 1.5. 全球胰岛素市场格局 . 14 1.6. 不同类别降糖药的临 床效果比较 . 15 1.7. 全球降糖药领域龙头药企的 2017 年销售成绩 . 15 2. 中国降糖药市场与海外存在严重代差，新医保有望加快升级换代 . 16 2.1. 中国糖尿病临床诊疗的特点 . 16 2.2. 国内降糖药 市场与海外存在严重的代差 . 16 2.3. 新医保有望加快国内降糖药物的升级换代 . 17 2.3.1. 国内口服降糖药市场： DPP-4 药物增长加快 . 17 2.3.2. GLP-1 类似物处于市场导入早期，竞争日趋激烈 . 18 2.3.3. 国产胰岛素保持快速增长，不断进口替代 . 19 3. 重要降糖药品类目前国内研发进展 . 21 3.1. GLP-1 类似物 . 21 3.2. SGLT-2 抑制剂 . 21 3.3. DPP-4 抑制剂 . 22 4. 投资建议 . 22 4.1. 通化东宝（ 600867.SH，买入 -A 评级） . 22 4.2. 恒瑞医药（ 600278.SH，增持 -A 评级） . 22 4.3. 华东医药（ 000963.SH，买入 -A 评级） . 23 4.4. 乐普医疗（ 300003.SZ，买入 -A 评级） . 23 5. 风险提示 . 24 图表目录 图 1：糖尿病不同阶段的用药选择 . 4 图 2：全球三大类降糖药的市场格局变化 . 5 图 3： 2017 年全球 TOP15 降糖药销售额（亿美元） . 5 图 4：五大 DPP-4 抑制剂比较 . 7 图 5： SGLT-2 抑制剂的降糖作用机制 . 8 图 6： 2015 年至今各季度的卡格列净与达格列净销售额 . 9 图 7：三大 SGLT-2 药物的销售额（百万美元） . 9 图 8： GLP-1 类似物的降糖作用机制 . 10 图 9：不同国家和地区的 GLP-1 药物销量快速增长 . 10 行业深度分析 /生物医药 3 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 10： GLP-1 药物在全球降糖药市场份额 . 11 图 11：全球 GLP-1 市场规模及格局变化情况 . 11 图 12：新增 GLP-1 使用者的来源 . 12 图 13：索马鲁肽 III 期临床头对头试验结果 . 13 图 14：索马鲁肽在降血糖和减重方面的效果优于度拉糖肽 . 13 图 15：口服索马鲁肽的 II 期临床试验结果 . 14 图 16：全球不同地区胰岛素销量增长率及市场格局 . 14 图 17： Novo Nordisk 系列产品的使用患者群体数量 . 15 图 18：不同类别降糖药比较 . 15 图 19：国内样本医院口服降糖 药市场格局 . 17 图 20：国内样本医院 DPP-4 类药物市场规模（百万元） . 18 图 21：国内样本医院 DPP-4 类药物销售金额（百万元） . 18 图 22：国内样本医院口服降糖药物销售额增长率 . 18 图 23：国内 样本医院 DPP-4 类药物销售额增长率 . 18 图 24：国内样本医院 GLP-1 类药物市场规模（百万元） . 19 图 25：国内样本医院 GLP-1 类药物销售金额（百万元） . 19 图 26：中国 GLP-1 类似物市场格局 . 19 图 27：中国市场胰岛 素销量增长情况 . 20 图 28：中国市场胰岛素市场规模增长情况 . 20 图 29：国内样本医院不同类胰岛素市场规模（百万元） . 20 图 30：国内样本医院不同类胰岛素销售额增长率 . 20 表 1：国内上市的 DPP-4 抑制剂复方制剂 . 6 表 2：已上市的 GLP-1 类似物比较 . 12 表 3：国内不同降糖药 的使用成本比较 . 17 表 4：国内 GLP-1 类似物相关创新药研发进展 . 21 表 5：国内 SGLT-2 抑制剂相关创新药研发进展 . 21 表 6：国内在研 1.1 类 DPP-4 抑制剂（截至 2017 年 7 月） . 22 行业深度分析 /生物医药 4 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 1. 全球 降糖药市场发展趋势 : GLP-1 类似物和 SGLT-2 抑制剂正在快速放量 1.1. 临床降糖药发展趋势判断 根据糖尿病不同发病阶段（胰岛 细胞分泌胰岛素的能力逐渐下降直到零 ） ，目前临床用药通常从口服降糖药（ OAD），到 GLP-1 类似物药物，再到胰岛素，根据实际血糖控制情况通常联合用药。 从欧美发达国家市场来看，我们对未来临床降糖药的发展趋势总的判断如下 ： GLP-1 类似物 正在快速崛起， 是最具成长潜力的降糖药； 胰岛素仍是最后杀手锏， 糖尿病作为多发病机制的进展性疾病，目前临床尚难逆转其进程，因此胰岛素的使用仍然是临床刚性需求； 未来 GLP-1 类似物和胰 岛素 两者将长期并存 ；如果看更长远， 考虑到 GLP-1 类似物对疾病进展的延缓，未来 可能胰岛素的 市场份额会逐渐萎缩直到一个稳定水平； 口服药市场最近十年来经历巨大变化，新一代的 DPP-4 抑制剂一枝独秀，成为仅次于二甲双胍后的用药主力； 而近 5 年进入市场的 SGLT-2 抑制剂也有望成为明日之星。另外口服 GLP-1 类似物发展迅速，如果能够证实在临床实用价值（生物利用度、性价比等），有望重构降糖药市场格局 。 图 1： 糖尿病不同阶段的用药选择 资料来源： Novo Nordisk、 安信证券研究中心 1.2. 全球 降糖药市场格局 从 2017 年全球市场数据来看，胰 岛素仍占据半壁江山， GLP-1 类 保持 快速增长 势头（过去10 年 CAGR 达 33.9%） ，新的口服药如 SGLT-2 的出现也使得 OAD 类保持稳定增长。从市场份额来看 诺和诺德、礼来、赛诺菲、默克 4 家企业保持行业领先地位 。 2017 年全球降糖药销售额 前 15 名中，胰岛素 8 个， DPP-4 类 3 个 ， GLP-1 类 2 个， SGLT-2类 2 个 。从趋势来看， GLP-1 类和 SGLT-2 类销售排名上升明显，并有望持续，改变未来几年榜单排名。 行业深度分析 /生物医药 5 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 2： 全球三大类降糖药的市场格局变化 资料来源： Novo Nordisk、 安信证券研究中心 图 3： 2017 年全球 TOP15 降糖药销售额（亿美元） 资料来源： 医药魔方、 安信证券研究中心 1.3. 口服 降糖药 ： DPP-4 和 SGLT-2 抑制剂成为主要用药 糖尿病的临床治疗史上先后出现包括磺脲类、格列奈类、二甲双胍类 、噻唑烷二酮类，葡萄糖苷酶抑制剂，及近十年上市的主要品类 DPP-4 和 SGLT-2 类。从上面全球降糖药排行榜也可以看出 在国外成熟市场除了二甲双胍作为全球公认的一线用药被广泛使用（价格便宜，市场规模 相对较 小）外，目前临床用药以已初步完成 DPP-4和 SGLT-2类对早期品种的替代 。 1.3.1. DPP-4 抑制剂 是目前海外临床应用最多的 OAD 药物 DPP-4 抑制剂 作用相对温和 ，降糖效果不如 GLP-1，因此一般与其它 OAD 药物联用。 无明行业深度分析 /生物医药 6 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 显诱发低血糖、体重增加、心脑血管 疾病相关疾病 /心血管事件的风险 ，安全性远胜于早期OAD 药物 。目前 已上市的 DPP-4 抑制剂 包括： 西格列汀（捷诺维） ： 2006 年 第一个 获 FDA 批准 ， 2009 年入中国 ； 维格列汀（佳维乐）： 2007 年欧盟批准 2011 年进入中国； 沙格列汀（安立泽） ： 2009 年美国上市， 2011 年 进 入中国 ； 利格列汀（欧唐宁） ： 2011 年美国上市 ， 2013 年中国上市 ； 阿格列汀（尼欣那） ： 2013 年美国 及中国 上市 。 作为促胰岛素分泌剂， DPP-4 抑制剂与其它口服药的联用是临床主要选择之一。国内现有的DPP-4 抑制剂复方制剂 包括： 表 1： 国内上市的 DPP-4 抑制剂复方制剂 药品名称 公司名称 药品规格 国家 /地区 注册证号 发证日期 商品名称 西格列汀二甲双胍片 (I) MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd 磷酸西格列汀 50mg（以游离碱计）和盐酸二甲双胍 500mg 新加坡 H20140774 2014-10-18 捷诺达 西格列汀二甲双胍片 (II) MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd 磷酸西格列汀 50mg（以游离碱计）和盐酸二甲双胍 850mg 新加坡 H20140775 2014-10-18 捷诺达 利格列汀二甲双胍片 ( ) Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH 每片含利格列汀 2.5 mg 与盐酸二甲双胍 500 mg 瑞士 H20170162 2017-03-22 欧双宁 利格列汀二甲双胍片 ( ) Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH 每片含利格列汀 2.5 mg 与盐酸二甲双胍 500 mg 瑞士 H20170161 2017-03-22 欧双宁 利格列汀二甲双胍片 ( ) Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH 每片含利格列汀 2.5 mg 与盐酸二甲双胍 500 mg 瑞士 H20170160 2017-03-22 欧双宁 利格列汀二甲双胍片 ( ) Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH 每片含利格列汀 2.5 mg 与盐酸二甲双胍 850 mg 瑞士 H20170165 2017-03-22 欧双宁 利格列汀二甲双胍片 ( ) Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH 每片含利格列汀 2.5 mg 与盐酸二甲双胍 850 mg 瑞士 H20170163 2017-03-22 欧双宁 利格列汀二甲双胍片 ( ) Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH 每片含利格列汀 2.5 mg 与盐酸二甲双胍 850 mg 瑞士 H20170164 2017-03-22 欧双宁 沙格列汀二甲双胍缓释片 (II) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 5mg 与盐酸二甲双胍 500mg 瑞典 H20170254 2017-05-18 安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (II) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 5mg 与盐酸二甲双胍 500mg 瑞典 H20170253 2017-05-18 安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (III) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 2.5mg 与盐酸二甲双胍 1000mg 瑞典 H20170256 2017-05-18 安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (III) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 2.5mg 与盐酸二甲双胍 1000mg 瑞典 H20170255 2017-05-18 安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (I) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 5mg 与盐酸二甲双胍 1000mg 瑞典 H20170252 2017-05-18 安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (I) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 5mg 与盐酸二甲双胍 1000mg 瑞典 H20170251 2017-05-18 安立格 利格列汀二甲双胍片 ( ) Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH 每片含利格列汀 2.5mg 与盐酸二甲双胍 850mg 瑞士 H20170333 2017-06-13 欧双宁 西格列汀二甲双胍片 (II) MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd 磷酸西格列汀 50mg(以游离碱计 )和盐酸二甲双胍 850mg 新加坡 H20171019 2017-06-12 西格列汀二甲双胍片 (I) MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd 磷酸西格列汀 50mg(以游离碱计 )和盐酸二甲双胍 500mg 新加坡 H20171018 2017-06-12 捷诺达 沙格列汀二甲双胍缓释片 (I) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 5mg 与盐酸二甲双胍 1000mg 瑞典 H20171049 2017-06-30 安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (II) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 5mg 与盐酸二甲双胍 500mg 瑞典 H20171050 2017-06-30 安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (III) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 2.5mg 与盐酸二甲双胍 1000mg 瑞典 H20171051 2017-06-30 安立格 西格列汀二甲双胍片 (II) MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd 磷酸西格列汀 50mg(以游离碱计 )和盐酸二甲双胍 850mg 新加坡 J20171012 2017-06-16 捷诺达 西格列汀二甲双胍片 (I) MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd 磷酸西格列汀 50mg(以游离碱计 )和盐酸二甲双胍 500mg 新加坡 J20171013 2017-06-16 捷诺达 二甲双胍维格列汀片 (II) Novartis Pharma Schweiz AG 每片含盐酸二甲双胍 850mg 和维格列汀 50mg 瑞士 H20171034 2017-06-23 宜合瑞 行业深度分析 /生物医药 7 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 二甲双胍维格列汀片 (III) Novartis Pharma Schweiz AG 每片含盐酸二甲双胍 1000mg 和维格列汀 50mg 瑞士 H20171035 2017-06-23 宜合瑞 沙格列汀二甲双胍缓释片 (III) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 2.5mg 与盐酸二甲双胍 1000mg 瑞典 J20171032 2017-07-18 安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (II) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 5mg 与盐酸二甲双胍 500mg 瑞典 J20171034 2017-07-18 安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (I) AstraZeneca AB 每片含沙格列汀 5mg 与盐酸二甲双胍 1000mg 瑞典 J20171033 2017-07-18 安立格 利格列汀二甲双胍片 ( ) Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH 每片含利格列汀 2.5mg 与盐酸二甲双胍 850mg 瑞士 J20171039 2017-08-14 欧双宁 资料来源： 药智网、 安信证券研究中心 从 五大 DPP-4 抑制剂的临床数据来看，在有效性和安全性方面明显胜于磺脲类药物（ SU）。其中， 阿格列汀是唯一证实长期疗效优于格列吡嗪的 DPP-4 抑制剂，且不增加体重及低血糖风险。 图 4： 五大 DPP-4 抑制剂比较 资料来源： 丁香园 1.3.2. SGLT-2 抑制剂 正 加快放量 尽管 DPP-4 抑制剂是目前 全球 口服降糖药中市场份额最大的一类药物，但后起之秀 SGLT-2抑制剂 更加出色的临床表现，近几年已经表现出快速放量 的赶超趋势 。 SGLT-2 抑制剂通过 抑制肾脏中的 葡萄糖 的重吸引而控制血糖， 作用机制独特，因此具备多种临床优势。 钠依赖的葡萄糖运载体 (SGLTs) 是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由 SGLTs 介导。其中， SGLT-2 起主导作用。它主要分布在肾脏近曲小管 S1 段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，在肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中 90%葡萄糖的重吸收。 因此 SGLT-2 抑制剂具备以下特点： 特异性分布在肾脏，对其他组织、器官无显著影响； 独特的不依赖于胰岛素分泌的降糖途径使胰岛素抵抗的糖尿病患者仍可受益； 不易发生低血糖风险、不增加糖尿病患者体重等。 行业深度分析 /生物医药 8 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 5： SGLT-2 抑制剂 的降糖作用机制 资料来源： 中华医学网、 安信证券研究中心 近十年来 FDA 对降糖药要求提高， 降低心血管风险 成为降糖药的重要评价标准之一，而SGLT-2 抑制剂 在这方面显示出临床优势 。 目前全球上市的 SGLT-2 抑制剂药物， 主要 包括达格列净、卡格列净、 恩格列净三种。 达格列净 ：全球最早在欧洲上市 ，尽管在美国市场落后于卡格列净，但上市后一直保持稳健增长。 2017 年第 3 季度，达格列净以 2.85 亿美元的全球销售额赶超卡格列净 。 根据 clinicaltrials.gov 信息 ， 评价达格列净降低 2 型糖尿病患者心血管风险的国际多中心DELARE 临床试验尚在进行中（包括中国的 CTR20150102），预期将于 2018 年下半年获得完全的分析结果。 卡格列净 ： 2013 年最早在美国上市， 2015 年销售额即突破 13 亿美元。但受 价格的持续走低与竞品带来的压力 、部分临床所致损伤造成的诉讼影响等， 2017 年以来销售出现下滑。 2017 年 6 月公布的 CANVAS 大规模临床试验证实了卡格列净可显着降低 2型糖尿病患者的心血管疾病风险，后续获得新标签后