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敬请参阅最后一页特别声明-1-证券研究报告 2023 年 2 月 12 日 行业研究 痛风临床需求迅猛崛起，降尿酸创新药方兴未艾 创新药深度研究系列八 医药生物 痛风临床需求高速增长，抗痛风药方兴未艾：中国当前痛风患病人数估计已经超过 1500 万人，同时抗痛风药物在临床上的需求高速增长，20122019 年期间，抗痛风药整体在 PDB 样本医院销售额增长 CAGR=43.67%，国内最常用的非布司他在 2021 年样本医院销售量同比增长 49.95%（40mg）。近年来，中国高尿酸血症与痛风疾病负担日益沉重，呈现明显上升和年轻化趋势，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病，患者很可能需要终身服药，因此存在着巨大的市场空间，而当前的抗痛风降尿酸药物并不能满足这一临床需求。当前抗痛风药的安全性和有效性均有待提升：痛风的降尿酸治疗主要是抑制尿酸生成（如别嘌醇、非布司他等）和促进尿酸排泄（如苯溴马隆、Lesinurad 等）两种思路。当前所有的临床用药均有安全瑕疵，比如非布司他具有相对较高的心血管事件和死亡发生率，苯溴马隆存在导致药物肝损伤的风险，别嘌醇需筛查HLA-B*58:01 基因以防止严重皮肤不良反应，Lesinurad 有难以解决的肾毒性等；同时现有药物的有效性也均未达到理想状态，至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸目标，而且痛风石仍然是临床上的难治病症。临床上患者仍然需要更加安全有效的治疗药物来实现长期控制尿酸水平的目标。新一代降尿酸药物开始崭露头角，有望诞生重磅炸弹级明星产品：由于痛风领域存在着巨大的未满足临床需求，因而引发了很多创新药企业竞相投入降尿酸药物的研发，并逐步开始产生具备强大潜力的候选分子，有望在未来为患者创造临床获益的同时，为相关研发企业带来丰厚的业绩回报，如一品红的 AR882、海创药业的 HP501、信达生物的 Tigulixostat、恒瑞医药的 SHR4640、益方生物的D-0120、新元素医药的 ABP-671 等，均陆续取得优秀的临床数据，有望在未来打开痛风创新药的放量空间。投资建议：痛风降尿酸治疗需求在国内持续升温，而当前降尿酸药物的有效性安全性却均不理想，痛风治疗药物当前仍然存在着巨大的未满足临床需求，未来该领域有望诞生一批重磅炸弹级别的明星产品，为痛风患者带来更优的临床获益。能够在降低 sUA 方面显示出卓越疗效，并且未出现安全性风险的药物分子未来将具备巨大的商业化价值，并对相关企业的股价形成强力的催化作用。推荐一品红、信达生物(H)、海创药业-U、恒瑞医药，建议关注益方生物、新元素医药等。风险分析：临床试验失败或数据不达预期的风险；销售不达预期的风险；竞争格局恶化的风险。重点公司盈利预测与估值表 证券代码 公司名称 股价（元）EPS（元）PE（X）投资评级 21A 22E 23E 21A 22E 23E 300723.SZ 一品红 45.48 1.07 1.18 1.71 43 38 27 买入 688302.SH 海创药业-U 52.30(4.12)(4.11)(4.67)NA NA NA 买入 1801.HK 信达生物 37.06(2.16)(1.36)(0.69)NA NA NA 买入 600276.SH 恒瑞医药 43.60 0.71 0.68 0.81 61 64 54 增持 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2023-02-10；汇率按 1HKD=0.86583 CNY 换算 增持（维持）作者 分析师：林小伟 执业证书编号：S0930517110003 021-52523871 分析师：王明瑞 执业证书编号：S0930520080004 010-57378027 联系人：张瀚予 021-52523676 行业与沪深 300 指数对比图-25%-16%-7%1%10%02/22 05/22 08/22 11/22医药生物 沪深300 资料来源：Wind 相关研报 从宏观视角剖析创新药：如何站在更高维度看估值创新药深度研究系列七（2022.9.29）创新药投资方法论：解析涨跌背后的 与 创新药深度研究系列六（2022.1.12）星火燎原，核酸药崛起的前夜创新药深度研究系列五（2021.12.29）要点 敬请参阅最后一页特别声明-2-证券研究报告 医药生物 投资聚焦 报告背景 痛风存在巨大的未满足临床需求，国内当前患病人数超过 1500 万人，抗痛风药物治疗需求非常旺盛，但是当前可用的药物安全性和有效性都不理想：安全性风险：当前临床上常用的痛风降尿酸治疗药物均有着明显的安全性瑕疵，如非布司他的心血管风险、苯溴马隆的肝损伤风险、别嘌醇的严重皮肤不良反应风险、lesinurad 的急性肾衰竭风险等等，尤其是考虑到降尿酸药物通常需要长期服药，这类安全性风险仍对痛风患者有着明显隐患；有效性不足：目前临床上可用的治疗药物有效性均未达到理想状态，至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸的目标，而如何溶解给患者造成巨大痛苦的痛风石也依然是目前临床上的难治病症。临床上仍然亟需更加优质的创新药来解决患者的降尿酸需求，国内也已经有一批制药企业开展了痛风创新药的研发，并逐步呈现出一批优秀的临床数据，未来痛风领域蕴含着诞生多个重磅炸弹级创新药的投资机会。我们的创新之处 当前很多投资者对痛风治疗领域的了解仍然不足，且市场上缺乏针对痛风的系统而深入的研究报告，我们对该疾病进行了系统的梳理，包括流行病学、诊疗流程、现有药物的情况分析、在研药物的格局梳理，为投资者针对痛风领域的投资提供前瞻的指导。股价上涨的催化因素 临床数据披露 当前的痛风临床用药均有较明显的安全性瑕疵或有效性不足，若在研的痛风创新药能够展现出相较现有治疗手段更加明显的临床获益，则有可能引起市场关注，对股价形成明显的催化作用。痛风发病率或市场认知程度上升 近年来痛风的疾病负担日益沉重，呈现明显的上升和年轻化趋势，投资者也将逐步认识到这一治疗领域的庞大市场空间和潜力，从而吸引更多资金对痛风创新药进行投资。市场风险偏好上升 创新药是典型的风险资产，其估值水平会受到市场风险偏好的较大影响，当市场风险偏好上升时，可能打开痛风创新药企业的估值上升通道。投资观点 痛风降尿酸治疗需求在国内持续升温，而当前降尿酸药物的有效性安全性却均不理想，痛风治疗药物当前仍然存在着巨大的未满足临床需求，未来该领域有望诞生一批重磅炸弹级别的明星产品，为痛风患者带来更优的临床获益。能够在降低sUA 方面显示出卓越疗效，并且未出现安全性风险的药物分子未来将具备巨大的商业化价值，并对相关企业的股价形成强力的催化作用。推荐一品红、信达生物(H)、海创药业-U、恒瑞医药，建议关注益方生物、新元素医药等。WUDWxOmRoNpOrPsRrMoRrQ8OcM9PsQqQnPoNjMnNoMeRpOsO8OrQrQNZoOvNuOsRoQ 敬请参阅最后一页特别声明-3-证券研究报告 医药生物 目 录 1、痛风：高速增长的巨大未满足需求.6 1.1、痛风患病人数超千万，抗痛风药需求增长迅猛.6 1.2、痛风病程导致患者可能长期甚至终身服药.7 2、当前的抗痛风药物安全性和有效性均有待提升.10 2.1、主流用药均有明显安全性瑕疵.10 2.1.1、非布司他：具有相对较高的心血管事件和死亡发生率.11 2.1.2、苯溴马隆：存在导致药物性肝损伤的风险.11 2.1.3、别嘌醇：需筛查 HLA-B*58:01 基因以防止严重皮肤不良反应.12 2.1.4、Lesinurad：难以解决的肾毒性.13 2.2、现有药物的有效性均未达理想状态.14 2.2.1、至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸目标.14 2.2.2、痛风石：仍是临床上的难治病症.14 3、新一代降尿酸药物开始崭露头角.17 3.1、痛风创新药临床开发格局概览.17 3.2、部分进度领先者已披露优秀临床数据.19 3.2.1、一品红的 AR882.19 3.2.2、海创药业的 HP501.21 3.2.3、信达生物的 Tigulixostat.22 3.2.4、恒瑞医药的 SHR4640.23 3.2.5、益方生物的 D-0120.24 3.2.6、新元素医药 ABP-671.24 4、投资建议.25 4.1、一品红(300723.SZ)：领军痛风大蓝海，儿童药乘政策痛风维持高增长.25 4.2、海创药业(688302.SH)：德恩鲁胺商业化在即，开拓痛风、PROTAC 等多个创新领域.26 4.3、信达生物(1801.HK)：转型 Biopharma 稳步推进，引进痛风潜力分子.27 4.4、恒瑞医药(600276.SH)：痛风管线迎来新增量，有望依靠创新药恢复业绩良性增长.28 5、风险提示.29 敬请参阅最后一页特别声明-4-证券研究报告 医药生物 图目录 图 1：中国内地高尿酸血症合并患病率区域分布.6 图 2：中国内地痛风合并患病率区域分布.6 图 3：1990-2019 年中国痛风疾病负担明显加重.7 图 4：样本医院抗痛风药销售额增长情况（百万元）.7 图 5：样本医院非布司他销售量增长情况（百万片）.7 图 6：痛风自然病程.8 图 7：常见痛风并发症情况.8 图 8：高尿酸血症和痛风诊疗流程.9 图 9：高尿酸血症发展为痛风的病理生理过程.9 图 10：中国高尿酸血症及痛风治疗方案.10 图 11：非布司他收到 FDA 的黑框警告：心血管死亡风险.11 图 12：lesinurad 收到 FDA 黑框警告：急性肾衰竭风险.11 图 13：非布司他发生率在 1%以上且至少比安慰剂组高 0.5%的不良反应情况.11 图 14：非布司他的心血管事件和死亡发生率.11 图 15：苯溴马隆在国家药品不良反应监测数据库的报告案例.12 图 16：中国大陆各地区 HLA-B*58:01 基因阳性率.13 图 17：lesinurad 联合 XOI 的肾相关不良反应发生率.13 图 18：末次就诊时血尿酸水平低于 6mg/dL 的患者比例.14 图 19：苯溴马隆与别嘌醇治疗原发性痛风高尿酸血症总有效率比较的 Meta 分析.14 图 20：痛风石治疗方案.15 图 21：痛风石溶解速度与血清尿酸水平之间存在线性关系.15 图 22：在 24 个月的时间里，lesinurad+非布司他治疗至少一个痛风石完全缓解的患者比例.16 图 23：lesinurad+非布司他治疗 24 个月后，目标痛风石区域与基线相比的平均变化百分比:.16 图 24：CRYSTAL 核心研究+扩展研究期间治疗突发不良事件暴露调整发生率情况.16 图 25：AR882 的 2b 期试验结果中的患者血清尿酸情况得到了显著改善（140 名受试者，12 周）.21 图 26：HP501 临床 I/II 期实验结果分析.22 图 27：Tigulixostat 降尿酸有效性优于非布司他（156 名受试者，12 周）.23 图 28：每周随访达到 sUA360 mmol/l 的受试者比例.23 图 29：SHR4640 的 TEAE 情况.24 图 30：ABP-671 在 2a 期临床试验中大幅降低了受试者的 sUA 水平（58 名受试者，4 周）.25 图 31：样本医院非布司他各企业销售额（百万元）.28 敬请参阅最后一页特别声明-5-证券研究报告 医药生物 表目录 表 1：临床试验 CRYSTAL 的分组用药方案.16 表 2：国内降尿酸创新药临床开发进展（截至 2023.1.31）.17 表 3：部分降尿酸创新药海外临床开发进展（截至 2023.1.31）.18 表 4：一品红于 2023 年 1 月对 Arthrosi 增资后的 Arthrosi 股权结构.20 表 5：一品红盈利预测与估值简表.26 表 6：海创药业-U 盈利预测与估值简表.26 表 7：信达生物盈利预测与估值简表.27 表 8：恒瑞医药盈利预测与估值简表.29 敬请参阅最后一页特别声明-6-证券研究报告 医药生物 1、痛风：高速增长的巨大未满足需求 1.1、痛风患病人数超千万，抗痛风药需求增长迅猛 痛风是一种因血尿酸水平持续升高，超过其在血液或组织液的饱和度，导致尿酸钠晶体沉积在关节局部从而诱发局部炎症反应和阻止破坏的疾病。根据 Rui Liu等研究人员在Prevalence of Hyperuricemia and Gout in Mainland China from 2000 to 2014:A Systematic Review and Meta-Analysis中得到的研究结果，中国大陆高尿酸血症和痛风的合并患病率分别为 13.3%(95%CI:11.9%，14.6%)和 1.1%(95%CI:0.7%，1.5%)，高尿酸血症和痛风患病率较高，疾病负担较重。根据国家统计局数据，2021 年末中国总人口 141260 万人，按照 1.1%的患病率测算痛风患病人数约为 1554 万人。图 1：中国内地高尿酸血症合并患病率区域分布 图 2：中国内地痛风合并患病率区域分布 资料来源：Rui Liu 等 Prevalence of Hyperuricemia and Gout in Mainland China from 2000 to 2014:A Systematic Review and Meta-Analysis、光大证券研究所 资料来源：Rui Liu 等 Prevalence of Hyperuricemia and Gout in Mainland China from 2000 to 2014:A Systematic Review and Meta-Analysis、光大证券研究所 赵敏等研究人员在1990-2019 年中国痛风疾病负担研究中的分析表明，1990-2019 年中国痛风患病人数从 5864134 人增加至 16161324 人，增长了175.60，标化患病率从 495.41/10 万增加至 1136.24/10 万，增长了 129.35；痛风发病人数从 1181969 人增加至 3041328 人，增加了 157.31，标化发病率则从 99.86/10 万增加到 213.82/10 万，增长了 114.13。中国的痛风疾病负担日益沉重，而且随着我国社会经济水平发展和人民生活方式的变化，未来痛风的疾病负担可能持续增长。敬请参阅最后一页特别声明-7-证券研究报告 医药生物 图 3：1990-2019 年中国痛风疾病负担明显加重 586 1616 118 304 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 1990年 2019年患病人数（万人）发病人数（万人）标化患病率/10万人 标化发病率/10万人 资料来源：赵敏等1990-2019 年中国痛风疾病负担研究、光大证券研究所 高尿酸血症的患者血尿酸可能波动性或持续性增高，其中很多人会最终发展为痛风，甚至出现反复发作的痛风性关节炎、痛风石等病症，给患者造成极大的痛苦，严重影响生活质量。该类患者人群有着很大的治疗需求，从样本医院数据可以看到痛风类药物的销售量在近年来呈现高速增长的态势。20122019 年期间，抗痛风药在样本医院销售额增长的 CAGR=43.67%；尽管进入集采之后，非布司他等产品的价格有较大幅度下降导致销售额下降，但医院终端的销售量仍呈现高速增长态势，如非布司他（40mg）在 2021 年销售量同比增长 49.95%。图 4：样本医院抗痛风药销售额增长情况（百万元）图 5：样本医院非布司他销售量增长情况（百万片）-80%-60%-40%-20%0%20%40%60%80%0 100 200 300 400 500 600 700 20122013201420152016201720182019202020212022H1丙磺舒别嘌醇+苯溴马隆，复方拉布立海秋水仙碱别嘌醇苯溴马隆非布司他整体YOY 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 80mg40mg20mg 资料来源：PDB、光大证券研究所 资料来源：PDB、光大证券研究所 1.2、痛风病程导致患者可能长期甚至终身服药 近年来，中国高尿酸血症与痛风疾病负担日益沉重，呈现明显上升和年轻化趋势，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。痛风是一种与生活方式相关的疾病，与长期高热量饮食和大量酒精摄入密切相关：体重增加是痛风发生的独立危险因素，体重减轻则有保护作用；西方饮食（指大量摄入红肉及加工肉类、炸薯条、精粮、甜食和餐后甜点）可能比 DASH 饮食（指大量摄入水果、蔬菜、坚果、豆类、低脂奶制品和全麦/杂粮，限制摄入钠、含糖甜食及饮料、红肉及加工肉类）导致痛风发生率更高；酒精摄入与痛风发病风险正相关，重度饮酒者痛风发病风险增加 2.64 倍；富含果糖的饮料和水果明显增加血尿酸水平，与痛风风险正相关；敬请参阅最后一页特别声明-8-证券研究报告 医药生物 豆类食品嘌呤含量因加工方式而异，不推荐也不限制豆制品摄入。图 6：痛风自然病程 资料来源：中华医学会内分泌学分会中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）、中国医师协会风湿免疫科医师分会痛风专业委员会痛风诊疗规范、光大证券研究所 在痛风的发病过程中，会出现很多并发症和伴发疾病，给患者造成很大的痛苦，常见的包括：肾脏病变：尿酸盐沉积在泌尿系统，导致急性或慢性尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等；代谢综合征：痛风患者往往伴有体内代谢异常，易并发肥胖症、高血压、高血脂、2 型糖尿病等；心血管：血尿酸水平每升高 60mol/L，女性心血管病病死率和缺血性心脏病病死率增加 26%和 30%，男性增加 9%和 17%；神经系统疾病：血尿酸水平和神经系统疾病关系复杂，高尿酸血症促进了缺血性卒中的发生，并与预后不良相关；但生理浓度的血尿酸水平对神经系统有一定保护作用。图 7：常见痛风并发症情况 资料来源：中国医师协会风湿免疫科医师分会痛风专业委员会痛风诊疗规范、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-9-证券研究报告 医药生物 所有高尿酸血症与痛风患者都应终生关注血尿酸水平，将其控制在理想范围，血尿酸水平升高是高尿酸血症和痛风及其相关合并症发生、发展的根本原因。血尿酸长期达标可明显减少痛风发作频率、预防痛风石形成、防止骨破坏、降低死亡风险及改善患者生活质量，是预防痛风及其相关合并症的关键。患者需要终生将血尿酸水平控制在目标范围 240420 mol/L，并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物。图 8：高尿酸血症和痛风诊疗流程 资料来源：中华医学会内分泌学分会中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）、光大证券研究所 图 9：高尿酸血症发展为痛风的病理生理过程 资料来源：Nicola Dalbeth 等Gout、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-10-证券研究报告 医药生物 2、当前的抗痛风药物安全性和有效性均有待提升 2.1、主流用药均有明显安全性瑕疵 目前对痛风的治疗根据症状情况分为急性痛风发作患者和复发性急性/慢性痛风患者的治疗。对于急性痛风发作的患者，药物治疗的目标是减少炎症和减轻疼痛，常用药物包括非甾类抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素等。对于复发性急性/慢性痛风患者的治疗，需要控制血尿酸水平、预防复发、预防痛风石形成、抗炎镇痛等多方面治疗目标的综合考量。当前国内常用的药物治疗手段分为两种类型：抑制尿酸生成：黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，如别嘌醇、非布司他等。但别嘌醇会导致部分患者产生超敏反应，使用前需检测 HLA-B5801 基因，且检测费用不菲；非布司他有潜在的心血管风险（FDA 黑框警告），因此在欧美市场大多作为二线用药。促进尿酸排泄：尿酸盐转运体 1（URAT1）抑制剂通过抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄，如苯溴马隆、Lesinurad 等。但苯溴马隆在欧洲因引起爆发性肝坏死的案例而被退市，在美国未批准上市，在中国建议使用过程中密切监测肝功能；Lesinurad 有急性肾衰竭风险（FDA 黑框警告），在中国未批准上市。图 10：中国高尿酸血症及痛风治疗方案 资料来源：中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）、益方生物招股说明书、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-11-证券研究报告 医药生物 图 11：非布司他收到 FDA 的黑框警告：心血管死亡风险 图 12：lesinurad 收到 FDA 黑框警告：急性肾衰竭风险 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 2.1.1、非布司他：具有相对较高的心血管事件和死亡发生率 非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。该药物是临床上最常用的抗痛风药之一，但该药物的临床试验显示有多种安全性信号，如肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹等不良反应，在临床研究中的发生率都在 1%以上，且比安慰剂组高 0.5%以上。在随机对照和长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是 APTC（Anti-Platelet Trialists Collaborations）预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）之一。在随机对照 III 期试验中，每 100 例患者一年 APTC事件发生率分别为：安慰剂组 0、非布司他 40mg 组 0，非布司他 80mg 组 1.09，别嘌醇组 0.60。在长期扩展性研究中，APTC 事件发生率为：非布司他 80mg组 0.97，别嘌醇组 0.58。相比别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的心血管事件和死亡发生率，服药时应监测心肌梗死和卒中的症状和体征。图 13：非布司他发生率在 1%以上且至少比安慰剂组高 0.5%的不良反应情况 图 14：非布司他的心血管事件和死亡发生率 0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%安慰剂 非布司他40mg 非布司他80mg 别嘌醇肝功能异常 恶心 关节痛 皮疹 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 安慰剂 非布司他40mg 非布司他80mg 别嘌醇1年期发生率 长期扩展性研究发生率 资料来源：非布司他药品说明书、光大证券研究所 资料来源：非布司他药品说明书、光大证券研究所（注：心血管事件和死亡终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中；图中数值单位为每 100 例患者发生率）2.1.2、苯溴马隆：存在导致药物性肝损伤的风险 苯溴马隆是 URAT1 抑制剂，通过降低肾小管对尿酸的重吸收达到促进尿酸排泄的效果，是国内抗痛风的一种常用药物，但该产品存在一定的安全性风险。2000年日本厚生省发布“紧急安全情报”，指出苯溴马隆可能引起重症肝炎；2003 敬请参阅最后一页特别声明-12-证券研究报告 医药生物 年法国赛诺菲将苯溴马隆在法国撤市并召回所有已上市销售的苯溴马隆产品；目前苯溴马隆仅在欧洲、亚洲部分国家和地区上市销售。中国国家药监局分别在2014、2020 年发布警示信息和说明书修订公告，要求国内生产企业修改说明书不良反应、注意事项等相关内容，提醒关注苯溴马隆肝损害风险。根据王轶等研究人员的研究结果，截至 2020 年 6 月 30 日，国家药品不良反应监测数据库共检索到来自真实世界的苯溴马隆 DILI（drug-induced liver injury，药物性肝损伤）自发报告 95 例，占苯溴马隆全部 ADR 报告的 3.8%，其中重度8 例，轻度 15 例，无法判断 72 例。苯溴马隆可能导致肝损伤的机制包括线粒体毒性、代谢产物引发肝损害、损伤细胞氧化防御功能、加重肝脂肪变性等。苯溴马隆存在导致 DILI 的风险，应该在用药过程中加强干预和肝功能生化指标检测，避免严重 DILI。图 15：苯溴马隆在国家药品不良反应监测数据库的报告案例 95815720102030405060708090100DILI自发报告 重度肝损害 轻度肝损害 无法判断 资料来源：王轶，任经天苯溴马隆与药物性肝损伤的获益-风险分析和思考、光大证券研究所 2.1.3、别嘌醇：需筛查 HLA-B*58:01 基因以防止严重皮肤不良反应 别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，可拮抗次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转化，从而实现抗痛风的作用，是当前痛风和高尿酸血症的常用药物，导致的药物不良反应可能会出现严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions,SCAR），甚至会有失明等后遗症。相关研究表明，HLA-B*58:01 基因和别嘌醇诱发 SCAR具有相关性。HLA-B*58:01 基因频率具有种族和地理差异，亚裔人群（约 5.32%）与黑人/非裔美国人群（约 3.85%）携带频率高于白种人群（0.801.35%）。据马骁等研究人员的分析表明，中国大陆人群 HLA-B*58:01 基因阳性率整体为 11.51，其中华南地区 HLA-B*58:01 基因阳性率最高，占该地区人群的 20.19，然后由高到低依次为华东、西南、华中、西北、东北，以华北地区 HLA-B*58:01 基因阳性率最低，为 6.38。敬请参阅最后一页特别声明-13-证券研究报告 医药生物 图 16：中国大陆各地区 HLA-B*58:01 基因阳性率 20.19%13.73%12.12%11.75%8.84%8.58%6.38%11.51%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%华南 华东 西南 华中 西北 东北 华北 合计 资料来源：马骁等中国高尿酸血症患者 HLA-B*58:01 基因的人群分布 2.1.4、Lesinurad：难以解决的肾毒性 Lesinurad 是一种 URAT1 抑制剂，可以抑制 URAT1 转运体、增加尿酸排泄，从而降低体内血尿酸（sUA）值，该产品 2015 年在美国获批上市。但该产品不可单药治疗，有心血管和肾脏相关不良事件的风险，收到了 FDA 的黑框警告（剂型肾衰竭风险）。lesinurad 可导致肾脏尿酸排泄增加，从而可能导致肾脏事件，包括血清肌酐短暂升高、肾脏相关不良反应和肾结石。在接受 lesinurad 400mg 单药治疗或与黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）联合使用时，这些肾脏事件发生的频率更高。图 17：lesinurad 联合 XOI 的肾相关不良反应发生率 2.3%4.3%7.8%2.1%1.2%3.5%1.7%0.6%2.5%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%安慰剂+XOI lesinurad 200mg+XOI lesinurad 400mg+XOI血肌酐升高 肾功能衰竭 肾结石 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 由于较高的肾脏毒性风险难以解决，lesinurad 最终在 2019 年在美国撤市。2017年，别嘌醇+lesinurad 的复方制剂 Duzallo 在美国获批上市，但该复方制剂产品依然有急性肾衰竭风险的黑框警告。肾毒性风险成为限制 lesinurad 临床应用的重要因素，该产品至今并未实现理想的销售额。敬请参阅最后一页特别声明-14-证券研究报告 医药生物 2.2、现有药物的有效性均未达理想状态 2.2.1、至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸目标 当前的抗痛风药物降低 sUA 的能力均不甚理想，以非布司他和别嘌醇为例，非布司他在临床试验中将患者 sUA 降低到 6 mg/dL 以下的比例在高剂量 80mg 组仅有 70%左右，有接近三成的患者无法通过非布司他实现理想的降尿酸目标；而别嘌醇在同样的三组临床试验中达标率仅有 40%左右，有六成患者无法通过别嘌醇实现有效的降尿酸。图 18：末次就诊时血尿酸水平低于 6mg/dL 的患者比例 45%67%42%72%39%1%74%36%0%10%20%30%40%50%60%70%80%非布司他 40mg 非布司他 80mg 别嘌醇 安慰剂Study1(6个月，2268人)Study2(6个月，643人)Study3(12个月，491人)资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 另一种国内常用的抗痛风药物苯溴马隆，其有效性也并未达到理想状态。根据邵莉等研究人员的 Meta 分析，苯溴马隆与别嘌醇在治疗原发性痛风高尿酸血症的总有效率方面，两组差异无统计学意义 RR=1.21，95%CI（0.98，1.50），P=0.07。图 19：苯溴马隆与别嘌醇治疗原发性痛风高尿酸血症总有效率比较的 Meta 分析 资料来源：邵莉、魏丽苯溴马隆与别嘌呤醇治疗原发性痛风高尿酸血症疗效与安全性比较的 Meta 分析、光大证券研究所 2.2.2、痛风石：仍是临床上的难治病症 痛风石又称痛风结节，是谷氨酸钠尿酸盐在皮下聚集形成的结晶，可造成痛性的、覆盖皮肤的结节。痛风石在严重情况下可能侵入骨质，形成骨骼畸形，使骨质遭受损毁，临床表现为持续关节肿胀、压痛、畸形、关节功能障碍，给患者造成很大的痛苦。敬请参阅最后一页特别声明-15-证券研究报告 医药生物 痛风石的治疗主要降低患者体内尿酸含量为主，具体方式包括干预生活方式、碱化尿液、药物治疗等，必要时可进行手术治疗。目前临床上降尿酸、减少痛风石的药物最常用的仍然是非布司他、苯溴马隆等，通常保持尿酸低于 300 mol/L 可以减少痛风石。图 20：痛风石治疗方案 资料来源：郭正东等痛风石的治疗新进展、光大证券研究所 痛风石多是急性痛风反复发作和未经系统治疗或治疗不当的后果，仍然是临床上很难治疗的病症，而痛风石治疗和改善预后的关键问题就在于将血尿酸控制在目标水平之内。根据 Fernando Perez-Ruiz 等的研究，sUA 与痛风石溶解速度之间存在线性关系。中国医师协会风湿免疫科医师分会痛风专业委员会 痛风诊疗规范提出，若患者出现痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作，降尿酸治疗目标为血尿酸300mol/L，直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作症状改善，可将治疗目标改为血尿酸360mol/L，并长期维持。图 21：痛风石溶解速度与血清尿酸水平之间存在线性关系 资料来源：Fernando Perez-Ruiz 等Effect of urate-lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout、光大证券研究所 Nicola Dalbeth 等研究人员在临床试验 CRYSTAL（NCT01510769）中探索了lesinurad 联合非布司他治疗痛风石患者的有效性与安全性。试验结果表明，两种药物联用可以使大部分患者的 sUA 降低到 5mg/dL 以下，并溶解一部分患者的痛风石。敬请参阅最后一页特别声明-16-证券研究报告 医药生物 表 1：临床试验 CRYSTAL 的分组用药方案 分组 人数 核心研究 扩展研究 200CONT 64 lesinurad 200mg+非布司他 80mg lesinurad 200mg+非布司他 80mg 200CROSS 33 安慰剂+非布司他 80mg lesinurad 200mg+非布司他 80mg 400CONT 65 lesinurad 400mg+非布司他 80mg lesinurad 400mg+非布司他 80mg 400CROSS 34 安慰剂+非布司他 80mg lesinurad 400mg+非布司他 80mg 资料来源：Nicola Dalbeth 等 Efficacy and safety during extended treatment of lesinurad in combination with febuxostat in patients with tophaceous gout:CRYSTAL extension study（CONT=Continuation of lesinurad treatment，继续 lesinurad 治疗；CROSS=Crossover from core study placebo to lesinurad treatment，从安慰剂转到 lesinurad）、光大证券研究所 图 22：在 24 个月的时间里，lesinurad+非布司他治疗至少一个痛风石完全缓解的患者比例 图 23：lesinurad+非布司他治疗 24 个月后，目标痛风石区域与基线相比的平均变化百分比:资料来源：Nicola Dalbeth 等Efficacy and safety during extended treatment of lesinurad in combination with febuxostat in patients with tophaceous gout:CRYSTAL extension study、光大证券研究所 资料来源：Nicola Dalbeth 等Efficacy and safety during extended treatment of lesinurad in combination with febuxostat in patients with tophaceous gout:CRYSTAL extension study、光大证券研究所 尽管 lesinurad 联合非布司他的疗法呈现出一定的治疗效果，但是仍然有不良反应的问题亟待解决。在核心研究中，200CONT 和 400CONT 组任何严重 TEAE的暴露调整发生率分别为 5.1%和 6.6%，在核心加延伸部分中分别为 6.3%和6.6%。在核心和扩展部分暴露于 lesinurad 后，200CROSS 和 400CROSS 组任何严重 TEAE 的暴露调整发生率分别为 4.8%和 8.1%。在肾毒性方面，200CONT 组的 1 例(1.6%)、400CONT 组的 1 例(1.5%)和400CROSS 组的 1 例(2.9%)患者发生了与肾脏相关的急性肾功能衰竭。在核心研究中，200CONT 组和 400CONT 组任何肾脏相关 TEAE 的暴露调整发生率分别为 6.7%和 10.0%，在核心加延伸区中分别为 9.8%和 9.4%。在核心加延伸区中，200CROSS 和 400CROSS 组暴露调整发病率分别为 3.2%和 13.0%。图 24：CRYSTAL 核心研究+扩展研究期间治疗突发不良事件暴露调整发生率情况 0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%200CONT 200CROSS 400CONT 400CROSS 200CONT 200CROSS 400CONT 400CROSS核心研究 核心+扩展研究TEAE 严重TEAE 致命TEAE 肾相关TEAE 严重肾相关TEAE 肾结石AE严重肾结石AE sCr提升1.5x sCr提升2.0 x MACE 已判定的心血管事件 资料来源：Nicola Dalbeth 等 Efficacy and safety during extended treatment of lesinurad in combination with febuxostat in patients with tophaceous gout:CRYSTAL extension study（注：AE=adverse event，不良事件；TEAE=treatment-emergent adverse event，治疗期间出现的不良事件；MACE=Major adverse cardiovascular event，重大心血管不良事件；sCr=Serum creatinine，血清肌酐；表中的不良事件发生率是根据药物暴露量进行调整后的结果）敬请参阅最后一页特别声明-17-证券研究报告 医药生物 3、新一代降尿酸药物开始崭露头角 3.1、痛风创新药临床开发格局概览 由于痛风领域存在着巨大的未满足临床需求，因而引发了很多创新药企业竞相投入降尿酸药物的研发，并逐步开始产生具备强大潜力的候选分子，有望在未来为患者创造临床获益的同时，为相关研发企业带来丰厚的业绩回报。表 2
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