2019新三板医药行业重组EPO专题分析报告.pptx

2019新三板医药行业重组 EPO 专题分析报告,2018.11.19,目录,导语.41. 慢性肾衰和癌症发病率提高，EPO 前景广阔.41.1 慢性肾衰和癌症发病率增加，贫血危害凸显.41.1.1 慢性肾病发病率提升，肾性贫血为最常见的并发症.41.2.2 癌症患者数量增加，肿瘤相关性贫血发生率高达 60%.51.2 rhEPO 是治疗肾性贫血和肿瘤相关性贫血的主要药物，国外已实现长效化.71.2.1 促红素是人体重要造血细胞因子，对红细胞的生成必不可少.71.2.2 重组人促红素是治疗肾性和癌症化疗贫血的主要药物，疗效显著.81.2.3 三代发展，重组人促红素通过多种方式实现长效化.92. 国内短效 rhEPO 进口替代进本完成，长效化升级在即.102.1 探寻我国重组蛋白发展路径：短效产品的进口替代和长效化升级.102.1.1 国产短效产品凭借价格优势替代进口.102.2.2 长效化药物优势明显，普通药物逐步实现长效化升级.112.2 我国普通 EPO 已基本完成进口替代，正待长效化升级.122.2.1 循国内重组蛋白发展趋势，我国短效 EPO 已基本完成进口替代.122.2.2 全球长效化产品发展较为成熟，我国 EPO 长效化升级在即.132.3 长效化趋势下，预计 2026 年我国市场空间达 4455 亿元.143. 全球安进独占半壁江山，国内三生制药领先.153.1 全球安进独占半壁江山，三大巨头市占率超过 95%.153.2 我国国产短效药物占主导地位，沈阳三生市场份额近 50%.164. 建议关注企业.174.1 三生制药（1530.HK）：国内 EPO 市场领军企业.174.2 中美福源（833178.OC）：技术占优的后起之秀.185. 风险提示.19,图表目录,图表 1 国际慢性肾衰分期.4图表 2 我国慢性肾衰不同阶段的贫血发生率.5,图表 3 我国透析与非透析 CKD 患者贫血患病率.5,图表 4 我国肿瘤新增发病人数逐年增加 .6图表 5 我国肿瘤五年生存率整体水平显著提升.6图表 6 我国肿瘤相关性贫血的发生率 .6图表 7 肿瘤相关性贫血分级 .6,图表 8 EPO 的氨基酸序列结构 .7图表 9 EPO 对红细胞的生成必不可少 .7,图表 10 促红素治疗相比红细胞输注具一定优势.8图表 11 重组人促红素的三代发展.9图表 12 重组 EPO 不同长效化手段的比较.10图表 13 我国普通重组人生长激素的进口份额不断下降.11图表 14 我国普通 rhG-CSF 的进口份额逐步下降.11图表 15 我国长效化 rhG-CSF 市场份额持续扩大 .11图表 16 我国长效化 rhGH 市场份额快速提升.11图表 17 我国 rhEPO 市场进口药物占比逐年降低 .12图表 18 国内样本医院 EPO 国内生产厂家达十家.12图表 19 我国样本医院 rhEPO 市场增速趋缓.13图表 20 我国样本医院 rhEPO 销售量依然保持增长 .13图表 21 我国国产 EPO 的招投标平均价格比进口低近 80%.13,图表 22 全球长效化药物占比已超过 50%.14图表 23 长效化药物上市后我国 rhG-CSF 的市场规模 .14图表 24 预计 2026 年样本医院的市场规模将达到 11 亿元 .14图表 25 2017 年全球主要 EPO 产品的销售额.15图表 26 2017 年全球主要 rhEPO 产品竞争格局.15图表 27 2017 年全球主要 rhEPO 的销售额.15图表 28 我国 rhEPO 样本医院市场国产短效药物主导 .16图表 29 国内长效 rhEPO 临床阶段药物.16图表 30 2018 年上半年三生制药营收及净利润增速近 30%.18图表 31 2018 年上半年三生制药收入产品结构 .18图表 32 中美福源 4 种融合蛋白药物进入临床.19,慢性肾衰和癌症发病率提高，EPO 前景广阔,慢性肾衰：全球慢性肾脏疾病发病率大幅提高。慢性肾病成为世界公共卫生问题。目前我国成人慢性肾病发病率高达 10.8%，预计在未来十年内，慢性肾脏病增长率将超过 17%。肾性贫血是慢性肾衰发展到终末期常见的并发症，我国透析与非透析 CKD 患者贫血患病率高达 98.2和 52.0。肾性贫血是影响慢性肾衰预后及患者生活质量的重要因素，其危害越来越明确。癌症：癌症新发病例数的增加和生存时间的延长带来患者数量的增加。全球肿瘤的发病率正在呈现迅猛增长趋势，2014 年我国新增恶性肿瘤病例再创新高达到 380.4 万例，同时肿瘤患者的五年生存率已经有了显著提高。肿瘤相关性贫血发生率高达 60%。最新研究发现，肿瘤相关性贫血不仅影响患者的生活质量，而且会导致肿瘤恶性进展。重组促红素是治疗肾性贫血和肿瘤相关性贫血的主要药物，国外已实现长效化。促红素是人体重要造血细胞因子，对红细胞的生成必不可少。重组促红素是肾性贫血治疗的主要药物，可显著降低慢性肾衰患者的早期死亡风险。重组促红素是目前治疗肿瘤相关性贫血的重要方法，可有效改善患者的生活质量。从 1989 年首个促红素批准上市，促红素经历了三代发展，给药频率从 13 次/周延长到 4 周/次。,国内短效 rhEPO 进口替代完成，长效化升级在即,探寻我国重组蛋白发展路径：短效产品的进口替代和长效化升级。1)国产短效产品凭借价格优势替代进口：全球的重组蛋白发展较国内相对领先，普通制剂在上世纪 90 年代后相继进口，之后我国仿制药纷纷上市，凭借价格优势抢占进口药物的市场份额，实现进口代替，如重组人生长激素进口份额从 2012 年的19%下降到 2018 年不足 1%。2)普通药物长效化升级：重组蛋白类药物需反复注射，长效化药物具明显优势，因此长效化药物往往可以取代普通药物，增加其市场份额。如 rhG-CSF 的长效制剂市场份额从 2012 年的不到 1%扩大到 2018 年上半年接近一半的比例。目前我国普通 EPO 已基本完成进口替代（进口 5.93%），多家企业布局长效化制剂，长效化升级在即。长效化趋势下，预计 2026 年我国市场空间达 4455 亿元。,市场竞争格局：全球安进独占半壁江山，国内三生制药领先,全球 rhEPO 市场安进独占半壁江山。我国 rhEPO 市场国产短效药物占主导地位，沈阳三生占比近 50%，遥遥领先。我国目前尚无国产上市长效 rhEPO 产品，长效化产品目前均处于临床前期，中美福源的白蛋白融合蛋白具有安全性高、成本低、前景相对确定等优势，具备竞争优势。,建议关注企业：三生制药（1530.HK）、中美福源（833178.OC）风险提示：新药研发风险；行业竞争格局加剧,导语,2018 年 10 月底，国际上规模最大、学术水平最高的肾脏病学术盛会美国肾脏病年会 ASN 在华盛顿召开。会议上一项流行病学研究显示，1990 年至 2016 年间全球 CKD 发病率增加了 88.76%，患病率增加了86.95%，CKD 死亡率增加了 98.02%，慢性肾脏病疾病成为全球公认的健康问题。慢性肾衰中肾性贫血是最常见的症状之一，给患者的疾病进展及生活质量带来了重大的影响。与之类似的是，全球肿瘤患者人数也在增加，随之而来的肿瘤相关性贫血同样是临床需要解决的问题。目前肾性贫血和肿瘤相关性贫血的主要治疗方式为重组人促红素，但由于重组蛋白半衰期短，促红素需要频繁注射给药。随着制剂水平的提高，长效化重组促红素应运而生，成为重组促红素的发展趋势。,通过研究发现，相比国外长效化促红素的过半的市占率，我国促红素依然以普通药物为主。基于已上市长效化重组蛋白的发展趋势，我们认为，未来我国长效化重组促红素必将不断取代普通药物，预计 2026年市场规模达 4455 亿元，推荐在长效化促红素领域研发实力较强的企业三生制药和白蛋白融合蛋白技术占优的中美福源。,1. 慢性肾衰和癌症发病率提高，EPO 前景广阔,1.1 慢性肾衰和癌症发病率增加，贫血危害凸显,1.1.1 慢性肾病发病率提升，肾性贫血为最常见的并发症,全球慢性肾脏疾病发病率大幅提高，慢性肾病成为世界公共卫生问题。随着全球人口的显著增长，老龄化以及流行病学趋势等变化，全球慢性肾病发病率大幅提高。2018 年美国肾脏病学术年会上，根据全球疾病负担研究（GBD）对全球范围内的 195 个国家和地区进行的详细的流行病学评估，发现 1990 年至 2016年间全球慢性肾脏疾病（Chronic kidney disease, CKD）发病率增加了 88.76%，患病率增加了 86.95%，死亡率增加了 98.02%，伤残调整生命年（DALYs）增加 62.21%。回到国内，根据 2012 年公布我国慢性肾病流行病学调查数据，目前我国成人慢性肾病发病率高达 10.8%，预计在未来十年内，慢性肾脏病增长率将超过 17%。,慢性肾衰竭（Chronic renal failure,CRF）是指各种原因造成慢性进行性肾实质损害，致使肾脏明显萎缩，不能维持基本功能的临床综合征。主要病因有原发性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病、继发性肾小球肾炎、肾小管间质病变、遗传性肾脏疾病以及长期服用解热镇痛剂及接触重金属等。我国传统地将慢性肾衰可分为肾功能代偿期、肾功能不全期、肾功能衰竭期、尿毒症终末期，尿毒症终末期即为人们常说的尿毒症。国际上根据肾小球滤过率分为 5 期，目前多采用这种分期。,图表 1 国际慢性肾衰分期,肾性贫血是慢性肾衰发展到终末期常见的并发症，随肾功能的下降发生率逐渐增加。肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素（EPO）的相对或者绝对不足导致的贫血，以及尿毒症患者血浆中的一些毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血。根据 2018 年 ASN 年会来自美国非透析 CKD（NDD-CKD）近百万人群大样本的研究数据显示， CKD3 期以上患者中有 16.9%的患者存在轻度贫血， 4%为中度贫血，0.6%为严重贫血，合计 21.5%。在 686649 名高危 NDD-CKD 患者中，贫血发病率为 110.3/千患者年，近十分之一。而国内贫血的发生率更高，一项对肾脏科门诊和住院 CKD 患者贫血状况的调研显示，CKDl5 期患者贫血患病率依次为：22.0、37.0、45.4、85.1和 98.2。透析与非透析 CKD 患者贫血患病率分别为 98.2和 52.0。,肾性贫血是影响慢性肾衰预后及患者生活质量的重要因素，其危害逐渐凸显。在 2018 年 ASN 年会上，一项终末期 CKD 患者贫血与透析事件、不良心血管事件(CV)结局、死亡相关性的研究被公布，该研究纳入了丹麦 4120 名 CKD4-5 期患者，随访调查患者首次透析、心血管事件发生情况及全因死亡的情况，并计算出发病率及风险曲线并调整危重比。结果显示，随着贫血的严重程度的增加，首次透析、心血管不良事件及全因死亡 HR 值也随之升高。本届 ASN 年会上也公布了一项囊括中、法、美等国的非透析（n=2789）与透析 CKD 患者（n=1726）的大型横断面调查，研究显示低 Hb 水平确实与患者生活质量恶化存在相关性。而根据国内一项针对血液透析（HD）患者的肾性贫血与生存质量关系的对照研究结果显示，HD 患者在生理机能、身体疼痛、总体健康、精神健康等与生存质量相关的指标均表现出较低水平，且随着贫血程度的加重而降低，导致生存率的明显下降。对于血液透析患者而言，及时纠正血红蛋白水平，可使患者生存质量和生理功能得到显著改善，并缩短住院时间、减少并发症，具有重要的意义。1.2.2 癌症患者数量增加，肿瘤相关性贫血发生率高达 60%癌症新发病例数的增加和生存时间的延长带来患者数量的增加。从全球来看，恶性肿瘤是威胁人类健康的“头号杀手”，全球肿瘤的发病率正在呈现迅猛增长趋势。世界卫生组织预计，未来 20 年全球新发病例数将增加 70%，由 2012 年 1400 万人，逐年递增至 2018 年 1810 万人、2035 年 2400 万人。而我国是肿瘤负担最重的国家之一，2012 年中国大陆肿瘤新增病例（306.5 万）占全球的 22%。2018 年 4 月国家癌症中心发布了最新版的 2018 中国恶性肿瘤报告显示，2014 年我国新增恶性肿瘤病例 380.4 万例。除此之外，随着我国医疗水平的不断进步，我国肿瘤患者的五年生存率已经有了显著提高，带来我国癌症患者数量的增加。,图表 2 我国慢性肾衰不同阶段的贫血发生率100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%,CKD1期,CKD2期,CKD3期,CKD4期,CKD5期,图表 3 我国透析与非透析 CKD 患者贫血患病率100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%,透析患者,非透析患者,22.9%,67.6%,24.8%,图表 4 我国肿瘤新增发病人数逐年增加,图表 5 我国肿瘤五年生存率整体水平显著提升,肿瘤相关性贫血发生率高达 60%。肿瘤相关贫血（Cancerrelatedanemia,CRA）指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。引起 CRA 的因素主要包括两方面的原因。一是肿瘤本身所致的肿瘤消耗、失血、溶血、骨髓受侵犯等，二是肿瘤治疗放化疗所致骨髓抑制。2012 年中国 CRA 调查显示，共有 7972 例肿瘤患者有 Hb 记录，平均 Hb 为（114.4819.64）g/L，CRA发生率为 60.83%，其中轻度贫血 40.84%，中度贫血 15.67%，重度贫血 3.47%，极重度贫血 0.84%。,380,0,35030025020015010050,400,2008,2010,2012,2014,我国癌症新增病例数（万人）,83.2%69.2%56.9%57.6%49.6%29.7%14.1%,80.0%60.0%40.0%20.0%0.0%,100.0%,75.9%57.7%53.3%51.4%49.5%35.6%18.6%11.7%0,0,0,乳腺癌,宫颈癌,前列腺癌,骨髓癌,食道癌,结肠癌,直肠癌,肝癌,黑色素瘤,图表 6 我国肿瘤相关性贫血的发生率,图表 7 肿瘤相关性贫血分级,轻度贫血,40.84%注：血红蛋白正常值男性为120 g/L，女性110 g/L肿瘤相关性贫血不仅影响患者的生活质量，而且会导致肿瘤恶性进展。对于患者来说，贫血的负面影响广泛，其最主要的主观感受就是疲劳感。疲劳感是一种慢性持续的劳累感，其发生与活动的程度不成比例，并且很难在睡眠后获得满意的缓解。CRA 和乏力是导致肿瘤患者生活质量（QoL）下降的一个重要因素，经过治疗贫血改善后患者的生活质量也随之改善。对于肿瘤来说，CRA 会加剧肿瘤乏氧，乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后。例如乏氧会诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能产生放射抗拒，也可以导致肿瘤细胞,重度贫血,3.47%中度贫血,15.67%,极重度贫血, 0.84%正常,39.18%,对化疗药物的耐药。,1.2 rhEPO 是治疗肾性贫血和肿瘤相关性贫血的主要药物，国外已实现长效化,1.2.1 促红素是人体重要造血细胞因子，对红细胞的生成必不可少,促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种含唾液酸的酸性糖蛋白，为造血细胞因子超家族成员之一。EPO 由 166 个氨基酸组成，相对分子质量为 30.4KDa。人类 EPO 基因位于 7 号染色体长臂 22 区，含有 5 个外显子和 4 个内含子，编码 193 个氨基酸，经剪切修饰后形成由 165 个氨基酸残基和 4 条糖链组成的成熟 EPO，其中糖类的含量为 40%。胎儿的 EPO 主要在肝脏产生，出生后近 90%的 EPO 由肾脏产生，主要产生部位为肾皮质小管周围的成纤维细胞，但在肝脏、大脑等身体的其它器官也有少量的表达。,图表 8EPO 的氨基酸序列结构,EPO 主要作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化，对红细胞的生成必不可少。正常人红细胞的生成包括：造血干细胞阶段、红系祖细胞阶段、红系前体细胞（原红细胞至晚红细胞）的增殖与分化阶段、网织红细胞的增殖及成熟过程，以及网织红细胞向外周血释放成熟为红细胞的过程。在红系祖细胞阶段，EPO 通过与细胞表面的红细胞生成素受体 EPOR 结合，刺激红系组细胞，促进红系祖细胞增殖、分化和成熟。除此之外，EPO 还具有能稳定红细胞膜，增强红细胞抗氧能力的功能。,图表 9EPO 对红细胞的生成必不可少,1.2.2 重组人促红素是治疗肾性和癌症化疗贫血的主要药物，疗效显著,重组促红素是肾性贫血治疗的主要药物，可显著降低慢性肾衰患者的早期死亡风险。,促红素的减少是肾性贫血的根本原因，重组促红素是肾性贫血治疗的主要药物。对于慢性肾病患者来说，其贫血的原因有：1）促红细胞生成素急剧减少。肾脏分泌的促红细胞生成素急剧减少，使骨髓的造血动能不足；2）造血原料，主要是铁的缺乏。胃肠道吸收铁能力减低，体内转体蛋白活性减低，铁利用障碍，多次化验失血、透析失血等。3）红细胞破坏过多。慢性肾衰患者由于原发病（如狼疮）等的活动及长期毒性代谢产物的堆积，造成红细胞平均寿命缩短。三个原因中促红素的减少是肾性贫血的根本原因。因此促红素是治疗肾性贫血的主要药物。,重组促红素可显著降低慢性肾衰患者的早期死亡风险。在重组促红素产生之前，肾性贫血的治疗主要依靠输血治疗。EPO 的出现减少了输血治疗及其带来的医源性的问题，成为肾性贫血治疗的里程碑。多项研究显示 rHuEPO 纠正贫血疗效确切，可减少红细胞输注、改善 CKD 患者生活质量、改善心功能、降低住院率和心血管死亡风险。2006 年美国肾脏病数据系统数据显示近 90%的透析患者应用 rHuEPO 治疗，血红蛋白(hemo-globin， Hb)从早期的 97g/L 增加到 120g/L。 co-JET 研究显示，非透析 CKD 患者应用 rHuEPO可以降低开始透析早期死亡风险，提高透析后 1 年生存率。,重组促红素是目前治疗肿瘤相关性贫血的重要方法，可有效改善患者的生活质量。,肿瘤相关贫血的治疗主要有输血治疗和 EPO 治疗。EPO 具有符合人体正常生理、可有效改善患者的生活质量、可用于门诊患者，耐受性好等优点，也有反应慢、副反应等缺点，但是相比输血治发生过敏、感染的危险，其缺点相对较小。除此之外，根据肿瘤相关性贫血临床实践指南（20152016 版），目前由于血源日趋紧张、临床用血的逐步规范以及输血治疗 CRA 往往弊大于利，因此原则上不主张输血作为肿瘤患者纠正贫血的首选治疗手段。,图表 10 促红素治疗相比红细胞输注具一定优势,1.2.3 三代发展，重组人促红素通过多种方式实现长效化,从 1989 年首个促红素批准上市，促红素经历了三代发展。从第一代的短效短效的 EPO 到第二、三代的长效制剂，EPO 的半衰期得到延长，药物耐受性不断提高。第一代：普通重组人 EPO。氨基酸序列与内源性促红细胞生成素相同，基本通过人促红细胞生成素基因转染的中国仓鼠卵巢细胞( Chinese hamsterovary，CHO) 表达。第二代：长效化 EPO。通过高糖基化、PEG 化等方式，在分子水平上对 r Hu EPO 分子进行改造，使其药动学和药效学特性得到改善，半衰期明显延长。第三代：促红细胞生成素拟肽。通过噬菌体文库技术筛选、合成的能够模拟 EPO 活性的低聚肽，具有价格较低、工艺较为简单的优点，已有多个药物上市。,图表 11 重组人促红素的三代发展,促红素通过增加糖基化位点、聚乙二醇修饰等方式实现长效化。促红素长效化的方式主要有以下四种：1）增加糖基化位点。在蛋白质分子的骨架上增加 N-糖基化位点，增加唾液酸含量，能够延长蛋白质药物的半衰期和改善生物学活性； 2）聚乙二醇修饰。通过化学的方法将 PEG 分子共价结合到 rHuE-PO 上， PEG化的 rHuEPO 在体内被酶水解的速度降低，体内稳定性提高，从而半衰期延长，可降低给药频率。3）融合蛋白。通过化学方法或基因重组技术构建 EPO 二聚体或多聚体，目前还没有药物上市。4）促红细胞生成素拟肽。通过噬菌体文库技术筛选出一系列能够模拟 EPO 活性的低聚肽，该短肽与 EPO 氨基酸序列无同源性，然后在此基础上合成 EPO 拟肽 EMP，并通过聚乙二醇修饰或与抗体 Fc 片段融合的方法形成 EMP二聚体，改善 EMP 的药动学特性和生物学效应。,图表 12 重组 EPO 不同长效化手段的比较,其中融合蛋白具有安全性佳、成本低等优势，前景较好。1）免疫原性低，安全性较好：不像 PEG 会积聚于机体，大剂量注射药物很可能会导致皮下脂肪萎缩等副作用，融合蛋白药物的免疫原性相对较低，几乎不产生严重副作用。2）表达系统直接表达，生产成本较低：融合蛋白一般可以通过酵母或是 CHO 细胞表达载体进行直接表达，纯化过程中无需进行进一步修饰，且这两个表达系统都是如今已经研究得较为透彻、发展得较为成熟的，表达高效、纯化简便且成本低廉。,2. 国内短效 rhEPO 进口替代进本完成，长效化升,级在即,2.1 探寻我国重组蛋白发展路径：短效产品的进口替代和长效化升级,2.1.1 国产短效产品凭借价格优势替代进口,全球的重组蛋白发展历程领先国内，上世纪 90 年代后相继进口。从 1972 年 Berg 等人创立基因重组技术以来，重组蛋白药物进入实质性发展阶段，历经十年，1982 年全球重组蛋白药物重组胰岛素上市。相比国外，我国重组蛋白发展相对滞后，前期主要提取人体内的血源或尿源产品，上世纪 90 年代后国外重组蛋白陆续进口。与传统的小分子化学药物相比，重组蛋白药物具有治疗效果显著、特异性强、副作用小等优势，通过专业的学术推广，在临床的欢迎度逐渐提升，市场规模逐渐扩大。,之后我国仿制药纷纷上市，凭借价格优势抢占进口药物的市场份额。上世纪 90 年代重组蛋白药物进,