临床质谱检测：诊断领域中的另一个“基因测序”.pdf

请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 Table_Industry 证券研究报告 /行业深度 报告 2017 年 12 月 12 日 医疗器械 临床 质谱检测： 诊断领域 中 的 另一个“基因 测序 ” Table_Main Table_Title 评级：增持（维持） 分析师：江琦 执业证书编号： S0740517010002 电话： 021-20315150 Email： jiangqir.qlzq 联系人：谢木青 电话： Email： xiemqr.qlzq Table_Profit 基本状况 上市公司数 43 行业总市值 (百万元 ) 423949.83908629 行业流通市值 (百万元 ) 196700.43567229 Table_QuotePic 行业 -市场走势对比 公司持有该股票比例 Table_Report 相关报告 2017.11.19 2017.10.26 2017.10.22 Table_Finance 重点公司基本状况 简称 股价 (元 ) EPS PE PEG 评级 2016 2017E 2018E 2019E 2016 2017E 2018E 2019E 迪安诊断 25.31 0.48 0.64 0.87 1.17 52.73 39.55 29.09 21.63 1.12 买入 安图生物 53.20 0.83 1.08 1.45 1.96 64.10 49.26 36.69 27.14 1.42 买入 金域医学 29.70 0.37 0.47 0.58 0.72 80.27 63.19 51.21 41.25 2.66 未评级 备注 ：未评级个股盈利预测与估值采用 wind 一致预期 Table_Summary 投资要点 近期 迪安诊断牵手国际质谱龙头丹纳赫 子公司 SCIEX， 安图生物发布新产品微生物质谱，质谱 到底是 什么？ 主要应用在什么领域 ？ 哪些 企业将是优先布局者？哪些企业有望首先分享这个市场 ？ 本文 作为市场首篇质谱行业报告，我们将和您一同探讨这个市场的潜力。 我们认为质谱 有望成为 诊断市场中的下一 个“基因测序 ” ， 是 具有很大市场空间 的 平台型 技术 。 2018 年有望成为中国质谱行业发展元年， 先布局的企业如迪安、安图 、金域 等 有望 率先 成为吃螃蟹的人，分享这个 潜在的 大的新技术市场。 临床质谱，诊断中的下一个 “基因测序” ，技术已经成熟，市场拓展在即： 临床质谱检测高灵敏度、高特异性、重现性好，兼具高通量、高效率和低成本，可 在 临床多个领域 对传统诊断方法学进行 部分替代， 我们认为 目前临床 质谱检测 发展类似于 基因测序 的早期发展阶段， 在诊断领域与 其 具有同等重要的地位 ： 1、临床应用的探索与开发仅十年左右 ， 主要由 第三方检测服务推动 ； 2、可应用于多个领域的平台化技术，且与大数据积累关联性强； 3、 设备技术壁垒高，操作专业性强，行业处于寡头垄断 格局 。 美国临床质谱占检验比重 15%，中国潜在市场 300 亿 。 全球 市场 质谱产品临床 应用 有望实现 20%以上 增 速 ，其中 美国临床质谱市场占医学检测市场 15%，且占比仍在持续扩大， 中国临床质谱仅占医学检测市场不到 1%， 我们 按 15%占比预测， 国内 临床质谱 中期潜在空间 300 亿元，长期市场有望继续扩容。 考虑到国内临床质谱相关政策有望在短期 完善 出台， 多家质谱仪及相关试剂盒有望于 2018 年 陆续 获批 ，我们预计 2018 年有望成为中国质谱行业快速发展的元年。 微生物鉴定、新生儿筛查 和 维生素检测 是 国内临床质谱最先商业化的三大领域 。 其中微生物鉴定由外企主导已经开始对传统方法 学 进行替代， 质谱设备出厂口径 市场 规模 大约 24 亿元；新生儿筛查和维生素检测 逐步开展 ，新生儿筛查在部分省市已有单独定价， 终端口径 潜在市场 约 30 亿元，维生素检测暂无明确 单独 定价和管理办法。 投资建议： 国外临床质谱处于快速发展阶段， 国内临床质谱还处于发展早期，不管是新增市场还是对传统方法学的替代，均存在大量的空白市场，综合目前国内政策背景和产品布局情况，我们认为 2018 年有望成为临床质谱发展元年，率先布局的企业有望分享行业的快速增长，重点推荐自主研发或合作开发进度较快的 迪安诊断 ， 安图生物 和 金域医学 ，同时建议关注积极布局质谱的 华大基因、博晖创新 。 风险提示： 产 品研发失败风险，产品市场推广不利风险 ， 市场测算局限性风险 。 (6%)(0%)6%12%18%24%12/12/162/12/174/12/176/12/178/12/1710/12/17医药生物 沪深 300 请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 2 - 行业深度 研究 内容目录 临床质谱检测是诊断领域下一个“基因测序 ” . - 4 - 临床质谱检测可以部分替代传统临床诊断方法学，应用范围广 . - 4 - 临床质谱检测是与基因测序并驾齐驱的平台型技术 . - 6 - 美国临床质谱持续快速发展，中国临床质谱潜在市场 300 亿元 . - 10 - 美国临床质谱占总检验市场 15%左右，第三方检测机构主导其快速增长 . - 10 - 中国临床质谱在萌芽阶段， 2018 年有望成为开启 300 亿蓝海市场的转折点 - 10 - 微生物鉴定、新生儿筛查、维生素检测，国内临床质谱最先商业化的三大领域 - 12 - 微生物质谱：外企垄断，保守估计 24 亿市场 . - 12 - 串联质谱应用广阔，国内集中布局新生儿筛查和维生素检测 . - 14 - 重点上市公司推荐 . - 18 - 迪安诊断，医学诊断整体化服务平台龙头公司，质谱有望弯道超车 . - 18 - 安图生物，国产化学发光领军企业，微生物质谱可与外企直接竞争 . - 19 - 金域医学，国内第三方检测龙头，临床质谱先行者 . - 20 - 投资建议 . - 20 - 风险提示 . - 20 - 图表目录 图表 1：质谱的构成和分类 . - 4 - 图表 2：质谱临床应用领域广阔 . - 5 - 图表 3：液相色谱串联 质谱的优势 . - 5 - 图表 4：不同类型质谱适用于不同的临床应用领域 . - 6 - 图表 5：国外 NGS 设备和服务类企业发展历程 . - 8 - 图表 6：国外企业临床质谱发展历程 . - 9 - 图表 7： 2016 年全球质谱仪领域竞争格局 . - 9 - 图表 8： 美国临床质谱第三方实验室使用情况 . - 10 - 图表 9：国内 NIPT 临床应用发展历程 . - 11 - 图表 10：国内临床质谱相关政策 . - 11 - 图表 11：微生物质谱谱图示意 . - 12 - 图表 12：微生物鉴定质谱法流程 . - 12 - 图表 13：微生物 鉴定流程及鉴定方法对比 . - 13 - 图表 14：微生物质谱操作流程示意图 . - 13 - 图表 15：中国微生物检测市场增速维持在 25% . - 14 - 图表 16： 2015 年细菌鉴定和药敏检测市场占有情况 . - 14 - 图表 17：国内 CFDA 批准上市可用于微生物检测的质谱系统 . - 14 - 请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 3 - 行业深度 研究 图表 18： LC-MS/MS 临床常用领域 . - 15 - 图表 19：中美新生儿筛查相关政策情况 . - 16 - 图表 20：新生儿筛查不同方法学对比 . - 16 - 图表 21： CFDA 批准用于新生儿筛查的注册证情况 . - 17 - 图表 22：维生素 D 与疾病的相关性 . - 17 - 图表 23：迪安诊断盈利预测表 . - 19 - 图表 24：安图生物盈利预测表 . - 20 - 请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 4 - 行业深度 研究 临床质谱检测是诊断领域 下 一个“ 基因测序 ” 我们认为 现在的临床质谱检测类似于早期的基因测序。 质谱 与基因测序一样，由科研逐渐走向临床，作为一种新兴技术，我们认为临床质谱与基因测序有许多共同点，这也就意味着质谱很可能复制基因测序的发展 ，有很大的发展潜力，现在正处于 快速 发展的初期。 临床转化时间短，国内外发展时间 差距小， 时间 差不到十年。 质谱与早期基因测序一样，主要应用于科研领域，进入临床仅十年左右。 国内相关指南与规范 有望推动行业的快速发展 。 NGS 中 NIPT 的 应用指南出台后，加速了 NIPT 行业的快速增长，而目前质谱的相关指南和规范 并不完善 ， 更多政策 有望于 2018 年 陆续出台 ，预计会推动临床质谱行业的快速发展。 上游仪器寡头垄断，多数企业通过采购质谱仪以服务模式开展业务。全球 NGS 市场主要被 Illumina 和 Life 垄断，国内多数企业通过采购进口测序仪提供测序服务 ；质谱 仪基本被 SCIEX、安捷伦等垄断，国内多数企业包括第三方也是通过采购质谱仪提供检测服务。 成熟临床应用 处于开发期 ，平台延展性强 ，未来可开发项目多 。 目前 NGS 比较成熟的临床应用只有 NIPT，肿瘤、遗传病等检测仍处于积累 阶段；质谱目前比较成熟的临床应用包括微生物鉴定和新生儿筛查，维生素、激素等小分子检测和药物浓度监控等国内检测量还少，未来在代谢组学等领 域有望延伸出更多临床检测项目。 临床质谱检测可以部分替代传统临床诊断方法学 ， 应用范围 广 什么是质谱？ 质谱就是 使 样本 中各组分电离生成不同荷质比的离子，经加速电场的作用，形成离子束，进入质量分析器，利用电场和磁场使具有同一质荷比而速度不同的离子聚焦在同一点上，不同质荷比的离子聚焦在不同的点上， 分别聚焦 得到质谱图，从而确定其质量。 质量是物质的固有特性之一，不同的物质有不同的质量谱 ， 利用这一特性， 质谱 可以进行定性分析； 同时谱峰强度 与化合物含量有关， 因此质谱也 可以进行定量分析 。根据不同进样系统、离子源或者质量分析器的 组合，质谱分为多种类型，比如色谱质谱联用仪、 基质辅助激光解吸飞行时间质谱仪 、 电感耦合等离子体质谱仪 、 电喷雾电离质谱 等。 图表 1： 质谱的构成和分类 来源：中泰证券研究所 临床 质谱应用范围广阔， 可在 生化、免疫、微生物、分子等多 领域对传统方法学进行替代 。 质谱技术在临床检验中的应用，主要涉及临床生化进样系统 离子源 质量分析器 检测器 显示加热进样直接进样色 谱进样标准进样电子轰击化学电离解吸电离喷雾电离扇形磁场四级杆离子阱飞行 时间离子回旋共振请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 5 - 行业深度 研究 检验、临床免疫学检验、临床微生物检验以及临床分子生物诊断等 多方面， 质谱诊断比传统诊断技术更具灵敏性、特异性和准确性，且具有高通量、高效率和低成本的优势。 质谱技术可在单次诊断中同时系统精确地检测出几十个甚至上百个生物标记物，并可检测出多种传统诊断技术无法检测到的生物标记物，如激素类小分子标记物等。 图表 2： 质谱临床应用领域广阔 来源：中泰证券研究所 图表 3： 液相色谱串联质谱的优势 来源：中泰证券研究所 药物基因组检测、肿瘤易感基因检测、新生儿耳聋基因检测和液体活检 检测蛋白，如血红蛋白变异体、甲状腺球蛋白、铁调素、胰岛素、胰岛素治疗类似物等 病原微生物鉴定、 B族链球菌的产前筛查、微生物药敏检测和病原菌耐药性 新生儿筛查、类固醇激素检测、维生素族检测、药物浓度检测、儿茶酚按检测、重金属含量、微量元素检测等临床生化检验临床微生物检验临床分子生物诊断临床免疫性检验缩短结果报告周期样本分析能力强平台延展性强平均一个检测项目 5 分钟，大大快于同类检测方法高精度，高灵敏度和高特异性（抗干扰）一次采样进行多个项目检测 能力；新项目添加方便请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 6 - 行业深度 研究 不同临床应用领域 需要选择不同类型的质谱， 微生物鉴定、新生儿筛查等为主流 。 根据组件选择搭配的不同，质谱分成多种类型，不同类型特性不同，适用于不同的临床领域，比如液相色谱串联质谱适用于小分子定量分析，包括新生儿筛查、维生素检测、药物浓度监测等；基质辅助激光解析电离飞行时间质谱常用于微生物鉴定（目前临床质谱应用相对成熟的领域）；电感耦合等离子体质谱适用于微量元素检测（暂无商业化产品）等。 图表 4： 不同类型质谱适用于不同的临床应用领域 来源：中泰证券研究所 临床质谱检测是与基因测序并驾齐驱的平台型技术 精准医疗的前提是精准诊断，精准诊断的实现形式就是 基因测序 和质谱。基因检测作为对生命本源（ DNA）的精确检测，将人区分成独立个体，从而实现个性化的诊断，而质谱则是因其高精准性从科研领域走向临床，可以对人体内的各项物质及其代谢产物进行监测，尤其是在代谢组学等领域具有较大的潜在价值。 通过与 NGS 的对比，我们可以看到： 不管是 NGS 还是临床质谱检测，其临床应用的探索与开发仅有十LC - MS /MS 液相色谱串联质谱小 分子定量分析MA LDI - T O F MS基质 辅助激光解吸电离飞行时间质谱多肽、蛋白、寡核苷酸检测微生物鉴定SNP 基因检测多肽、蛋白、未知物鉴定Q T O F MS O rbit trap飞行时间轨道离子阱分析器挥发性化合物检测尿 液有机酸分析GC - MS 气相色谱 - 串联质谱元素分析ICP - MS电感耦合等离子体质谱请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 7 - 行业深度 研究 年左右。 NGS 龙头 Illumina 于 2010 年推出 Hiseq2000 奠定其行业领先地位，同年 NIPT 开始初步应用于临床，至今 NIPT 仍然是NGS 最成熟的商业化应用；而在临床质谱领域，目前全球应用相对成熟的微生物鉴定，从开发至今也不到十年。 NGS 与质谱均为可应用于多个领域的平台化技术，且与大数据积累关联性强。 基因检测通过对疾病的本质与起源进行检测分析，获得最精确的诊断结果和最合适的治疗方案，临床上可以用于妇幼、肿瘤、遗传病等 多个领域；而质谱可以直接对体内各种物质及其代谢产物进行定量检测 ，全程对疾病的诊断、治疗、预后进行监测，目前已经应用于妇幼、感染、遗传病等领域 ； 基因 测序 需要 通过大数据分析获得 结果和疾病的相关性，而质谱需要的则是不断完善数据库 （主要 是微生物和代谢组学领域的应用） ，以提高检测结果的准确性。 NGS 和质谱的临床应用均未被完全开发，未来仍有较强的平台延展性。 高技术壁垒的产品或服务通常由更专业、更专注的企业 提供 。 通过对比 NGS 的商业化进程，我们可以看到成功的测序设备生产商并不是罗氏（罗氏收购 454，最终关闭 454 业务）、雅培等传统诊断巨头企业，而是集中在更专注、更专业化的 Illumina、 Ion Torrent等企业；同时，在测序临床服务领域，最早在临床推广 NIPT 的Sequenom 也是专注于 质谱阵列基因分析技术 的企业，并成功将NGS 和质谱两 大技术平台结合使用。再看质谱的商业化历程，可以看到微生物领域领头羊梅里埃并不是最早开发微生物质谱的企业，而是受布鲁克和 BD 合作的影响（岛津 OEM制造）； 质谱龙头 SCIEX则是一直专注于质谱领域； Agena 则是从 Sequenom 独立出来，其MassARRAY 核酸质谱技术平台 是 世界首台获得美国 FDA 批准用于临床基因检测的质谱技术平台 。我们可以看到四大传统分析仪器制造龙头占有超过 70%的质谱 仪 市场，其中丹纳赫子公司 SCIEX市占率 22%，排在第一位，安捷伦、赛默飞和布鲁克市占率分别为20%、 17%和 16%，紧随 其后， waters 和梅里埃也占有 10%左右份额。 请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 8 - 行业深度 研究 图表 5： 国外 NGS 设备和服务类企业发展历程 来源： 各公司官网， 中泰证券研究所 2005454 发明焦磷酸测序2007罗氏收购 454 ，进入N G S 领域2013关闭 454 生命科学测序业务2012罗氏欲收购I l l umin a ，被拒绝2014罗氏收购 G en i a ，布局四代测序2006S ol ex 公司 开发出 N G S 关键技术2007I l l umi na 花 6 亿美金 收购S ol ex2014推出 N ex t seq 50 02010推出 H i seq 20 002005ABI 通过收购，获得N G S 技术2007ABI 推出 S ol i D 测序仪2013T he r m oF i she r收购 ABI 母公司2010ABI 收购 I on T orr en t 获取半导体 测序新技术2009公司成立，开展囊性纤维化诊断服务2010N I P T 初步应用2013N I P T 升级到 13 、 18 、21 、 16 、 22 和性染色体检测2011N I P T 测 21 三体2014质谱法检测 “遗传性血栓形成倾向”获 FD A 批准设备类服务类请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 9 - 行业深度 研究 图表 6： 国外企业临床质谱发展历程 来源： 各公司官网， 中泰证券研究所 图表 7： 2016 年全球质谱 仪 领域竞争格局 来源： Kalorama Information， 中泰证券研究所 强大的技术专业领先性使得设备制造企业在产品上占据全球制高地，但是在商业化推广上缺乏经验，与有渠道优势企业的结合可以推动新兴技2011受布鲁克与 BD 合作所逼，进行临床质谱开发2013质谱临床微生物检测获 FD A 批准2015微生物检测用质谱在欧洲销售超过 1000 台2014质谱临床微生物检测获 C FD A 批准2000科学家开发质谱检测突变检测技术，但未商业化运用2010S eq ue no m 购买质 谱基因检测 技术 开始临床应用2015质谱临床 基因检测 系统获 欧盟 I V D 批准2014S eq ue no m 产品部门 独立 运作，A g en a 公司成立 ；质 谱临床 基因检测 系统 获 FD A批准1981研制出世界上首款商用的三重四级杆质谱仪2001首 台商业化的 M A LD I M S / M S ，为蛋白组学作出巨大贡献2014串联质谱仪 获中国C FD A 认证2013串联质谱仪获美国FD A 认证2017在美国发布全球首款经 FDA 批准的应用于串联质谱平台的I VD 试剂盒S CIE X22%安捷伦20%赛默飞17%W A T E RS13%布鲁克16%梅里埃（岛津）8%其他4%请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 10 - 行业深度 研究 术的市场化。 以微生物质谱为例，梅里埃设备技术来源为国际领先仪器制造商岛津，而梅里埃则是在微生物领域市占率最高的企业，两者的合作进一步巩固了梅里埃在微生物领域的领先地位，同时也将质谱的临床应用推进了一大步，至今微生物鉴定仍然是质谱临床应用最成熟的领域之一；同理 BD 作为微生物市占率第二的企业，选择与质谱制造商布鲁克合作，也加速了质谱的临床推广 。 美国临床质谱持续快速发展， 中国临床质谱潜在市 场 300 亿元 美国临床质谱占总检验市场 15%左右， 第三方检测机构主导其快速增长 美国临床质谱检测占医学检测市场约 15%，第三方检测推动其持续快速发展 。 根据我们行业草根调研，美国临床质谱检测占总医学检测市场的15%左右，同时根据 Quest 的收入结构， 2016 年 75 亿美元收入中约10 亿来自质谱检测项目，质谱占比约在 13%，基本验证草根调研的结果，因此美国临床质谱检测市场总量大约在 90 亿美元。 2016 年美国临床质谱销售量在 700 台左右，按照每台 30 万美金计算，则 2016 年美国临床质谱仪销售额为 2.1 亿美元，因此通 过第三方检测以服务模式进行检测成为临床质谱检测的主要模式。 图表 8： 美国临床质谱第三方实验室使用情况 来源： 凯莱谱， 中泰证券研究所 全球 临床用质谱 产品销售 预计增速 20%， 远超过整体诊断市场的增速 。根据 Kalorama Information 的统计和预测， 2016 年全球质谱 产品销售 市场总规模达到 18 亿美元，预计到 2021 年达到 32 亿美元，年均复合增速在 12%，其中试剂耗材规模增速超过行业增速，有望达到 15%。从应用领域来看，科研用质谱 虽然 占据主要地位， 但是临床用质谱增速更快，未来有望持续保持 20%以上增长。 中国临床质谱在萌芽阶段， 2018 年有望成为开启 300 亿蓝海市场的转折点 中国临床质谱 中期 潜在市场 300 亿元 ， 目前仅 占医学检测市场 1%不到，远小于美国的 15%。 我们 按照美国临床质谱占比 15%来预测，中国医学检测 终端 市场规模大约在 2000 亿元，则临床质谱的潜在市场在 300 亿元左右。 根据我们草根调研，国内各第三 方实验室的质谱检测 大多仅有千万级别 ， 其中较大的是 广州金域和 北京 和合诊断，两者合计约 不超过3 亿元 ， 我们估计国内质谱市场总规模不超过 10 亿， 占总医学检测市场不超过 1%，距离美国的 15%还有很大距离。值得注意的是， 国外临床质谱发展仅十余年，仍然处于快速发展期， 因此国内 长期临床质谱检测市场还有较大的想象空间。 以 NGS 为例， 2016 年 10 月废除 NIPT 试点， 对于 NIPT 行业 起到显著的推动作用，以华大、贝瑞和康为首的行业龙头企业均实现 30%以上的业绩增长，行业进入 快速发展期。与之对应，我们认为临床质谱检测可大型第三方临床实验室 中型实验室配置质谱台数 1 0 0 - 2 0 0 台 小于 20 台样本量 几十万 - 几百万 / 月 1 - 1 0 万质谱检测项目 1 0 0 - 2 0 0 种，多为单一项目或小套餐 项目较少