医药生物行业专题研究：血清学方法有望进入临床应用，对核酸检测形成补充.pdf

识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1 / 11 Table_Page 行业专题研究 |医药生物 2020 年 2 月 19 日 证券研究报告 Table_Cont act er 本报告联系人： 李东升 lidongshenggf Table_Title 医药生物行业 血清学 方法 有望 进入临床应用 ,对核酸检测形成 补充 Table_Author 分析师： 罗佳荣 SAC 执证号： S0260516090004 SFC CE.no: BOR756 021-60750612 luojiaronggf Table_Summary 核心观点 ： 新型冠状病毒肺炎传播力强，潜伏期长，疫情影响范围广 。 2019 年底发生的新型冠状病毒肺炎疫情 目前 已在 全国 31 个省市（自治区）均已出现确诊病例， 截止 2 月 16 日， 大陆 累计确诊 70548 例新冠病毒肺炎病例，已远超 2003 年 SARS 感染确诊病例最高值 5329 例。 此次 新型冠状病毒肺炎 具有 传播力强，潜伏期长，疫情影响范围广 的特征。 核酸检测和医学影像学是目前临床上最主要的检测方法，血清学检测 在基层大规模筛查及在潜伏期轻症患者检测中具有一定优势 。 目前临床上 检测 新型冠状病毒肺炎 主要采用影像学 检测 和核酸检测 ，但 影像学检测缺乏特异性，且临床症状轻的病例 肺部病灶较少，给临床诊断带来一定难度 ； 核酸检测 由于 采样、实验操作等较容易引起假阴性结果， 两种方案存在一定缺陷 。 血清学检测方法操作简单，出结果速度较快， 在基层大规模筛查及潜伏期轻症患者应用 具有一定优势 ，以控制新冠肺炎继续大规模传播。 病毒培养法较少应用于临床，更多用于科研用途。 血清学检测方法 在基层等大规模筛查中有一定优势 ，丽珠集团该检测试剂储备丰富，有望受益 。 血清学检测方法解决核酸检测过程复杂及影像学检测特异性较低的缺陷，具有采样简单，操作容易，检测结果速度快的优势，但同时也具有抗体产生时间晚及假阳性 较高 的缺陷，针对 新冠病毒肺炎潜伏期长，传播力强的特点， 在大规模筛查时，假阳性出现 带来的 风险远小于假阴性，因此血清学方法 在基层 大规模筛查 中具有一定优势 。 丽珠集团（ 000513.SZ） /丽珠医药 （ 01513.HK） 在血清学检测试剂方面储备丰富， 若血清学检测方法进入卫健委新冠病毒肺炎诊疗方案，则公司 有望受益。 风险提示 。 血清学检测方法未进入卫健委新冠 病毒肺炎诊疗方案，血清学检测方法临床应用假阳性较高 ，血清学检测方法临床应用推广不及预期，血清学检测方法竞争加剧等 。 Table_Report 相关研究 ： 医药生物行业 :连锁药店需求加速增长，长期行业地位有望提升 2020-02-11 医药生物行业 :血制品供需剪刀差趋大，行业经营拐点有望提前来临 2020-02-09 医药生物行业 :医疗需求只会延迟不会消失，无需放大疫情对企业短期影响 2020-02-02 识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 / 11 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 Table_impcom 重点公司估值和财务分析表 股票简称 股票代码 货币 最新 最近 评级 合理价值 EPS(元 ) PE(x) EV/EBITDA(x) ROE(%) 收盘价 报告日期 （元 /股） 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 丽珠集团 000513 CNY 39.43 2020/01/12 买入 48.60 1.40 1.62 28.16 24.34 20.09 17.83 10.7 11.0 丽珠医药 01513 HKD 29.800 2020/01/12 买入 36.28 1.56 1.80 19.15 16.55 20.09 17.83 10.7 11.0 数据来源： Wind、广发证券发展研究中心 备注 ：表中估值指标按照最新收盘价计算 识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 3 / 11 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 目录索引 一、新冠病毒肺炎：传播力强，潜伏期长，疫 情影响范围广 . 5 （一）新型冠状病毒肺炎概况 . 5 （二）新冠病毒肺炎具有传播力强，潜伏期长，疫情影响范围广的特性 . 5 二、新冠病毒肺炎诊断方法 . 6 （一）医学影像学诊断方法：检出病变，用于评估疾病严重程度 . 6 （二）核酸检测方法：目前主要确诊方法，采样、实验操作等多项因素影响实验结果 . 7 （三）血清学诊断方法：采样及操作简单，但假阳性率略高 . 7 （四）病毒培养法：临床应用较少 . 8 三、血清学检测在新冠肺炎诊断的临床应用前 景 . 8 （一）血清学检测方法在基层大规模筛查应用有一定优势 . 8 （二）血清学检测方法有助于潜伏期无症状感染患者的确诊 . 8 （三）丽珠集团新冠病毒血清学检测试剂研发进展较快，储备丰富 . 9 四、风险提示 . 9 识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4 / 11 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 图表索引 图 1：全国（大陆）累计确诊新冠肺炎病例及增速 . 5 图 2：新型冠状病毒感染肺炎的影像诊断流程图 . 6 表 1：核酸及血清学检测方法比较 . 8 识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 / 11 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 一、 新冠病毒肺炎 ： 传播力强， 潜伏期长， 疫情影响范围广 （一） 新 型 冠 状 病毒肺炎概况 2019 年 12 月以来，湖北省武汉市部分医院陆续发现了多例有华南海鲜市场暴露史的不明原因肺炎病例，经检测证实为 2019新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染病 。 冠状病毒为不分节段的单股正链 RNA 病毒，属于巢病毒目（ Nidovirales）冠状病毒科（ Coronaviridae）正冠状病毒亚科（ Orthocoronavirinae），根据血清型和基因组特点冠状病毒亚科被分为、和四个属。已知感染人的冠状病毒有 6 种，包括属的 229E 和 NL63，属的 OC43 和 HKU1、中东呼吸综合征相关冠状病毒（ MERSr-CoV）和严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（ SARSr-CoV）。此次从武汉市不明原因肺炎患者下呼吸道分离出的冠状病毒为一种属于属的新型冠状病毒。冠状病毒有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，经常 为多形性，直径 50 200nm。 S 蛋白位于病毒表面形成棒状结构，作为病毒的主要抗原蛋白之一，是用于分型的主要基因。 N 蛋白包裹病毒基因组，可用作诊断抗原。 对冠状病毒理化特性的认识 多源于 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的研究。 冠状 病毒对热敏感， 56 30 分钟、乙醚、 75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒。 （二） 新冠病毒肺炎 具有传播力强， 潜伏期长， 疫情影响范围广的特性 自武汉卫健委 1 月 10 日公布发现 41 例新型冠状病毒肺炎感染患者后，目前 大陆31个省市（自治区） 均已出现新冠病毒肺炎确诊病例， 截止 2月 16日 大陆 累计确诊 70548例新冠病毒肺炎病例， 已远超 2003 年 大陆 SARS 感染确诊病例 最高值 5329 例 。 图 1： 全国（大陆）累计确诊新冠肺炎病例及增速 数据来源： 国家卫健委， 广发证券发展研究中心 1.新冠病毒肺炎传播力强 。根据 目前样本规模最大的共纳入 8866 名新冠肺炎患者的最新研究“ Epidemiological and clinical features of the 2019 novel coronavirus outbreak in China” 数据， 新冠 病毒 肺炎 R0（ Basic Reproduction Number） 估计为 3.77（ 95%置信区间 3.51-4.05） ， 较埃博拉（ R0 约为 2）更高，与 SARS（ R0 约 2-4）接近。 597477119692117911438017205204382432428018311613454637198401714263844653598046385166492685007054832%29%26%22%22%20%19%19%15%11%11%8% 8% 6% 5%34%7% 4% 3% 3% 0%5%10%15%20%25%30%35%40%010000200003000040000500006000070000800001月28日1月29日1月30日1月31日2月1日2月2日2月3日2月4日2月5日2月6日2月7日2月8日2月9日2月10日2月11日2月12日2月13日2月14日2月15日2月16日累计确诊病例 累计确诊病例增速识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 / 11 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 2.新冠 病毒 肺炎潜伏期较长 ，且 患病 初期症状表现 不明显 。根据 国家卫健委 新型冠状病毒肺炎诊疗方案 （第五版修正版） 数据，新型冠状病毒 潜伏期 1-14 天，平均为3-7 天 。 重型、危重型 患者病程中可为中低热、 甚至无明显发热。 轻症患者仅表现为低热、轻微乏力 等，无肺炎表现。 3.新冠病毒肺炎影响范围广 。 目前全国大陆 31 个省市（自治区）均出现确诊病例，与 SARS 在 24 个省市（自治区）确诊相比，影响范围更大。 二、 新冠病毒肺炎诊断方法 由于新冠病毒肺炎疫情具有传染性强，潜伏期长特性，早期准确诊断、隔离可减少患者引发的再次传播。目前临床上常用的新冠病毒肺炎诊断方法包括：医学影像学方法及实验室检测方法。 医学影像学方法 ：患者早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。 实验室检测方法 ：发病早期外周血白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数减少，部分患者可出现肝酶、乳酸脱氢酶（ LDH）、肌酶和肌红蛋白增高；部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者 C 反映蛋白（ CRP）和血沉升高，降钙素原正常。严重者 D-二聚体升高，外周血淋巴细胞进行性减少。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒。 （一） 医学影像学诊断方法： 检出病变 ，用于评估疾病严重程度 放射学检查及诊断是新型冠状病毒感染诊疗的重要部分， 医学影像学检测流程 包括CT 检查， 阳性病例结合核酸检测，阴性病例结合流行病学史，有流行病学史病例结合核酸检测确定。 图 2： 新型冠状病毒感染 肺炎的影像诊断流程图 数据来源： 新型冠状病毒感染的肺炎的放射学诊断 、 广发证券发展研究中心 新型冠状病毒感染的肺炎放射学检查，首选容积 CT 扫描，扫描层厚 5 mm（ 16 层CT 以上均可以达到），重建为 1.0 1.5mm 薄层。基于薄层 CT 重建，在横断面、矢状识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 / 11 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 面和冠状面观察，有利于病灶早期检出，评估病变性质和范围，发现 DR 不易观察的细微变化。 基于目前临床实验， 新冠状病毒肺炎 CT 早期 表现 ： 单发或多发的局限性磨玻璃阴影、结节，非常淡薄的小斑片磨玻璃阴影或者大片磨玻璃阴影 ，多数磨玻璃阴影边缘不清，部分边缘清晰。 CT 进展期表现 ： 常见有多发新病灶出现。新病灶 CT 表现与早期病灶相似。原有病变多数病灶范围扩大，病灶内出现大小、程度不等的实变，有结节和晕征、实变病灶内可见空气支气管征。原有磨玻璃阴影或实变影也可融合或部 分吸收，融合后病变范围和形态常发生变化 。 CT 重症期表现 ： 病变进一步进展，双肺弥漫性实变，密度不均，其内空气支气管征与支 气管扩张，非实变区可呈斑片 状磨玻璃阴影表现，双肺大部分受累时呈“白肺” 表现，叶间胸膜和双侧胸膜常见增厚，并少量胸腔积液，呈游离积液或局部包裹表现。 放射学检查作为新型冠状病毒感染的肺炎诊断的主要手段之一，放射学诊断的价值在于病变检出、判断病变性质、评估疾病严重程度，以利于临床进行分型。 但 放 射学诊断不是确诊方法 ， 新型冠状病毒感染的肺炎 CT 表现多样 ，以磨 玻璃阴影、实变为主，缺乏特异性，且 一般临床症状轻，肺部病灶较少， 给 临床 诊断带来一定难度 ， 对于疑似病例， CT 检查发现肺内异常表现，可以协助早期治疗干预。但是确诊需结合流行病学史、新型冠状病毒检测和放射学表现综合判断。 （二） 核酸检测 方法： 目前主要确诊方法，采样、实验操作等多项因素影响实验结果 国家卫健委 新型冠状病毒肺炎 诊疗方案 （试行第五版 修正版） 中 ， 疑似病例 （具有流行病学史及临床表现患者） 呼吸道标本或血液标本实时 荧光 RT-PCR 检测新型冠状病毒核酸阳性 可确诊。 核酸检测主要操作过程包括： 样本采集 （ 上呼吸道样本 ：包括鼻拭子、咽拭子、鼻咽抽取物；下呼吸道标本：包括深咳痰液、呼吸道抽取物、支气管灌洗液、肺泡灌洗液、肺组织活检标本 ；血液标本：尽量采集 发病后 7 天内的急性期抗凝血。采集量 5ml，以空腹血为佳，建议使用含有 EDTA 抗凝剂的真空采 血 管采集血液；血清标本： 尽量 采集急性期、恢复期双份血清。第一份 血清应尽早（最好在发病后 7 天内） 采集 ，第二份血清应在发病 后第 3 4周 采集。采集量 5ml，建议使用无抗凝剂的真空 采血管。 血清标本主要用于抗体的测定，从血清抗体水平对病例的感染 ；眼结膜标本及便标本 ） 、 新冠病毒 样本灭活 、 病毒核酸提 取 （ 主要 包括旋转离心柱提取法和纳米磁珠提取法， 新冠病毒为 RNA，需注意 RNA 酶污染 以及基因组 DNA 等影响 ） 、 扩增 并进行 检测结果分析 。 核酸检测 的优劣势： 核酸检测窗口期短，灵敏度 高，特异性好 ， 但假阴性率较高。假阴性结果与多种因素有关， 包括试剂盒质量 、采样部位、采样量、运输和储存环节 以及 实验室检测条件和人员操作 均有可能导致检测阴性结果出现 ，同时核酸检测需要专业PCR 实验室，限制该方法在基层大规模检测及病毒感染的筛查应用。 同时，卫健委发布的 新型冠状病毒肺炎防控方案（第四版） 提出，血清标本应尽量釆 集急性期、恢复期双份血清。 血清标本主要用于抗体的测定，从血清抗体水平对病例的感染状况进行确认。 结合其余病毒性感染的诊断，其余常用的病毒性感染实验室诊断方法还包括： 血清学检测，病毒培养 法。 （三） 血清学诊断方法： 采样及操作简单，但假阳性率略高 血清学诊断方法主要包括：酶联免疫法和胶体金法， 主要 通过检测样本中抗体或抗识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 8 / 11 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 原 存在 ， 以 帮助病毒感染确诊。 特异性 IgM 抗体是 体液免疫中最早出现的抗体， 一经感染快速产生， 其杀菌、溶菌、促吞噬和凝集作用比 IgG 高 500-1000 倍， IgM 在机体的早期防御中起着重要的作用 ，在 血清中检出 IgM 提示新近发生感染 （现症感染） ，可用于感染的早期诊断 。 IgG 抗体是分子量最小的一种抗体， 该抗体产生时间晚， 维持时间长，消失慢， 浓度高 ，血检可作为远期感染指标。 检测抗体，一般须检测急性期和恢复期双份血清，恢复期血清抗体滴度较急性期血清升高 4 倍以上才有诊断意义。 血清学检测优劣势： 血清学检测 采集样本容易， 实验操作简单，同时 耗费时间短，能快速得到诊断结果， 适合于大规模筛查。 但由于体内干扰物质的存在 （比如类风湿因子 、抗核抗体 、特异性 IgG 抗体 竞争性结合抗原部位 ） ，易出现假阳性结果。 （四） 病毒培养法 ： 临床应用较少 若在采集样本中检测出病毒，则可直接确诊病毒感染 。病毒培养法需要在三级实验室中进行操作，存在生物安全风险，适用于科研用途。 表 1： 核酸及血清学检测方法比较 PCR 检测 胶体金检测 酶联免疫检测 待测物 核酸，基因片段 蛋白（抗原，抗体） 蛋白（抗原，抗体） 采集样本 咽拭子，鼻拭子等 指尖血，全血等 全血分离血清或血浆 检测仪器 PCR 仪 胶体金试剂分析仪 酶标仪 （定量，定性则则肉眼观察颜色变化即可） 检测速度 2 小时以上 15 分钟左右 2 个小时 优势 检测灵敏度较高， 窗口期短， 病毒感染后能较快检测出结果 采样及操作简单，出结果速度快 ，适合基层大规模筛查 检测通量较高，全自动操作检测出结果速度较快 ，适合基层大规模筛查 劣势 需要专业 PCR 实验室及操作人员，不适于基层及大规模筛查 抗体产生速度较慢 ，假阳性率较高 抗体产生速度较慢 ，假阳性率较高 数据来源： CNKI， 广发证券发展研究中心 三、 血清学检测 在新冠肺炎诊断的 临床应用 前景 （一） 血清学检测方法 在 基层 大规模筛查 应用有一定优势 虽然血清学方法检测具有抗体产生时间晚，假阳性率高的缺陷，但在大规模筛查中需要操作简单，采样容易，检测速度快的检测方法， 同时，对于大规模筛查而言，假阴性检测结果带来的风险远大于假阳性检测结果带来的风险， 因此 从检测结果审慎性角度考虑， 血清学在 广泛传播的 新冠肺炎病毒在 基层地区的筛查 具有一定 应用 价值 。 （二） 血清学检测方法有助于潜伏期无症状感染患者的确诊 新冠肺炎病毒 具有潜伏期长的特点，导致轻症感染者无症状或者症状轻微， 对于这部分患者的 大规模检测筛查，有助于控制疫情的继续传播。 血清学方法虽然抗体产生时间较晚， 但 作为 核酸检测试剂的补充确诊方法在潜伏期患者筛查中有应用价值。 核酸检识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 9 / 11 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 测阳性后，可使用血清学方法进行验证。 （三） 丽珠集团新冠病毒血清学检测试剂研发进展较快，储备丰富 公司近期公告 ，控股公司丽珠试剂与中国科学院武汉病毒研究所联合研制的新型冠状病毒 IgM抗体检测试剂（胶体金法）、新型冠状病毒 IgG抗体检测试剂（胶体金法）已通过体外诊断试剂应急审批答辩，并于 2月 11日正式进入快速审批 通道，由中国食品药品检定研究院、中国科学院武汉病毒研究所和丽珠试剂共同申报的科技部应急项目，新型冠状病毒 IgM抗体检测试剂盒（酶联免疫法）于 2月 11日正式进入国家应急审批通道。目前， 新冠肺炎病毒 血清学 检测方法 尚未有产品获批，公司目前进展较快 。 公司目前在新冠肺炎检测方面储备 IgM抗体检测试剂（胶体金法、酶联免疫法）， IgG抗体检测试剂（胶体金法、酶联免疫法）以及 新型冠状病毒（ 2019-nCoV）核酸检测试剂盒（ PCR-荧光法） ，在研储备丰富，特别是血清学检测方法竞争格局良好， 若血清学检测方法进入卫健委新冠病毒肺炎诊疗方案，血清学检测产品 有望应用于基层大规模筛查 、返工体检等应用场景，公司有望受益。 四、 风险提示 血清 学检测方法未进入卫健委新冠病毒肺炎诊疗方案， 血清学检测方法 临床应用 假阳性较高，血清学检测方法临床应用推广不及预期， 血清学检测方法竞争加剧等。 识别风险， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 10 / 11 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 Table_ResearchTeam 广发医药行业研究小组 罗佳荣 ： 首席分析师，上海财经大学管理学硕士， 2016 年进入广发证券发展研究中心，带领团队荣获 2019 年新财富医药生物行业第五名。 孙辰阳 ： 资深分析师，北京大学金融信息工程硕士， 2017 年进入广发证券发展研究中心。 孔令岩 ： 资深分析师，武汉大学金融学硕士， 2018 年进入广发证券发展研究中心。 马步云 ： 高级分析师，清华大学金融学硕士， 2019 年进入广发证券发展研究中心。 李安飞 ： 联系人，中山大学医学硕士， 2018 年进入广发证券发展研究中心。 李东升 ： 联系人，上海交通大学硕士， 2019 年进入广发证券发展研究中心。 Table_RatingIndustry 广发证券 行业投资评级说明 买入： 预期未来 12 个月内，股价表现强于大盘 10%以上。 持有： 预期未来 12 个月内，股价相对大盘的变动幅度介于 -10% +10%。 卖出： 预期未来 12 个月内，股价表现弱于大盘 10%以上。 Table_RatingCompany 广发证券 公司投资评级说明 买入： 预期未来 12 个月内，股价表现强于大盘 15%以上。 增持： 预期未来 12 个月内，股价表现强于大盘 5%-15%。 持有： 预期未来 12 个月内，股价相对大盘的变动幅度介于 -5% +5%。 卖出： 预期未来 12 个月内，股价表现弱于大盘 5%以上。 Table_Address 联系我们 广州市 深圳市 北京市 上海市 香港 地址 广州市天河区马场路26号广发证券大厦 35楼 深圳市福田区益田路6001 号太平金融大厦31 层 北京市西城区月坛北街 2 号月坛大厦 18 层 上海市浦东新区世纪大道 8 号国金中心一期 16 楼 香港中环干诺道中111 号永安中心 14 楼1401-1410 室 邮政编码 510627 518026 100045 200120 客服邮箱 gfyfgf Table_LegalDisclaimer 法律主体 声明 本报告由广发证券股份有限公司或其关联机构制作，广发证券股份有限公司及其关联机构以下统称为“广发证券”。本报告的分销依据不同国家、地区的法律、法规和监管要求由广发证券于该国家或地区的具有相关合法合规经营资质的子公司 /经营机构完成。 广发证券股份有限公司具备中国证监会批复的证券投资咨询业务资格，接受中国证监会监管，负责本报告于中国（港澳台地区除外）的分销。 广发证券（香港）经纪有限公司具备香港证监会批复的就证券提供意见（ 4 号牌照）的牌照，接受香港证监会监管，负责本报告于中国香港地区的分销。 本报告署名研究人员所持中国证券业协会注册分析师资质信息和香港证监会批复的牌照信息已于署名研究人员姓名处披露。 Table_ImportantNotices 重要 声明 广发证券股份有限公司及其关联机构可能与本报告中提及的公司寻求或正在建立业务关系，因此，投资者应当考虑广发证券股份有限公司及其关联机构因可能存在的潜在利益冲突而对本报告的独立性产生影响。投资者不应仅依据本报告内容作出任何投资决策。 本报告署名研究人员、联系人（以下均简称“研究人员”）针对本报告中相关公司或证券的研究分析内容，在此声明：（ 1）本报告的全部分析结论、研究观点均精确反映研究人员于本报告发出当日的关于相关公司或证券的所有个人观点，并不代表广发证券的立场；（ 2）研究人员的部分或全部的报酬无论在过去、现在还是将来均不会与本报告所述特定分析结论、研究观点具有直接或间接的联系。