2020肝病药市场展望分析报告.pptx

,2020肝病药市场展望分析报告,2,丙型肝炎：良药已出，花开在即在抗病毒（DAA）药物上市之前，丙肝采用干扰素+利巴韦林治疗，治愈率在40%-70%，不过用药时间长达48周，且副作用明显，病人依从度低。DAA全口服方案上市后，将丙肝治愈率提高到95%以上，且治疗仅需12周，优势明显。所以吉利德治疗丙肝的重磅药物索非布韦创造了首个完整年度销售额过百亿美元的纪录。进口DAA药物从2017年陆续登陆中国市场，2019年国家谈判将单疗程费用从5万元以上降到1万元以下。由于价 格的大幅下降，预计接下来国内DAA药物用量将迎来井喷时期。慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物我国共有约9000万乙肝病毒携带者，其中大概3000万慢性乙肝患者。常用治疗方式是干扰素治疗或核苷（酸） 类药物治疗。单纯核苷（酸）类药物可以控制疾病进展，但需长期服药，不能达到治愈。一旦乙肝临床治愈 的药物上市，预计国内将有近千亿市场。目前十来项以乙肝临床治愈为目的的研发项目处于临床、阶段，国内企业包括上海贺普药业、东阳光药。 此外，正大天晴和歌礼制药的项目处于临床期。非酒精性脂肪肝炎（NASH）：患者群庞大，第一个创新药有望在2020年上市随着肥胖和三高人群的不断增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率呈现上升趋势。目前没有特异性治疗 NAFLD的药物，只能使用保肝药。NAFLD会逐渐发展为NASH，我国预计有3000多万NASH患者。由于NASH患者人 群庞大，且全球尚未有确切疗效的药物上市，第一个突破性的药物将可能成为重磅炸弹。因此，众多制药公 司均在NASH上有布局。全球有7个产品处于临产三期，诺和诺德、吉利德的产品处于前列。预计第一个针对脂肪肝的药物将有望在 2020年上市。国内上市公司中布局NASH领域的包括歌礼制药、康哲药业、众生药业、中国生物制药、广生堂、 东阳光药。,我国是全球肝病负担最重的国家，拥有乙肝病毒（HBV）携带者9000万人，丙肝病毒（HCV）携带者1000万人， 非酒精性肝病患者1.7-3.1亿人，肝硬化患者700万人。庞大的基础肝病患者造成我国每年新增肝癌患者高达46万人。除了大部分丙肝患者可以治愈以外，其他肝病患者均难以治愈，亟需临床特效药物。肝病领域是等待新药开 放的大市场。,重点摘要,肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效肝癌是我国第四大高发肿瘤，预计每年新增肝癌患者达到46万人，也是我国第二大死亡率的肿瘤。HBV感染是 导致我国肝癌最主要原因，其占肝癌患者比例达到八成左右。由于我国从1992年开始推行新生儿乙肝疫苗计 划免疫，因此我国乙肝患者呈下降趋势，预计再过20-30年后，我国肝癌患者数量将明显下降。肝癌缺乏有效药物，其五年生存率仅为10%。肝癌的一线靶向药包括索拉非尼和仑伐替尼，均已在国内上市。 二线靶向药包括瑞戈非尼、卡博替尼，PD-1，其中卡博替尼尚未在国内上市。估算2018年国内肝癌小分子靶 向药的市场规模在20-30亿元之间。小分子靶向药和PD-1单药均不能在肝癌上获得突出的疗效。但免疫疗法+小分子靶向药和双免疫疗法取得非常 好的临床数据，ORR可达到30%-50%以上，mPFS也有大幅提高。免疫联合用药是当下重点研发方向，恒瑞医药、 信达生物、阿斯利康、百济神州均有处于临床III期的项目，预计不久将会获批上市。投资建议：关注肝病创新药龙头公司2018年，国内肝病用药市场规模约为160亿元。在带量采购&医保谈判降价的大背景下，乙肝常用药恩替卡韦、 替诺福韦大幅降价，丙肝DAA药物大幅降价进入医保，索拉非尼于2017年和2019年先后两次降价，存量市场缩 水明显。但鉴于肝病具有大量未被满足的治疗需求，创新药的市场空间值得期待，国际和国内均有不少公司 布局这一领域。建议关注肝病创新药龙头公司，包括歌礼制药、广生堂、中国生物制药等。,重点摘要,风险提示1）研发失败的风险。新药研发周期长、投入大、风险高。本文所关注的肝病领域，研发创新难度较大，存在 研发进度低于预期甚至中途失败的可能性。2） 产品放量不达预期的风险。药品的营销是对销售公司的政府 事务能力、市场营销和销售推广能力的综合考验，涉及部门多，其间也具有风险。3）海外市场拓展风险。每 个国家对药品的审批政策不一，销售环境也有很大差异，对公司的经营管理能力提出了更高要求。且国际间 贸易，也可能受到国家之间的政治事件影响，从而使得海外市场拓展具有一定风险。,早 期,中 晚 期,晚 期,丙肝,慢性乙肝,NASH,肝硬化,肝癌,潜在人群,每年确诊用药,相关企业,1000万HCV携带者,9000万HBV携带者,1.73-3.1亿,20-23万,100万,46万,出院人次40万,疾病,干扰素，DAA类药物， 利巴韦林,干扰素，NA类药物,无针对性 药物,无针对性 药物,索拉非尼， 仑伐替尼， 瑞戈非尼， PD-1等,肝病用药全景图,-,700万人,-,（在研）,（已上市）,肝病大国翘首盼良药,丙肝：良药已出，花开在即慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效投资建议：关注肝病创新药龙头公司,目录,我国肝脏疾病负担重,肝脏是人体重要的消化器官。肝脏疾病分为病毒性 和非病毒性肝炎。大部分肝病进展为肝硬化，此后 进展为肝癌、肝衰竭，成为致死性疾病。我国是肝病大国，肝病负担重。病毒性肝炎中，HBV和HCV是两类最大的种类，预计我国乙肝病毒携带者9000万，丙肝病毒携带者1000万人。非病毒性肝炎中，脂肪性肝病患者预计达到2-3亿， 人群数量庞大。基于庞大的慢病群体，我国预计有700万肝硬化患者， 每年新增肝癌患者46万人。在中国每年约有38万人死于肝硬化和肝癌，占全球肝癌死亡的51%。,我国主要肝脏疾病患者数量,注：*表示每年新增患者,肝病大国翘首盼良药,多数肝脏疾病缺乏根治性药物，治愈困难,乙型肝炎作为发病率最高的病毒性肝炎，一旦感染上，只有3%-5%的幸运患者可以通过目前的疗法达到 治愈。其他的患者，小三阳可以不用服药，肝功能异常的患者则需长期服药，以控制疾病进展。丙型肝炎患者受益于直接抗病毒（DAA）药物的出现，除了少数耐药人群以外，其他基本都可以治愈。非酒精性脂肪肝（NASH）目前并无特效药，只能对因治疗，减缓疾病进展。由于该病患者人群庞大， 其导致肝硬化和肝癌的占比逐渐上升。慢性病毒性肝炎和脂肪肝，经过数十年的进展会发展为肝硬化，此后进展为失代偿期肝硬化或肝癌。肝硬化仍然无疗效好的药物，只能延续之前的药物治疗，减缓进展。晚期肝癌除了放化疗以外，可以选择的靶向药物包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等。PD-1和抗血管 生成小分子靶向药的联合用药可以大幅提高ORR，延缓疾病进展，是近年研究的热门方向。主要肝脏疾病治疗用药及预后,肝病大国翘首盼良药,丙肝：良药已出，花开在即,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效投资建议：关注肝病创新药龙头公司,目录肝病大国翘首盼良药,丙肝：良药已出，花开在即,，,感染10年和20年以上的丙肝患者，肝硬化发生率分别 为9.2%和15.3%。发展为肝癌的概率为2%-4%。在直接抗病毒药物（DAA）出现之前，丙肝治疗采用 干扰素+利巴韦林的治疗方式，其治愈率在40%-70%， 且副作用明显。2011年开始，DAA药物上市。最新的DAA药物疗程缩 短到8-12周，治愈率在95%以上，全口服不用注射， 副作用小。将不同作用靶点的药物联合使用可以明显提高治愈率称为“鸡尾酒疗法”。例如吉三代Harvoni，将靶点为NS5B的索非布韦与靶点为NS5A的雷迪帕韦联用；艾 伯维的Viekira Pak，包含了四种药物。,丙型肝炎代表性治疗药物,多种药物可达到丙肝治愈,丙肝：良药已出，花开在即,吉利德索非布韦的上市带动了丙肝DAA药物的井喷，索非布韦于2013年上市， 2015年高峰时期销售达到191亿美元 。此后，吉二代和吉三代逐渐取代索非布韦的地位。庞大的丙肝存量患者群体创造了吉利德 的辉煌，随着存量患者被治愈，加上竞品增多，价格竞争激烈，丙肝DAA药物销售额逐渐下降。未来丙肝DAA药物销量将与每年新增患者数量相匹配，预计将稳定在数十亿美元的销售额。,国际丙肝DAA药物市场：超级重磅炸弹的辉煌旅程,DAA药物进医保之前：国内丙肝患者众多，正规渠道购药患者数量少据局部流行病学统计后推算到全国，我国约有1000万丙肝病毒携带者。2018年检出的丙肝患者为23万人/ 年。约70%的丙肝患者进行治疗，其中60%使用长效干扰素+利巴韦林方案，该方案的治愈率在40%-70%，治 疗时间在24-48周。DAA药物方案治愈率可达到95%以上，只需要12周，且无需注射，因此是丙肝治疗的优选方案，但价格 较高，所以每年采用该方案的人数合计约7-8万。由于海外非法代购与国内正规途径的DAA药物价格差异 巨大，单疗程不到1万，而国内正规渠道4万左右。因此仅有1.5万人左右选择国内正规渠道购药，海外非 法买药人数较多。,丙肝：良药已出，花开在即,丙肝：良药已出，花开在即,医保谈判使得丙肝药物大幅降价，百亿市场即将释放目前国内共有6种丙肝DAA药物治疗方案，均是在2017年7月后上市。只有吉利德的丙通沙获批全基因型 治疗，其他方案只获批治疗部分基因型。2019年11月28日，国家医保局公布医保谈判准入名单，丙肝药物一共提交了5个方案。由于各种方案之间 疗效差距不大，因此采用竞争性降价，价格最低的两家入选。 最终入选的两个方案是丙通沙和夏帆宁， 平均降幅高达85%。丙通沙用于1b型以外的HCV感染，夏帆宁用于1b型HCV感染。预计丙通沙和夏帆宁 降价之后单疗程价格低于1万元，扣除医保的自付部分低于海外非法渠道代购。为了维持竞争力，预计其他几个药物也将采取跟随降价方案，具体降幅尚待后续观望。价格的下降将可能导致使用DAA药物的人数大幅增加，预计每年新增的23万人中，使用DAA药物治疗的占比将提高到80%以上。存量已经被发现尚未被治愈丙肝患者估测约100万人左右，这部分人群也将在2-3年内集中接受DAA药物治疗。2019年医保谈判之前国内上市丙肝治疗方案及价格（不考虑赠药）,注：丙通沙和夏帆宁于2020年1月1日开始执行医保谈判价格，预计单疗程费用在1万元左右。,丙肝：良药已出，花开在即,基因型分布有明显的地域差异性，中国以 1b 和 2a 型多见，其中以 1b型为主，2a 型主要分布在中国北部，3 型主要分布在云南等西南地区，6 型主要见于香港、 澳门及南方边境省份。不同基因型的 HCV 对肝脏损伤程度不同，1b 型对肝脏 的损伤严重度大于其他基因型。,丙肝基因型分布具有地区差异,小贴士：我国丙肝基因分型分布,丙肝：良药已出，花开在即,过了存量需求集中释放的高峰期后，预计我国每年丙肝市场规模从25亿元缓慢下降目前没有大规模的流行病学数据统计我国HCV携带者人数，通过小范围调研数据推广到全国，患病率在0.7%-3%，计算出来的人数在960-4100万。这些患者都是潜在的丙肝药物使用市场。按照卫生部的数据，2012年-2018年每年新发病的丙肝患者约20-23万人，上报数据的漏报率在10%-20% 之间，因此每年实际发病人数大概为23-26万人。按照每位患者花费1万元计，每年的新增DAA药物市场规 模约为25亿元。由于庞大的HCV携带者人群正处于逐渐被发现的过程中，因此中期（3-5年左右）内我国HCV发病人数并 不会随着DAA药物的广泛使用而陡降，预计此后将呈现逐渐下降的趋势。存量已经被发现的尚未被治愈 丙肝患者估测约100万人左右。按照存量患者接受治疗率为80%，人均花费1万元计算，则存量患者的DAA药物市场规模将近百亿，这部分市场将集中在2-3年内释放。3-5年之后，随着丙肝感染人群的逐渐减少，可以看到每年新增的丙肝患者数量逐渐下降。,丙肝：良药已出，花开在即,国内多家公司的丙肝药物处于临床后期,目前国内在研的丙肝DAA新药全部是全口服方案，处于II期临床以后的有赛拉瑞韦等6个产品。进展最快的是歌礼制药的拉维达韦，预计2020年上半年上市。在研产品中，适用于全基因型治疗的药物包括艾伯维的ABT-493/ABT-530和南京圣和的SH229片与达拉他 韦联用方案。索非布韦的专利将于2024年到期，国内已经申报仿制的公司包括正大天晴、科伦药业、华海药业、海正药业、石药集团等。,国内处于临床阶段的丙肝DAA药物,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效投资建议：关注肝病创新药龙头公司,目录肝病大国翘首盼良药丙肝：良药已出，花开在即,乙肝是我国发病率最高的传染病,我国共有约9000万乙肝病毒携带者。近年每年上报的 发病患者数量为100万人。乙肝是我国发病率最高的传 染病，每年新发病患者数量占到全部传染病的1/3。在每年新发病患者中，80%-90%（中国传染病报告系统 数据）为慢性乙肝，文献查到的部分省级数据显示慢 性乙肝占比在50%-70%左右。慢性乙肝患者如果不控制，进展为肝硬化的年发生率 为2%10%，肝硬化患者每年进展为肝癌的概率是3%- 6%，晚期肝癌患者的平均生存期低于2年。乙肝导致的肝癌占肝癌患者的八成左右，因此控制慢 性乙肝的病情进展非常重要。,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,我国慢性乙肝患者群体趋向老龄化高龄慢性乙肝患者检出率持续提高。从2005年到2016年， 我国20岁以下的慢性乙肝发病率较稳定，20岁以上的慢 性乙肝发病率大幅提升，主要原因是检查的普及导致被 查出的患病人数增加。近年来我国乙肝总体发病率呈下降趋势。2010-2012，发 病率在80/10万人，2013-2016年下降到70/10万人，随着 免疫人群占比的提高，预计将来也呈现持续下降的趋势。随着新增慢性乙肝患者的减少，我国乙肝患者中老年人 占比越来越高，预计到2060年，51岁以上的慢性乙肝患 者占比达到98%。,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,普及乙肝疫苗对我国HBsAg阳性人群数量的影响我国超过50%的乙肝患者是通过母婴传染或儿童时期感染 乙肝病毒而成为慢性乙肝患者。因此，阻断母婴感染和 给婴儿接种乙肝疫苗是减少乙肝发病率的有效方式。我 国在1992年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫，2005年实现 新生儿全部免费接种。乙肝疫苗纳入婴儿计划免疫后，我国慢性乙肝发病率迅 速下降。1992年，我国各年龄段HBsAg阳性率在10%左右；2006年（乙肝疫苗纳入计划免疫14年后），14岁以下人 群HBsAg阳性率明显下降；2014年，各年龄段HBsAg阳性 率进一步下降，1-4岁的HBsAg阳性率仅为0.32%。根据我国人口年龄结构以及疫苗普及后的影响，我们测 算出来未来HBsAg阳性人群将持续下降。虽然下降，但到 2060年仍然在2700万人左右，仍是大病种。,，,乙肝主要的血清学标志物及其意义,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,慢性乙肝的终极目标是追求临床治愈,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,乙肝治疗以核苷类和干扰素为主因为慢性乙肝的病因是病毒感染， 因此治疗方向包括抗病毒治疗和 增强免疫力。抗病毒治疗疗效确切，成为临床 指南推荐的标准治疗方式。综合 各项临床试验指标来看，短期治 疗中，替比夫定、恩替卡韦、替 诺福韦的效果较好；长期治疗中， 恩替卡韦和替诺福韦的疗效较好。所有药物的HBsAg转阴率低，不能达 到临床治愈。,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,核苷类药物在PDB样本医院的销售额及市场份额,核苷类药物在国内的终端市场规模在百亿左右,2018年，核苷类药物在样本医院的销售额为26.8亿元， 预计全国整体市场规模在100亿元左右。替诺福韦和恩 替卡韦疗效好，耐药屏障高，成为慢性乙肝的首选抗 病毒药物。其中恩替卡韦的市场份额最高，2019年前 三季度达到64%。2019年由于带量采购及医保谈判，替诺福韦二吡呋酯、 丙酚替诺福韦、恩替卡韦大幅降价，未来可能迎来价 跌量涨。国内企业中，正大天晴在乙肝抗病毒领域市场份额较 高，其拥有恩替卡韦和阿德福韦酯两个药物；外资企 业中，GSK是该领域的强者，拥有拉米夫定、阿德福韦 酯和替诺福韦三个药物。,带量采购之下，恩替卡韦市场规模缩水，重构竞争格局,以“4+7”为例，带量采购将重构市场格局。中标结果从2019年3月中旬开始在各试点城市陆续落地，4月 初全面实施。我们以4个直辖市样本医院数据为例对其影响进行分析。恩替卡韦0.5mg规格“4+7”带量采 购中标企业是正大天晴，中标价0.62元/片，降幅92%。2019Q2和Q3直辖市样本医院恩替卡韦（0.5mg）销 售额分别下滑61.91%和59.71%；销售量分别提升75.42%和120.2%。从竞争格局来看，2019Q3 直辖市样本 医院正大天晴恩替卡韦（0.5mg）销售额占比为 17.78%，销售量占比为 85.55%，销售量占比远高于销售 额占比，主要还是由于价格大幅下降的原因。价格的大幅下降导致正大天晴销售额市占率不升反降。,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,4个直辖市样本医院恩替卡韦（0.5mg）销售额及销量情况,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,带量采购之下，恩替卡韦市场规模缩水，重构竞争格局带量采购将使恩替卡韦的市场规模大幅缩水。恩替卡韦是慢性乙肝NA药中最大的品种，预计2018年其市 场规模为60亿元。其在2019年的“4+7”带量采购以及扩面采购中，分别降价95%和65%，市场规模预计将 下降到20亿以下（其中70%的量来自带量采购，市场规模约为1亿元）。带量扩面后三家中标，预计销量占比将快速提升，但销售额占比提升有限。2019年9月，“4+7”带量采 购扩面，即由原来的11个试点城市基本扩展至全国范围，且最多允许3家企业中标。在本次扩面招标中， 正大天晴未中标，由苏州东瑞、百奥药业和广生堂中标，中标价分别较“4+7”价格下降70.56%、68.39% 和55.65%。我们预计未来2年苏州东瑞、百奥药业、广生堂销售量占比将快速提升，但由于价格低，所以 销售额占比提升幅度有限。恩替卡韦（0.5mg）扩面报价及中标情况,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,乙肝治愈药物市场前景预测乙肝治疗率有待提升。世界卫生组织发布，全球仅8乙肝患者获得抗病毒治疗，我国约10，即有90 的慢性乙肝患者没有得到治疗。治疗率较低的主要原因是乙肝没有明显不适症状，患者依从性低，不愿 长期服药。如果能出现乙肝的治愈性药物，预计将明显提高患者主动治疗和普通人群主动检测乙肝病毒 的积极性。目前我国乙肝病毒携带者在9000万人左右，已被检出的患者在3000万人左右，如果出现治愈率较高的突破性药物，假设渗透率为10%，单人治疗费用为5万，就有1500亿元的市场规模，非常可观。目前已上市药物均难以达到乙肝功能性治愈，因此大量各种机制的药物仍处在临床阶段，以求找到突破 性疗法。全球合计约40项临床试验集中于乙肝药物研发，其中16项处于期及以上阶段。国内具有乙肝药物在研的公司包括：贺普药业、东阳光药、正大天晴、歌礼制药。处于临床试验阶段的乙肝治疗药物（未完待续）,处于临床试验阶段的乙肝治疗药物（续前页）,慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市,肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效投资建议：关注肝病创新药龙头公司,目录肝病大国翘首盼良药丙肝：良药已出，花开在即慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物,NASH是高发病率的肝病大病种非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎( NASH)及NASH相关肝 硬化。如不治疗，单纯性脂肪肝可能发展为NASH，而后者进展为肝硬化。NAFLD是美国肝细 胞癌最常见的病因，美国的一项研究结果表明，NAFLD相关肝细胞癌占所有肝细胞癌的59。NAFLD是世界上最常见的慢性肝病，全球范围NAFLD的发病率为25%，中国发病率为20%，我国 大概有2-3亿NAFLD患者。全国预计有3000多万NASH患者。肥胖、型糖尿病、高血脂高血压是NAFLD的三大危险因素，肥胖人群中NAFLD的发病率高达70%。随着肥胖和三高人群的不断增加，NAFLD患病率呈现上升趋势。,NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市,NASH暂无针对性治疗方式，多个产品即将上市单纯性脂肪肝一般仅需改变生活方式，无需药物治疗；确诊为NASH后，结合对肝纤维化程度的判断，需 要使用药物治疗再配合生活方式的改变。NASH作为代谢综合征的一种，常与肥胖和三高合并出现。所以NASH的治疗包括四个方面：基础治疗（改变生活方式）、针对代谢综合征的治疗、针对肝脏损伤的治疗、 肝移植。目前没有特异性治疗NAFLD 的药物，只能使用保肝药。常用的保肝药包括水飞蓟素、双环醇、多烯磷脂 酰胆碱、甘草酸二胺、还原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等。由于NASH患者人群庞大，全球 尚未有确切疗效的药物上市，第一个突破性的药物将可能成为重磅炸弹。因此，众多制药公司均在 NASH上有布局。全球有7个产品处于临产三期，诺和诺德、吉利德的产品处于前列。预计第一个针对脂肪肝的药物将有望 在2020年上市。国外布局NAFLD的公司及临床试验进展（未完待续）,NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市,国外布局NAFLD的公司及临床试验进展（续前页）,NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市,注：*表示临床试验失败,国内公司积极布局NSAH领域，其中进度领先的品种多采取与国外公司合作的方式。拓臻生物出资2.28亿美 元的前期付款及里程碑付款，获得GENFIT的Elafibranor在大中华区的权益。歌礼制药引进3-VBiosciences 的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，目前处于二期临床阶段。上市公司中布局NASH领域的公司包括歌礼制药、康哲药业、众生药业、中国生物制药、广生堂、东阳光药。国内布局NAFLD的公司及临床试验进展,NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市,肝硬化是肝脏纤维化达到一定程度的疾病阶段。在我国病毒性 肝炎是肝硬化最主要的病因，肝硬化患者约有50%-75%来自乙肝 感染，10%-20%来自丙肝感染，5%-10%来自酒精性肝病。从病因 变化趋势来看，乙肝所致肝硬化呈下行趋势，丙肝、酒精性肝 病、自身免疫肝病所致肝硬化呈上升趋势。我国肝硬化患者数量持续上升，2018年出院人数达到40万人， 人均医疗费用为1.16万元，总医疗费用达46亿元。肝硬化的病因各有不同，且常伴有并发症，治疗方案复杂。其 治疗方式包括对因治疗（比如抗病毒、戒酒等），抗炎保肝药（甘草酸制剂、双环醇、多烯磷脂酰 胆碱、水飞蓟素类、腺苷 蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等），以及对并发症的治疗。目前尚 无治疗肝硬化的特效药，对原发疾病的尽早干预，避免其发展为 肝硬化是主要防治方向。,肝硬化：肝病晚期阶段，患者持续增长,肝硬化：肝病晚期阶段，患者持续增长,肝纤维化：抗肝纤维化尚无特效药，国内无创肝纤维检测仪具有突破意义肝纤维化是肝脏对慢性损伤的一种修复反应，是慢性肝病共有的病理改变。目前尚无上市的专门抗肝纤 维化的西药，临床使用的IL-10，IFN-，IFN-均有抗纤维作用。中药复方鳖甲软肝片、以及其他一些 活血化瘀的中药在临床上被用于辅助治疗肝纤维化。传统肝纤维检测方式存在缺点。肝纤维化的检测方式包括肝穿刺取样活检、B超、MRI（核磁）和APRI、FIB4 等生化指标检测。肝穿刺取样活检是金标准，但其存在有创性、单次取样有偏差和费用高等缺点。其它的肝纤维无创诊断方法都属于定性诊断，带有医生的主观判断因素，从而对结果的准确性造成影响。福瑞股份的FibroScan是全球首创的肝脏硬度及脂肪变无创定量检测设备，具有无创伤、操作方便、准确 性高、重复性好、结果量化等诸多优点。被作为临床慢性肝病诊断及治疗随访的常规检查方法。这是目 前唯一具备真正的瞬时弹性成像技术并能够由此测量肝脏硬度值的设备，获世卫组织以及中国乙肝和丙 肝治疗指南推荐。瞬时弹性成像技术与常规检测的对比,肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效,投资建议：关注肝病创新药龙头公司,目录肝病大国翘首盼良药丙肝：良药已出，花开在即慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市,肝癌是我国第四大癌症，临床用药缺乏肝癌是我国第四大高发肿瘤，每年新增肝癌患者约达到46万人，也是我国第二大死亡率的肿瘤，死亡率达 到26/10万人，仅次于肺癌。HBV感染是导致我国肝癌最主要原因，其占肝癌患者比例高达八成左右。其次是HCV感染和酒精性肝炎。由 于我国从1992年开始推行新生儿乙肝疫苗计划免疫，直到2005年实现所有新生儿免费接种乙肝疫苗。因此 我国乙肝患者呈下降趋势，HBsAg流行率从上个世纪90年代初的10%左右下降到2014年1-4岁儿童的0.32%， 预计再过20-30年后，我国肝癌患者数量将明显下降。肝癌缺乏有效药物，其五年生存率仅为10%。早中期肝癌患者推荐手术、栓塞治疗等，符合一定条件的晚期、 转移性或不可手术患者推荐靶向药物治疗。肝癌的一线靶向药包括索拉非尼和仑伐替尼，均已在国内上市。 二线靶向药包括瑞戈非尼、卡博替尼，PD-1，其中卡博替尼尚未在国内上市。肝癌治疗方式,肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效,。,肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效,肝癌治疗药物,索拉非尼2009年在国内获批肝细胞癌，2017年前在样本 医院的销售额维持在每年1.8亿元左右。2017年通过医 保谈判降价48%进入医保，2018年销售额上涨近一倍。2019年，索拉非尼再次降价续约进入医保目录，降幅尚 未公布。瑞戈非尼也在2018年降价46%进入医保，促使 其在2019年销售额大幅上涨。瑞戈非尼降价进医保后， 年用药金额也近30万元，医保报销后自付5万以上，对 于部分患者仍然具有压力。仑伐替尼作为唯一与索拉非尼竞争的肝癌一线靶向药， 其临床试验结果优于索拉非尼。仑伐替尼的年用药金额 约40万元，慈善赠药后的年费用13万元，经济可负担的 患者可能选此药，预计该药的销售将有明显上涨。,医保谈判降价促进销量大幅增长,肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效,索拉非尼与瑞戈非尼谈判降价情况,一线治疗仑伐替尼效果突出，期待免疫联合疗法获批小分子靶向药是目前常规用药：索拉非尼是最早上市的肝癌靶向药，其缺点是ORR低，在Sharp试验中仅为2%。仑伐替尼相对于索拉非尼的ORR和PFS均有明显提高，是目前治疗肝癌疗效最好的小分子靶向药。免疫单药实验失败：CheckMate459中，纳武单抗与索拉非尼的头对头试验结果显示，虽然前者的ORR比后者 有明显提高，但PFS和OS没有统计学差异。免疫联合用药前景良好：联合用药中目前试验结果最好的是帕博丽珠单抗+仑伐替尼，在Keynote-524(1b期) 试验中，其ORR达到50%，PFS提高到9.7月，进一步的试验数据有待公布。阿特珠单抗+贝伐珠单抗相对于索 拉非尼也显示出明显疗效优势，IMbrave150中，两者的mPFS为6.8月VS 4.3月，前者的OS终点尚未达到。,肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效,双免疫疗法用于二线治疗效果突出二线治疗已上市的瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗的临床数据相对于对照组优势有限，并没有出现特别 亮眼的结果。PD-1单药获批用于肝癌二线治疗。纳武单抗和帕博丽珠单抗均基于二期单臂临床试验结果获批用于二线治 疗肝癌，但帕博丽珠单抗的三期临床结果与对照组未达到预设的统计学差异。恒瑞的卡瑞丽珠单抗在二期 单臂试验中显示出良好的结果，其ORR和mOS均有大幅提高，目前正在申报生产批件。双免疫疗法效果突出。纳武单抗+伊匹单抗单臂试验结果优异，其ORR和mOS分别可达到31%和22.8月，是目 前二线治疗临床试验中的最优结果。,肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效,国内在研药物：进度与国际领先企业持平，免疫联合疗法有望两年内上市肝癌的致病机制复杂，且尚未发现主要的驱动基因，多个单靶点药物均在肝癌上失败。多靶点的小分子靶 向药证实有一定效果，但并不是十分突出。唯有联合用药被证实具有较好的疗效。我国作为肝癌患者最多的国家，每年新增肝癌患者约46万人，肝癌市场空间非常可观。国内多家公司布局 肝癌药物。其中布局仿制药领域的公司包括正大天晴、科伦药业、石药集团、齐鲁制药等。索拉非尼将于2020年1月专利到期，仑伐替尼将于2021年专利到期，国内企业将迎来抢占市场的机会。布局创新药领域的公司也超过十家。其中进度最快的是泽璟制药（科创板公司）的多纳非尼片，处于申报上市阶段。聚焦免疫治疗联合用药的恒瑞医药、信达生物、阿斯利康、百济神州均有处于临床III期的项目，预计近两年第一批产品将会上市，届时我国肝癌患者的整体生存率将有望得到提高。国内在研的肝癌仿制药,肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效,公司药物名称药物类型治疗线数适应症阶段人数,恒瑞医药,PD-1+抗血管生成药一线晚期肝细胞癌III期,总体510人，中国约350人,36-48人,SHR-1210+甲磺酸阿帕替尼片SHR-1210+甲磺酸阿帕 替尼片 or SHR-1210+FOLFOX4方案SHR-1210,PD-1抗体+小分子抗血管生成药orPD-1抗体+化疗PD-1抗体,一线&二线晚期肝癌II期一线&二线肝细胞癌II期,SHR-1210+放疗,放疗+PD-1抗体,一线&二线肝细胞肝癌,信达生物,其它II期III期,阿斯利康,PD-1抗体+大分子抗血管生成药一线PD-L1抑制剂+CTLA-4 抑制剂一线,晚期肝细胞癌不可切除的肝细胞癌,康方天成,PD-1抗体+小分子抗血管生成药+大一线,君实生物,百济神州,信迪利单抗+IBI-305Durva+TremeAK105+安罗替尼+贝伐 珠单抗 JS001（新辅助治疗） JS001（辅助治疗）JS001+多纳非尼BGB-A317,分子抗血管生成药PD-1抗体 PD-1抗体PD-1抗体+小分子抗血管生成药PD-1抗体,期不可切除肝细胞癌Ib/II新辅助治疗肝细胞癌或肝内胆管细胞癌Ib/II辅助治疗局部晚期肝细胞癌III期一线晚期肝细胞癌I 期一线肝细胞癌III期,BGB-A317,二线,不可切除的肝细胞癌经治患者 II期,不可切除的局部晚期或转移性 I/II期,基石药业,Ib/II期,III期I期,-第一阶段27人， 第二阶段70人-总体1600人， 中国380人60人20人402人-总体660人， 中国384人总体228人， 中国140人总体104人， 中国94人52人-,众生药业,BGB-A317+Sitravatinib BLU-554+CS1001CS1003+仑伐替尼 BLU-554ZSP1241片,PD-1抗体PD-1抗体+小分子多靶点酪酸激酶 抑制剂 FGFR4抑制剂+PD-1抗体PD-L1抑制剂+小分子抗血管生成 药FGFR4抑制剂小分子抑制剂,一线&二线 一线&二线 一线一线&二线 一线&二线,微芯生物正大天晴,西奥罗尼胶囊TQB2450+安罗替尼,小分子多靶点抑制剂PD-L1抗体+抗血管生成药,肝细胞癌 肝细胞癌晚期肝细胞癌 肝细胞癌肝癌、胃癌、 胆管癌、 食管 癌、结直肠癌等晚期实体瘤二线系统化疗和/或靶向治疗失败 或不能耐受的晚期肝细胞癌一线&二线肝癌,I 期I期 I期,90人35人30人,泽璟生物,甲苯磺酸多纳非尼片,氘代抗血管生成药,一线&二线,细胞肝癌,晚期（不可手术或转移性）肝 申报生产,106人,国内在临床阶段的肝癌新药,投资建议：关注肝病创新药龙头公司,目录肝病大国翘首盼良药丙肝：良药已出，花开在即慢性乙肝：巨大潜力市场，期待治愈性药物NASH：患者群庞大，首个创新药即将上市肝癌：我国第四大肿瘤，免疫抑制剂初现优异疗效,投资建议：关注肝病创新药龙头公司,带量采购&医保目录谈判之下，肝病用药存量市场量增价跌。带量采购之前，国内肝病市场规模预计在160 亿元左右，其中恩替卡韦是最大的品种，2018年销售额约60亿元。索拉非尼其次，2018年销售额约12亿元。 在2019年的带量采购中，恩替卡韦大幅降价进入采购目录。2019年医保谈判，索拉非尼也大幅降价。再加 上替诺福韦的降价，肝病领域的三个大品种均在2019年降价，预计肝病用药市场将会量增价跌。肝病领域尚存在巨大未满足需求，创新药具有较大市场空间。丙肝DAA药物在医保谈判推动下，价格降幅明显，将进入存量市场释放时期。预计2-3年内将释放近百亿 存量市场，此后每年25亿左右的新增市场呈逐步下降趋势。治愈性乙肝药物市场空间广阔，9000万HBV病毒携带者及每年新确诊的百万乙肝患者都是治愈性乙肝药 物的潜在患者群体。我国约有3000万NASH患者，且随着肥胖、糖尿病、高血脂慢病人群的增加而持续增加。尚无针对性治疗NASH的西药上市。我国是全球肝癌发病率最高的国家，由于缺乏疗效好的药物，肝癌患者整体生存率低。肝病作为一个大病种，从中期到晚期均缺乏针对性药物，是一片待开垦的空白市场。建议关注国内肝病创 新药公司歌礼制药、广生堂、中国生物制药。肝病相关上市公司,注：货币均以人民币表示,歌礼制药：专注肝病的创新型企业歌礼制药（1672.HK）是一家港股上市公司，致力于解决抗病毒、癌症及脂肪肝三大疾病领域中尚未被满足 的医疗需求。目前公司在售产品包括派罗欣和戈洛卫，后者是第一个上市的国内企业生产的丙肝药物。2019年的医保目 录调整，戈洛卫的竞品丙通沙、夏帆宁以及择必达降价80%以上进入医保，可能会对戈洛卫的销售产生一定 影响。公司在派罗欣的销售上调整销售战略，着重优势人群销售，预计该产品将持续增长。乙肝、脂肪肝和肝癌是缺乏特效药的大病种，公司在这三个领域均有布局。其中NASH新药已经处于临床 期，位于国内领先位置。目前新冠疫情爆发，公司的利托那韦和ASC09有可能成为抗新冠病毒的潜力药物。歌礼制药产品线,投资建议：关注肝病创新药龙头公司,适应症药物,所处阶段,创新药,肝癌NASH,乙肝,GST-HG161 GST-HG151 GST-HG141,期临床试验申请受理临床注册申报,GST-HG131临床前仿制药大品种,乙肝丙酚替诺福韦（TAF）完成BE实验 丙肝索非布韦取得临床批件,广生堂：从乙肝领域向肝病全领域扩展广生堂（300436.SZ）聚焦于肝病领域，是国内唯一同时拥有替诺福韦、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯 四大核苷（酸）类抗乙肝病毒用药的企业。公司从2015年上市以来，加大了研发投入。因此归属母公司净利润有所下滑。2018年在新产品替诺福韦以 及江苏中兴并表的影响下，收入提升明显，2019年净利润也同比大幅增加。公司目前在乙肝、NASH、丙肝、肝癌等主要肝病领域均有布局。其中用于治疗肝癌的创新药GST-HG161处于 临床期。治疗乙肝的最新一代药物丙酚替诺福韦（TAF）也已完成BE实验，准备申报上市，该品种有望成 为10亿单品。广生堂在研产品线,