新冠疫苗研发系列报告：各技术平台在COVID-19疫苗研发中的应用及其进展.pdf

敬请参阅末页重要声明 及评级说明 证券研究报告 主要观点： SARS 和 MERS 研发经验为 COVID-19 疫苗 研发 快速推进提供较好基础 COVID-19 是与 SARS 和 MERS 结构相似 的冠状病毒 ，全基因组序列上与 SARS 有79%左右的相似性，且感染路径形同，因此 COVID-19 可借鉴之前 SARS 和 MERS的疫苗开发经验，在动物模型、抗原位点、佐剂等的选择上优化，并结合新的技术开发疫苗，优选出 促进 T 细胞免疫和中和抗体 产生 的疫苗 ，达到最优免疫效果。 传统疫苗研发平台技术成熟， 创新研发平台的加入提高 COVID-19 疫苗研发成功概率 传统疫苗研发平台上，全球已有 70 余种疫苗上市，相关技术成熟稳定，但须知疫苗的免疫反应不仅与抗原，更与疫苗自身有关，才能开发出安全有效的疫苗，创新疫苗研发平台 弥补了传统技术的不足，或可与传统技术形成互补，且 为安全、有效的疫苗开发提供了更多选择。 目前基于传统疫苗研发技术和新型疫苗技术的在研COVID-19 疫苗项目有多个 ，在全球合作背景下，其中至少一款 成功 概率较大 。 SARS 动物模型中 肺部浸润和 ADE 效应 需 COVID-19 疫苗开发时警惕 科学家在研发 SARS 疫苗时，发现动物模型部分发生肺部浸润的病理学免疫 反应 ，或者出现 抗体依赖感染增强效应（ ADE）， 这在 埃博拉疫苗等 其他疫苗研发时也有碰 到， COVID-19 疫苗开发因疫情紧迫，基础研究夯实不够，需警惕后期疫苗临床试验或使用中出现此类未知风险。 中国团队最新研究 显示 ， 非人灵长类动物模型 接种 COVID-19 灭活 疫苗 29 天仍未发现其 的病理学特征。 我国 开展 COVID-19 疫苗研发的技术路线多 ，进展较快 我国疫苗事业虽然发展较晚，但传统研发技术依然成熟，部分创新企业技术也较为领先， 目前进展靠前。 且通过合作开发，我国也参与到 更多创新平台的疫苗研发中。 投资建议 建议关注中国疫苗上市公司 COVID-19 疫苗研发进展 。 风险提示 研发 失败的 风险： COVID-19 为新疫苗，基础研究不充分，且当前疫情紧急，临床推进较快，后期仍可能失败； 候选疫苗面临患者不足的风险 ： SARS 和 MERS 疫苗后期因疫情消失，候选疫苗无法开展临床， COVID-19 后期可能面临类似风险；市场波动风险：疫苗研发前景不明，疫情带来的生产停顿等导致市场波动 。 推荐公司盈利预测与评级： 公 司 EPS（元） PE 2020E 2021E 2022E 2020E 2021E 2022E 康泰生物 104.55 62.04 38.69 1.28 2.16 3.46 智飞生物 37.96 28.64 23.02 2.09 2.76 3.44 华兰生物 42.62 36.34 31.21 0.91 1.07 1.25 沃森生物 66.80 44.98 35.02 0.61 0.90 1.16 复星医药 23.81 20.05 16.89 1.41 1.68 1.99 康希诺生物 B -2,886.46 76.42 44.72 -0.05 1.80 3.08 资料来源： wind 一致预期 ， 华安证券研究所 各 技术 平台 在 COVID-19 疫苗研发中的 应 用 及其 进展 -新冠疫苗研发系列报告 行业 评级： 增 持 报告 日期 ： 2020-5-11 生物医药（申万） 与沪深 300 走势比较 分析师： 邹坤 执业证书号： S0010520040001 邮箱： zoukunhazq 研究助理 ： 王晓羽 执业证书号： S0010119100009 电话： 18621986076 邮箱： wangxyhazq 相关报告 Table_ProfitDetail -100%-50%0%50%100%150% 沪深 300 SW医药生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 2 / 16 证券研究报告 正文 目录 1 SARS 和 MERS 研发经验为 COVID-19 疫苗研发快速推进提供较好基础 . 4 2 传统疫苗研发平台技术成熟，创新研发平台的 加入提 高 COVID-19 疫苗研发成功概率 . 6 3 SARS 动物模型中肺部浸润和 ADE 效应值得 COVID-19 疫苗开发时警惕 . 7 4 我国开展 COVID-19 疫苗研发的技术路线多，进展较快 . 9 4.1 腺病毒载体疫苗研发进展 . 9 4.2 灭活疫苗研发进展 . 10 5 总结和展望 . 12 风险 提示： . 15 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 3 / 16 证券研究报告 图表目录 图表 1 SARS 疫苗研发概况 . 4 图表 2 MERS 疫苗研发概况 . 5 图表 3 COVID-19 研发技术平台概况 . 6 图表 4 COVID-19 示意图 . 8 图表 5 康希诺与军科院 COVID-19 腺病毒疫苗进展时间表 . 9 图表 6 AD5-NCOV II 期临床试验方案 . 9 图表 7 国药集团中国生物 COVID-19 灭活疫苗进展时间表 . 10 图表 8 COVID-19 灭活疫苗 II 期临床试验方案 . 11 图表 9 科兴中维 SARS-COV-2 灭活疫苗进展时间表 . 11 图表 10 SARS-COV-2 灭活疫苗 I/II 期临床试验方案 . 11 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 4 / 16 证券研究报告 1 SARS 和 MERS 研发经验为 COVID-19 疫苗 研发 快速推进提供较好基础 针对 重症急性呼吸道 综合症冠状病毒 （ SARS） ， 对 其 减毒 或 灭活 、 重 组病毒载体、DNA、病毒样颗粒（ VLP）和可溶性蛋白的疫苗 进行临床前 研究， 其中北京科兴的灭活疫苗 、 美国疫苗研究中心和传染病研究中心基于 SARS 的棘突 S 的可溶性蛋白和DNA 疫苗进入临床 I 期。 图表 1 SARS 疫苗研发概况 疫苗 靶点 结果 报道的副作用 现状 灭活的 SARS 病毒（ -丙内酯，福尔马林，紫外线照射） 所有病毒结构蛋白 人：在两次免疫后诱导显著的中和抗体滴度（参与者的血清转化率为 100%）。疫苗耐受 性良好，无严重不良反应 ； 动物模型：两次给药后对小鼠模型的完全保护作用（根据肺部病毒载量测定） ； 两次给药后对恒河猴的完全保护作用（也没有证据表明接种疫苗后对猕猴有不良反应影响） 人：少数病例有轻微不良反应，但在 24 小时内（局部疼痛、红斑、腹痛和腹泻）消失。在 32 个人中有 4 个人报告在一定剂量下ALT(谷丙转氨酶）水平升高 动物模型：小鼠模型接种后，某种程度上的肺免疫病理学证据 临床前和期临床试验 减毒 /适应宿主的减毒活病毒 所有基因组（包膜蛋白除外） 小鼠中和抗体的诱导及 CD4/CD8+T 细胞的反应 无报告 临床前 减毒活重组病毒（副流感病毒，水泡性口腔炎病毒，委内瑞拉马脑炎病毒，新城疫病毒） S 糖蛋白，核衣壳（ N）蛋白 非洲绿猴肺内病毒复制和病毒脱落防护的诱导 小鼠肺病毒复制的短期和长期保护作用 仅使用 CD4+T 细胞肽即可诱导长期保护，对小鼠的 MERS-CoV 也具有交叉保护作用 当使用委内瑞拉马脑炎病毒编码的 N 蛋白时，接种后增强的肺免疫病理学 临床前 重组改良 MVA 疫苗 棘突糖蛋白或核衣壳（ N）蛋白 小鼠肺中和抗体的诱导及对 SARS 病毒复制的保护作用 兔和恒河猴中和抗体的诱导 不能防止 SARS 病毒在雪貂 体内复制和脱落，在该动物模型中诱导抗 S 而非 N 蛋白的中和抗体 高水平 ALT，表示 SARS 诱导雪貂肝脏 S 蛋白表达及对肝炎的影响 临床前 重组非复制腺病毒 S 糖蛋白 /核衣壳（ N）蛋白 与小鼠肌肉内免疫相比，鼻内和舌下免疫后肺部细胞免疫应答更高 减少小鼠和雪貂的病毒复制和病毒脱落（不完全保护） 在小鼠中，通过鼻内给药将载体重新定向至嗅球 临床前 DNA 疫苗 全棘突糖蛋白或片段 人：接种 2-3 次，诱导中和抗体（ 8/10 受试者）和 T 细胞反应（ 10/10 受试者） 动物模型：在小鼠中诱导中和抗体和CD4+CD8+T 细胞 反应。防止肺病毒复制取决于体液反应而非 T 细胞反应 小鼠模型接种后某种程度上的肺免疫病理学证据 临床前和期临床试验 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 5 / 16 证券研究报告 针对 中东呼吸综合征冠状病毒 （ MERS） ， 人们对 其 灭活和减毒、重组病毒载体、纳米颗粒、 DNA 和可溶性蛋白质的疫苗 进行 开发并主要在动物模型中进行了测试， 其中基于 Inovio 公司 DNA 疫苗技术平台的 MERS 棘突 S 的 DNA 疫苗完成 I 期 临床，牛津大学 Saudi Arabia 实验室的腺病毒载体疫苗（同时基于该平台参与了 COVID-19 的研发）和德国菲利普大学等机构基于 MERS 棘突 S 的 安卡拉改良痘苗病毒（ 一种减弱且复制缺陷的病毒疫苗）进入临床 I 期 。 可溶性蛋白 /佐剂 全棘突糖蛋白或片段 对仓鼠和小鼠肺部病毒复制和肺炎的保护作用 诱导兔中和抗体 疫苗诱导增强病毒进入仓鼠和小鼠 B 细胞的证据 临床前和期临床试验 病毒样颗粒（ VLP）/佐剂 棘突糖蛋白 诱导小鼠中和抗体并防止 SARS 病毒在肺中复制 小鼠模型接种后某种程度上的肺免疫病理学证据 临床前 疫苗方法组合（ DNA/肽， DNA/重组病毒载体，病毒载体 /肽） 棘突糖蛋白或片段 诱导有效 滴度的中和抗体和 T 细胞反应 无报道 临床前 资料来源： Infect Dis Ther ，华安证券研究所 图表 2 MERS 疫苗研发概况 疫苗 靶点 结果 报道的副作用 现状 减毒 MERS 活疫苗（ E 胞膜蛋白缺失 ） 所有病毒结构蛋白（除E 蛋白 未进行生物测试 无报道 研究阶段 化学或物理灭活疫苗 S 糖蛋白和S 亚单位 诱导高滴度中和抗体，对人源化小鼠肺部 感染的病理学损伤有保护 导致肺部嗜酸性粒细胞的渗透 临床前 重组非复制腺病毒(痘病毒，腺病毒，麻疹，狂犬病） S 糖蛋白和S 亚单位 诱导动物模型中和抗体反应和 T 细胞免疫；减 弱人源化小鼠中肺部 MERS 的复制；去除骆驼中病毒量 使用腺病毒载体 S1 亚单位疫苗导致肺部病理 临床期 可溶性蛋白疫苗 /佐剂 S 糖蛋白和片段 动物模型中诱导中和抗体和 T 细胞免疫；减弱人源化小鼠中肺部 MERS 的复制；去除骆驼中病毒量；对恒河猴有部分保护作用 无报道 临床前 纳米颗粒疫苗 S 糖蛋白 诱导中和抗体，减少小鼠肺部病毒复制 无报道 临床前 DNA 疫苗 S 糖蛋白和S 亚单位 人：接种后诱导中和抗体（ 48%受试者）和 T 细胞免疫（ 76%受试者）； 动物模型：观察肺部病毒载量和肺炎中对非人灵长类中起部分保 护作用；诱导中和抗体和 T 细胞免疫 期临床中症状轻微 临床 I/IIa期（韩国）；临床 II 期（中东） 结合疫苗（蛋白和DNA） S 糖蛋白和S 亚单位 诱导作用持久的中和抗体，防止非人灵长类肺部炎症 无报道 临床前 资料来源： Infect Dis Ther ，华安证券研究所 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 6 / 16 证券研究报告 COVID-19 是与 SARS 和 MERS 结构相似 ， 同属于 -冠状病毒，具有较高的传染性和一定的致死率。 COVID-19 全基因组序列上与 SARS 有 79%左右的相似性，且 感染路径形同，都是通过 通过细胞受体血管紧张素转化酶 II（ ACE2）进入宿主细胞， 只是COVID-19 与 ACE2 亲和力高于 SARS， 导致其感染性强。 SARS 和 MERS 期间开 发 的转基因小鼠模型 等动物模型 ，为 COVID-19 疫苗开发 前期快速推进 提供了基础。 2 传统疫苗研发平台技术成熟，创新研发 平台的加入提高 COVID-19 疫苗研发成功概率 过去 20 年，包括 RNA 和 DNA 疫苗在内的疫苗研发技术取得较大进步。 根据WHO 披露，目前全球上市预防性疫苗约 70 种，可预防 37 种疾病。基于成熟疫苗开发技术如减毒疫苗、灭活疫苗及基因工程疫苗，和通过 SARS 和 MERS 的疫苗研发积累的对冠状病毒 疫苗研发经验， COVID-19 在获取毒株和基因组序列公布后，迅速进入疫苗开发阶段。目前，代表性技术路径、优劣势 等 如图表 3 所示 。 图表 3 COVID-19 研发技术平台概况 平台 靶点 该平台已获批有疫苗获批 优势 劣势 相关公司 RNA 疫苗 S 蛋白 无 无病毒需要处理，疫苗通常是免疫原性的，生产快速 有报道免疫原性的安全性问题 Moderna / NIAID（美国）， CureVac（德国），伦敦帝国学院（英国）， Arcturus Therapeutics / 杜 克国立医学院（美国），复旦大学 /上海交通大学 / RNACure Biopharma（中国），中国疾病预防控制中心 /同济大学 / Stermina（中国）， BioNTech / Fosum Pharma / Pfizer（德国 /中国 /美国） DNA 疫苗 S 蛋白 无 无病毒需要处理，生产成本低，易扩产，稳定性高， SRAS中有测试，可能快速生产。 诱导B 细胞和 T 细胞免疫 疫苗接种需要特殊装置才能达到较好免疫效果 Inovio Pharmaceuticals（美国）， Zydus Cadila（印度）， Takis Biotech / Applied DNA Sciences / Evvivax（美国 /意大利），Sanofi Pasteur / BARDA（法国 /美国） 重组蛋白疫苗 S 蛋白 大肠杆菌（如流感疫苗）可表达 无需处理病毒本身， 安全性高，佐剂可增强免疫效果 全球产能有限，抗原 /表位完整性需确定，收益率需足够高 WRAIR/ USAMRIID（美国）， Clover 生物制药公司 / GSK（中国 /英国）， Vaxil Bio（以色列）， Generex / EpiVax /乔治亚大学（加拿大 /美国），赛诺菲巴斯德（法国），昆士兰大学（澳大利亚），贝勒医学院 /纽约血液中心（美国），复旦大学（中国）， iBio Pharma / CC-Pharming（美国/中国）， AJ 疫苗（丹麦）， Heat Biologics/迈阿密大学（美国） 载体蛋白疫苗 S 蛋白 VSV（埃博拉疫苗），Ad5（埃无需处理病毒本身，包括 MERS在内许多病毒临床前和临床数据较好 对载体免疫可能导致疫苗有效性较差（取决于载体选择） Altimmune（美国），牛津大学（英国）， CanSino Biologics/北京生物技术研究所（中国）， Vaxart（美国）， Greffex（美国）， Janssen Pharmaceutical（比利时）， GeoVax / BravoVax（美国 /中国） 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 7 / 16 证券研究报告 3 SARS 动物模型中 肺部浸润和 ADE 效应值得COVID-19 疫苗开发时警惕 动物模型选择和评价中，我们可以选择转基因模式动物进行临床前疫苗接种后安全性及抗体产生的有效性研究，但模式动物本身对病毒的症状和 人类感染后严重程度不同，疫苗接种后感染防护持续时间不长，以及 适应性 T 细胞反应（免疫系统的另一个分支， 可减少炎症反应带来的细胞浸润和损伤 ）是否也能在提供保护方面发挥作用等问题并无满意答案， 因此，疫苗诱导的保护可能取决于不同的因素，如选择的疫苗接种平台、抗原、动物模型和疫苗接种途径。 更甚者，接种疫苗后的动物模型出现 肺部 病理 性免疫 ， 以及 ADE 效应等。如 前期 SARS 疫苗研究发现如果候选疫苗诱导产生针对病毒的非中和抗体，会引起抗体依赖感染增强效应 (Antibody-dependent enhancement, ADE)， 且 ADE 效应 短期内不易被发现，机制是病毒特异抗体 Fc 段通过与巨噬细胞 Fc 受体结合，从而使得 SARS-CoV 可以感染不含 ACE2 受体的巨噬博拉，中国） 减毒疫苗 全病毒 是 已有人用疫苗品种获批，现有设施可利用 基因组较大，为减毒疫苗种子创建感染性克隆需要时间，安全测试成本高 Codagenix /印度血清研究所（美国 /印度） 灭活疫苗 全病毒 是 已有人用疫苗品种获批，现有设施可利用， SARS中有测试 ，佐剂可增强免疫反应 需处理传染性病毒量较大（可通过减毒种子病毒缓解），抗原 /表位完整性需确定 中国生物、科兴中维 病毒样颗粒（ VLP） RBD、S 蛋白或 S1蛋白 酵母（ HBV和 HPV疫苗）可表达 粘膜接种途径保护效力优于肌 肉接种，多聚体或病毒样颗粒结构可有效增强其免疫原性，佐剂增强免疫效率 全球产能有限，抗原 /表位完整性需确定，收益率需足够高 Medicago（加拿大）， ExpreS2ion Biotechnologies ApS（丹麦）， Griffith University（澳大利亚） 蛋白质纳米颗粒 / Matrix-M S 蛋白 未知 不易降解，较可溶性蛋白诱导免疫反应强 未知 Novavax / Emergent Biosolutions（美国） 资料来源： Infect Dis Ther ， APJAI ， Cell ， Nature Communications ， 华安证券研究所 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 8 / 16 证券研究报告 细胞，增强了病毒的感染性，出现疫苗接种反而加重病毒感染的问题，而中和抗体水平越低感染越严重，该现象在其他冠状病毒中较为常见，而且也在登革病毒、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和埃博拉病毒等病原上存在 。 Plos-one2012 年发表文章 表明动物试验 SARS 中包含 N 蛋白制成的疫苗易引起肺部浸润的病理性免疫反应，这对包含COVID-19 N 蛋白的灭活和减 毒疫苗开发引起警惕。 SARS 中 S 蛋白疫苗也引起动物模型轻微的该病理免疫现象，但证据并不明显。 目前， COVID-19 疫苗在 小鼠 和非人灵长类实验的研究还没有发现有关 ADE 或 肺部 病理 免疫 的证据。 2020 年 5 月 6 日，中国医学科学院秦川团队联合 中国疾控中心、科兴生物 等多家机构 的研究显示，在接种 COVID-19 灭活疫苗 29 天后， 没有引起 模式动物恒河猴的包括 肺、心、脾、肝、肾和脑在内的各种器官组织显著的病理学特征，表明候选疫苗在恒河猴中具有安全性。 此外， 流行病和冠状病毒专家 Ralph Baric 在 PNAS 上 表示，相 比潜在 ADE 效应，更大的问题是接种疫苗可能带来的 Th2 型免疫反应（导致 肺 部 病理性免疫 反应 ）的发生。而 Regalado 等 在综述中表示 ，使用 相同蛋白的截短形式， 解决了 动物试验中 COVID-19 使用 S 糖蛋白诱导 ADE 的问题， 即 使用受体结合域（ RBD）或 S 糖蛋白的 S1 亚单位可以在避免 ADE 的同时诱导中和抗体的产生， 4 月 20 日 NATURE 有文章 研究也证明 COVID-19 康复者血浆中产生了抗 S1 和抗 RBD 的抗体 。 Hotezs 等团队和公司正利用 NIH 的基金进行 COVID-19 中 S 蛋白 RBD 的生产和临床准备。 佐剂就是一种能够增强对疫苗组分抗原特异性免疫应答或者改变免疫反应的物质。它的主要作用有 ： 把无抗原性的物质转变为有效的抗原、增强细胞介导的超敏反应能力、增强循环抗体的水平或者产生更有效的保护性免疫、保护抗原不受体内酶的分解 ,尤其对 DNA、 RNA 具有重要的保护作用。铝佐剂作为一种吸附性的药剂 ， 能够从溶液中强烈吸附蛋白质抗原 ， 并形成沉淀。在它接种到其它机体后就会 形成一个抗原库 ， 在被应用的过程中 ， 缓慢的将抗原释放出来 ， 延长抗原作用的时间 ， 加强免疫系统的免疫能力。 Tseng 在 Plos-one 文章中表述， 铝佐剂对灭活和 VLP 疫苗中和抗体产生影响小，而与 S 蛋白疫苗中和抗体产生正相关。同时 ， Suh-Chin Wu 在 疫苗实验中显示 ，铝佐剂促进 Th2 型免疫反应，导致肺部浸润和损伤，但促进 Th1 免疫反应的佐剂与铝佐剂是否更能避免病理和 ADE 效应的说法仍有待验证。 图表 4 COVID-19 示意图 资料来源： Cell ， Infect Dis Ther， 华安证券研究所 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 9 / 16 证券研究报告 4 我国 开展 COVID-19 疫苗研发的 技术路线多，进展较快 我国目前有 5条预防性疫苗研发技术路线和 1条治疗性疫苗技术 路线在同步开展，分别是灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、流感病毒载体疫苗、核酸疫苗和 DC 治疗疫苗 /抗原特异性 aAPC。进展较快的分别是是康希诺与军事医学研究院合作的腺病毒载体疫苗（ Ad5-nCoV，临床二期）；中国生物武汉生物制品研究所和中国科学院武汉病毒研究所联合申请的新冠病毒灭活疫苗，北京科兴中维生物技术有限公司研制的灭活疫苗（临床一期），及治疗性疫苗（临床一期）。其他 3 种类型疫苗由厦门大学、四川大学、清华大学、北京大学等高校科研团队，协同科研院所和相关企业加快开展新冠病毒疫苗的科研公关。 康泰 生物与艾棣维欣合作的 DNA 疫苗处于临床前；智飞生物的基因工程亚单位疫苗处于临床前 。 4.1 腺病毒载体疫苗 研发 进展 4.1.1 进展详情 4.1.2 临床方案 图表 5 康希诺与军科院 COVID-19 腺病毒疫苗进展时间表 资料来源： 公司公告、 华安证券研究所 图表 6 Ad5-nCoV II 期临床试验方案 资料来源： 中国临床注册中心、 华安证券研究所 时间2 0 2 0 /3 /1 7 公告披露临床申请2 0 2 0 /3 /1 8 公告披露获批进入临床和临床方案2 0 2 0 /3 /3 12 0 2 0 /4 /9 公告披露基于I 期临床初步安全数据，于近期开展I I 期临床试验2 0 2 0 /4 /1 0 披露I I 期临床试验方案2 0 2 0 /4 /2 52 0 2 0 /4 /2 7 申请加拿大临床试验获受理事项I 期临床试验的1 0 8 位志愿者陆续结束集中观察，还需要在接种疫苗后的第2 8 天、第3 个月、第6 个月进行血液样本采集军事科学院军事医学研究院陈薇院士透露，目前，腺病毒载体重组新冠病毒疫苗二期临床实验的5 0 8 个志愿者已经注射完毕，现在正处于观察期，如果一切顺利将在今年5 月揭盲临床试验题目正式科学名称研究目的研究设计 随机、双盲、平行对照临床试验实验分组入组人数 共5 0 0 人研究实施时间 2 0 2 0 /4 /2 1 至 2 0 2 1 /1 /3 1主要检测指标次要临床指标分三个剂量组；中剂量组（1 E 1 1 v p ，2 5 0 人）；低剂量组（5 E 1 0 v p ，1 2 5 人）；0 - 2 8 天内不良反应事件，6 个月内严重不良反应；第1 4 天、第6 个月抗CO V I D- 1 9 S蛋白抗体滴度；第1 4 天、第6 个月抗CO V I D- 1 9 S 中和抗体滴度；第2 8 天、第6 个月抗A d5 载体中和抗体滴度在1 8 周岁及以上健康成人中开展重组新型冠状病毒( 2 0 1 9 - n CO V ) 疫苗（腺病毒载体）随机、双盲、安慰剂对照设计的期临床试验重组新型冠状病毒(2 0 1 9 - CO V ) 疫苗（腺病毒载体）随机、双盲、安慰剂对照设计的I I 期临床试验评价1 8 周岁及以上健康成人接种重组新型冠状病毒( 2 0 1 9 - CO V ) 疫苗（腺病毒载体）的免疫原性和安全性0 - 1 4 天内不良反应，第2 8 天抗CO V I D- 1 9 S 蛋白抗体滴度，第2 8 天抗CO V I D- 1 9 中和抗体滴度生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 10 / 16 证券研究报告 腺病毒 载体疫苗模拟病毒入侵人体，但 无传染性 ， 通过刺激 B 细 胞及 T 细胞（ T 辅助细胞 /杀伤 T 细胞）来诱发人体免疫力 。 有埃博拉疫苗 成功 的先例 ，前期对受试者风险小，技术路线成功概率大，最终保护效果需临床数据验证。相对于康希诺的 Ad5，牛津大学 的 黑猩猩腺病毒（ 非人灵长类 ） 和强生 的 Ad26 在 人群中血清阳性率 较低（即载体免疫原性低） ， 其中牛津大学于 4 月 23 日开始临床试验。腺病毒载体 2019 冠病疫苗的人体试验只安排了 1 剂，美国同时开展的 mRNA 疫苗，则需要间隔 1 个月接种2 剂。目前掌握的信息，其他技术路线的 2019 冠病疫苗估计都至少需要 2 剂。所以，腺病毒载体疫苗在节约疫苗 、节约医疗资源、减少受种者就医成本方面具有明显优势。 4.2 灭活 疫苗 研发 进展 4.2.1 国药集团中国生物 （ 1） 进展详情 （ 2） 临床方案 图表 7 国药集团中国生物 COVID-19 灭活疫苗进展时间表 资料来源：华安证券研究所 整理 时间2 0 2 0 /1 /52 0 2 0 /1 /1 92 0 2 0 /2 /12 0 2 0 /2 /1 42 0 2 0 /2 /1 62 0 2 0 /2 /2 52 0 2 0 /2 /2 82 0 2 0 /3 /8 -2 0 2 0 /4 /72 0 2 0 /4 /42 0 2 0 /4 /92 0 2 0 /4 /1 02 0 2 0 /4 /1 22 0 2 0 /4 /2 4中科院武汉病毒所成功分离新冠病毒毒株，新冠灭活疫苗的研发工作由此开始国药集团中国生物成立科研攻关领导小组，布局三个研究院所，在两条技术路线上开发新冠疫苗。灭活疫苗由武汉生物制品研究所与中科院武汉病毒所、北京生物制品研究所与中国疾控中心病毒病预防控制所分别在武汉与北京两地开展研发，基因工程疫苗则由中国生物技术研究院牵头推进国药集团中国生物作为牵头单位，获得了科技部国家重点研发计划“公共安全风险防控与应急技术装备”重点专项“2 0 1 9 - n Co V 灭活疫苗”项目的紧急立项，科研攻关团队加班加点将工作向前推进开始在大鼠、小鼠、豚鼠及恒河猴、食蟹猴等多种试验动物身上开展疫苗的免疫原性研究开始疫苗的保护性研究，通过动物攻毒试验，证明疫苗能够使动物体内的病毒载量下降，不发病。保护性研究一直进行到4 月7 日，在恒河猴等动物身上的试验证明，疫苗有很好的保护效果科研攻关团队开展了动物的安全性评价工作，研究结果非常理想，动物没有出现任何异常反应和不良反应事项国家药监局分别批准了武汉生物制品研究/武汉病毒所联合申请的新冠病毒灭活疫苗临床试验完成第一阶段前三个年龄组9 6 人的疫苗接种，目前接种情况显示安全性良好。并正式进入期临床研究科研攻关团队获得了纯化抗原建立了三级毒种库，开始临床注册批生产疫苗，并在3 月1 8 日完成了三批疫苗的生产武汉生物制品研究所生产的灭活疫苗自检合格获得了中国食品药品检定研究院的检定合格报告武汉生物制品研究所将最终版的申报材料按要求进行了提交