千帆竞技，百舸争流，一文读懂新冠疫苗全球竞备.pdf

请务必阅读最后特别声明与免责条款 ykzq 1/29 证 券 研 究报告| 策略研究 投资策略研究 【粤 开 医药 深 度】 千 帆竞 技 ， 百 舸争 流 ， 一 文读懂 新冠 疫苗 全球 竞备 2020 年 12 月 7 日 投资要点 分 析 师 ：陈 梦洁 执业编号：S0300520100001 电话：010-64814022 邮箱：chenmengjieykzq 近期报告 【粤开 策略 解盘】 新高之 后，趋 势几何 -1202 2020-12-02 【粤开 策略 深度】 乘风破 浪政策 三重共 振， 否极泰来重回内生增长 2021 政策 与经济展望2020-12-03 【粤开策略大势研判】回测十年寻规律， 跨年行情或开启2020-12-06 粤开金牛奋蹄升，A 股扬帆风起时 2021 年度策略展望2020-12-07 摘要 我国新冠疫苗研发包括 5 条技术路线，分别是灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、减 毒流感病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗。 在五条技术路线中，灭活疫 苗是用被杀灭的病毒刺激健康人体内的免疫系统产生抗体，其他的路径均基于 同一理论基础：刺突蛋白是新冠病毒致病的关键抗原，可与人体细胞膜上的受 体血管紧张素转化酶 2 （ACE2 ）结合，进而入侵并感染人体细胞。 mRNA 疫 苗研 发一 骑当 先，Moderna 和 BioNtech 分庭抗礼 。根据 WHO 的 数据， 截至 2020 年 11 月 12 日，全球已有 48 款新冠疫苗进入临床研发阶段， 其中 11 款进入临床三期，另有 164 款处于临床前研发阶段。从目前的研发进 程看 ， 进入 临床三期 的 11 款疫 苗包 括 4 款灭活疫苗、4 款重组载体疫苗 、 1 款 重组蛋白疫苗和 2 款 mRNA 疫苗 ， 其中 ， mRNA 疫苗研发一骑当先 ， Moderna 和 BioNTech/ 辉瑞 的 mRNA 疫苗均已提交上市申请 。 我国共 5 款新冠疫苗处于临床三期， 国药集团两款灭活疫苗 或于 12 月中下旬 率先上市 。我国 共 5 款新冠疫苗处于临床 期，包括三款灭活疫苗、一款腺病 毒载体疫苗和一款重组蛋白疫苗。其中，三款灭活疫苗分别由科兴生物、国药 集团 北京 所和 国药 集团 武 汉所 研 制； 腺 病毒 载体 疫苗 由 康希 诺/ 军科 院 共同 开 发； 重组 蛋白 疫苗 由智 飞生 物/ 中科院微生物研究所共同开发。 目前， 国药集团 的两款灭活疫苗处于领跑 地位 ， 已于 11 月末提交上市申请。 根据 12 月 2 日孙 春兰副总理的发言和 12 月 4 日王军志院士的演讲，我们认为，国药集团的灭 活疫苗将于 12 月中下旬作为全国首个新冠疫苗获批上市， 充分享有先发优势。 考虑到 2021 年国产疫苗产能和 出口因素， 未来 处于新冠疫苗研发前列的企业 将持续受益 。根据目前 5 家临床三期企业公布的预产能，2021 年 国产疫苗可 覆盖 9-10 亿人。此外，从海外订单数量看，2021 年 国内 企业已与巴西等国签 订超 6 亿 剂的订单 ，这意味着 2021 年 国内疫苗 最多可覆盖 6-7 亿国内居民 ， 国内新冠疫苗市场仍有巨大空间 。因此，我们认为，在未来的数年内，处于新 冠疫苗研发前列的企业将持续受益，包括国药集团、科兴生物、智飞生物、康 希诺生物等。 新冠疫苗以成本作为定价依据， 国产疫苗价格预计集中于 60-200 元/ 剂 。新冠 疫苗 属 于公 共卫 生产 品 ，基 本原 则是 定 价不 能以 市场 的供 需 矛盾 作为 定价 依 据，只能以成本作为定价依据。 不同技术路线的疫苗定价不同， 预计价格集中 于 60-200 元/ 剂。 对于 灭活 疫苗 ， 可参 考科 兴生 物在 浙江 嘉 兴 200 元/ 剂的售价； 对于腺病毒载体疫苗，可参考阿斯利康 18 元/ 剂 和强生 60 元/ 剂的价格；对于 重组蛋白 疫苗，可参考 赛诺菲 126 元/ 剂的价格；对于 mRNA 疫苗，可参考 Moderna164-243 元/ 剂和 BioNTech117 元/ 剂的售价。 风险提示 疫苗 研发结果不及预期 ，疫苗 价格不及预期 ，疫苗 严重 不良反应 风险 。 策略研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 ykzq 2/29 目录 一、新冠疫苗技术路线 . 4 （一）新冠病毒结构与特征 . 4 （二）新冠疫苗五大研发技术路线 . 6 1 、灭活疫苗 . 7 2 、重组蛋白疫苗 . 7 3 、腺病毒载体疫苗. 8 4 、减毒流感病毒载体疫苗 . 9 5 、核酸疫苗 . 10 二、全球新冠疫苗研发概述 .11 （一）mRNA 疫苗. 12 1 、Moderna . 12 2 、BioNTech 、辉瑞和复星 . 14 3 、我国在研的 mRNA 疫苗. 16 （二）灭活疫苗 . 19 1 、科兴生物 . 19 2 、国药集团 . 21 （三）腺病毒载体疫苗 . 22 1 、康希诺生物. 22 2 、牛津大学/ 阿斯利康/ 康泰生物 . 24 （四）重组蛋白亚单位疫苗 . 25 三、近期疫苗大事推演 . 26 四、风险提示 . 27 图表目录 图表 1 ：ssRNA 病毒的基本结构 . 4 图表 2 ：巴尔的摩（Baltimore ）分类法. 5 图表 3 ：DNA 病毒与 RNA 病毒的区别. 5 图表 4 ：新冠病毒分子结构 . 6 图表 5 ：DNA 与 RNA 病毒变异率. 6 图表 6 ：新冠疫苗五种研发技术路线优劣势一览. 6 图表 7 ：疫苗靶点 S 蛋白图示 . 7 图表 8 ：灭活疫苗制备过程 . 7 图表 9 ：新冠重组疫苗（亚单位疫苗）范畴. 7 图表 10 ：重组蛋白疫苗制备流程 . 8 图表 11 ：腺病毒载体疫苗制备流程 . 8 图表 12 ：非预存免疫组（B ）与预存免疫组（C ）体内埃博拉病毒抗体水平. 9 图表 13 ：减毒流感病毒载体疫苗制备流程 . 9 图表 14 ：mRNA 在宿主细胞 内的表达流程 . 10 图表 15 ：大肠杆菌中质粒示意图 . 10 策略研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 ykzq 3/29 图表 16 ：全球新冠疫苗研发进展（处于或已完成临床 期的品种）.11 图表 17 ：Moderna 与 BioNTech 的 mRNA 疫苗对比. 12 图表 18 ：Moderna 研发管线一览 . 13 图表 19 ：Moderna 新冠疫苗 期试验 . 13 图表 20 ：ModernamRNA 疫苗运输存储温度 . 14 图表 21 ：BioNTech 研发管线一览 . 15 图表 22 ：BioNTech 的 mRNA 疫苗研发流程. 15 图表 23 ：BioNTech 的 mRNA 疫苗研发时间表 . 16 图表 24 ：ARCoVI 和 Ib 临床试验概况 . 17 图表 25 ：ARCoV 研究总览图 . 17 图表 26 ：复旦大学、上海交通大学和蓝鹊生物 mRNA 疫苗两条设计管线 . 18 图表 27 ：斯微生物研发管线一览 . 18 图表 28 ：科兴生物与国药集团的灭活疫苗对比 . 19 图表 29 ：克尔来福 . 20 图表 30 ：疫苗紧急接种对象 . 20 图表 31 ：国药集团组织架构 . 21 图表 32 ：国药集团新冠灭活疫苗 . 22 图表 33 ：康希诺生物与牛津大学/ 阿斯利康的腺病毒疫苗对比 . 22 图表 34 ：康希诺生物在研产品管线一览. 23 图表 35 ：康希诺生物获得军队特许药品批件公告. 24 图表 36 ：阿斯利康- 牛津疫苗 期临床中期结果公告 . 24 图表 37 ：阿斯利 康- 牛津疫苗全球订单 . 25 图表 38 ：各疫苗临床试验免疫原性结果. 26 策略研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 ykzq 4/29 一、新 冠疫苗技术路线 2020 年 11 月 19 日，国家药监局药审中 心 CDE 发布药品附条件批准上市技术指 导原 则（ 试行 ） 的 通告 （2020 年第 41 号） ，通 告指 出在 药物 临床 试验 期间 ，符 合下 列 两类情形的药品，可以申请附条件批准： 1. 治疗严重危及生命且尚 无有效治疗手 段的疾病以及公 共卫生方面急 需的药品，药 物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的； 2. 应对重大突发公共卫生 事件急需的疫 苗或者国家卫生 健康委员会认 定急需的其他 疫苗，经评估获益大于风险的。 对于条件 2 ，具体而言，应对重大突发公共卫生事件急 需的疫苗或者国家卫生健康 委员会认定急需的创新 疫苗 ，基 于 期临 床试 验期 中分 析 数据 ，经 评估 获 益大 于风 险的 也可附条件批准上 市。 例如 ，在 疫苗 的 期临 床 试验 中， 可以 按照 方案 设计 ，开 展 1-2 次期 中分 析， 由独 立的 数据 监察 委员 会 （IDMC ） 对期 中数 据进 行审 核， 当其 中分 析结 果 显示试验疫苗在保护效力方面表现出优 于安慰剂对照组并达到预 先设立的标准，能够提 示获益大于风险时，可申请附条件批准疫苗上市。 我们认为， 随着 新政策 的出 台， 新冠 疫苗 可凭 借 期临 床试 验数 据附 条件 批准 上市 ， 这将进一步加快新冠疫苗的 研发 进度 ， 缩短 上市进程， 2021 年我国将迎来疫苗上市高潮。 11 月 25 日，国药集团副总 石晟怡 表示国药集团已经向国家药监局提交了新冠疫苗的上 市申请，是国内 自主研发的首个提交上市申请的新冠疫苗产品。 （ 一 ） 新冠 病毒 结 构与特征 病毒是由一个核酸分子和蛋白质构成 的非细胞形态，靠寄生 生活的有机物种。根据 病毒的定义，病毒的基本结构包括核心和衣壳，核心是由核酸 （DNA 或 RNA ）构成， 位于病毒体的中心， 核酸与 病毒 增殖 、 遗传 变异关系密切 。衣 壳 是包 围在 核酸 外面 的蛋 白质外壳 ， 可发挥保护病毒核酸的作用 ，具有抗 原性 。在 衣壳 外 部， 部分 病毒 的结构 还 包括 囊膜（包膜）和刺突 ，薄 膜和 刺突 可维 护病 毒体 结构 的完 整 性， 并在 病毒 入侵 感染 时发挥作用 。 图表1 ：ssRNA 病 毒 的 基本 结 构 资料来源： 公开数据整理 、粤开证券研究院 巴尔的摩病毒分类法是一种由 戴维 巴尔 的摩 建立 的以 基因 组和 病毒 转录 mRNA 方 策略研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 ykzq 5/29 式为区分的病毒分类系统。 病毒从基因组到蛋白质的转变中， 必须要生成 mRNA 以完成 蛋白质的合成和基因组的复制，不同的 的病毒家族完成此过程的 机制存在差异。 根据巴 尔的摩分类法， 病毒可以分为 DNA 病毒和 RNA 病毒。 其中，DNA 病毒 可以分为双链 DNA 病毒、单链 DNA 病毒、双链 DNA 逆 转录病毒 三种 ；RNA 病毒可以分为双链 RNA 病毒、 （+ ） 单链 RNA 病毒、 （- ） 单链 RNA 病毒和单链 RNA 逆 转录病毒 四种 。 图表2 ：巴 尔 的 摩（Baltimore ）分类法 分类 病毒 复制方式 双链 DNA 病毒 腺病毒、 疱疹病毒等 DNA 转录成 mRNA ，mRNA 翻译蛋白质，组装成病毒 单链 DNA 病毒 小 DNA 病毒 以单链为模板复制形成双链， 转录 mRNA ， 翻译蛋白质， 组装成病毒 双链 RNA 病毒 呼肠孤病毒 等 以（ + ） RNA 为模板合成 （- ） RNA 和蛋白， 以 （- ） RNA 为模板合成（+ ）RNA ，组装成病毒 （+ ）单链 RNA 病毒 微 小 核 糖 核 酸 病 毒 等 （+ ）RNA 充当 mRNA ，合成蛋白质和（- ）RNA ，组 装成病毒 （- ）单链 RNA 病毒 正黏液病毒等 以（- ）RNA 为模板，合成（+ ）RNA ，再由（+ ）RNA 合成蛋白质 和 （- ）RNA ，组装成病毒 单链 RNA 逆转录病毒 反转录病毒 由 RNA 反转录为 DNA，以 DNA 为模板转录成 mRNA ， 翻译蛋白质，组装成病毒 双链 DNA 拟 转录病毒 乙肝病毒 DNA 转录 pgRNA ， pgRNA 逆转录为 DNA ， DNA 转录 mRNA ，mRNA 翻译蛋白，组装成病毒 资料来源： 公开数据整理 、粤开证券研究院 新冠 病毒是一类 （+ ）单链 RNA 病毒 ， 疫苗研发难度较大 。 新冠病毒 所包含的单链 RNA 相当于细胞中的 mRNA ， 可以 直接 在细 胞内 翻译 出所 编码 的蛋 白质 ， 如衣壳蛋白和 病毒的 RNA 聚合酶。然后在病毒 RNA 聚合酶的作用下复制病毒 RNA ，最后病毒 RNA 和衣壳蛋白自我装配形成成熟的病毒颗粒。与 DNA 病毒疫苗相比，RNA 病毒 疫苗 的研 发更加困难， 主要原因 在于 RNA 病毒 为单链结构 ， 较双螺旋结构的 DNA 病毒稳定性差， 变异速度更快 ， 突变 率更 高 。 例如，SARS 样冠状病毒是一款 RNA 病毒 ， 经蝙 蝠和 果子 狸传播 时， 不断 发生 变异，最终 传播至人类， 引发 “ 非典 ” 。 图表3 ：DNA 病毒 与 RNA 病毒 的区别 DNA 病毒 RNA 病毒 核糖核酸 DNA RNA 复制部位 细胞核 细胞质 结构 通常为 双螺旋结构 通常为单链 稳定性 稳定，不容易变异 不稳定，较容易变异 资料来源： 公开数据整理 、粤开证券研究院 策略研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 ykzq 6/29 图表4 ： 新 冠 病 毒分 子结 构 图表5 ：DNA 与 RNA 病 毒 变 异率 资 料 来 源 ： Coronavirusinfectionsandimmuneresponse,GengLi 等、粤开证券研究院 资 料 来 源 ： Ratesofevolutionarychangeinviruses:patternsanddeterminants ， DuffyS 等、粤开证券研究院 （ 二 ） 新冠 疫苗五大 研发技 术路线 2020 年 3 月 6 日， 国务 院联 防联 控机 制在 北京 国二 招宾 馆召 开新 闻发 布会 ， 介绍 科 技研发攻关最新进展情况。国家卫健委 医药卫生科技发展研究中 心主任郑忠伟指出，新 冠疫苗 研发 包括 5 条技术路线，分别是 灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体 疫 苗 、 重组 蛋白 疫苗 、核 酸疫 苗（ 包括 RNA 疫 苗和 DNA 疫 苗） 。 图表6 ： 新 冠 疫 苗五 种研 发技 术路 线优 劣势 一览 类型 原理 优势 劣势 第一代疫苗 灭活疫苗 体外培养病毒，用杀灭的病毒，刺激人体产 生抗体 制备方法成熟、安全性较高 疫苗接种剂量大、免疫周 期短 第二代疫苗 重组蛋白疫苗 通过基因工程方法， 在体外制备病毒的 S 蛋 白，刺激人体产生抗体 不含病毒核酸， 减少疫苗的副 作用 疫苗的免疫原性较低 腺病毒载体疫苗 将 S 蛋白的基因装入改造后无害的腺病毒， 送入人体， 在体内产生 S 蛋白， 刺激人体产 生抗体 安全性高、 单次注射不同抗原 可能产生预存免疫 减毒流 感病 毒载 体疫苗 利用减毒的流感病毒作为载体， 携带 S 蛋白 基因，共同刺激人体产生两种病毒的抗体 实现流感、 新冠双重预防， 接 种方式简单 制备难度大，可能产生预 存免疫 第三代疫苗 核酸疫苗 将编码 S 蛋白的基因直接注入人体， 利用人 体细胞产生 S 蛋白，刺激人体产生抗体 制备 便捷 、产量 巨 大 抗原性弱、 稳定性差、易 被降解 资料来源： 国家卫健委 、粤开证券研究院 在 五条技术路线中，灭活疫苗是用被 杀灭的病毒刺激健康人 体内的免疫系统产生抗 体， 其他 的路 径均 基于 同一 理论 基础 ： 刺突蛋白 （SpikeProtein ，S 蛋白 ） 是新 冠病 毒致 病的关键抗原， 可与人体细胞膜上的受体血管紧张素转化酶 2 （ACE2 ） 结合 ， 进而 入侵 并感染人体细胞。 针对 S 蛋白靶点可设计新冠肺炎 疫苗，引发人体的免疫保护机制 。重 组蛋白疫苗在体外生产 S 蛋白 ， 腺病 毒、 减活 流感 病毒 和核 酸疫 苗可 在体 内产 生 S 蛋白。 策略研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 ykzq 7/29 图表7 ：疫苗靶点 S 蛋白图示 资料来源：WHO 、CDC 、粤开证券研究院 1 、 灭 活 疫苗 采用减活或灭活病毒作为抗原的疫苗均属于第一代的“ 全病毒疫苗” 。 全病毒疫苗尽管 制备较为粗糙，但是疫苗最大程度的保 留了病毒的广谱抗原性并 有望全面激活机体的免 疫反应，抗原性和免疫保护性较好。 灭 活疫 苗 是一种杀死病原微 生物但仍保持其免疫原 性的疫苗，制备方法 为首 先将 病毒 或细 菌接种于动物、鸡胚、组 织或细胞培养物中生长 繁殖 ，然后 通过 加热 、放射 或化 学剂 （ 通常 是福 尔马 林） 等方式 将其灭活。 灭活 疫苗 的 优点在于制备方法 成熟 ，安全性较高， 经过灭活的病毒不再具有 感染和复制的能力 。但 是由于 灭活疫苗 的免疫原性和免疫保护 性较减活 疫苗有所 降低 ， 因此 ，灭 活疫 苗存 在 接 种剂量大、免疫 周期 短等 不足 。 图表8 ：灭 活 疫 苗制 备过 程 资料来源： 中国农业大学 、粤开证券研究院 2 、 重 组 蛋白 疫苗 重组疫苗通常只 包含 病毒抗原性蛋白中的一部分， 因此也被称为“ 亚单位疫苗” 。 亚单 位疫苗是随着基因工程技术发展而兴起的“ 第二代” 疫苗技术平台。 重组疫苗从形式上可分 为“ 重组 蛋白 ” 和“ 重组 载体 ” 疫苗 两种 ， 前者 以表 达纯 化后 的病 毒蛋 白作 为抗 原， 后者 是 将 抗原表达在某种病毒或细菌载体上 实现免疫原性 。 图表9 ：新冠 重 组疫 苗（ 亚单 位疫 苗） 范畴 策略研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 ykzq 8/29 资料来源： 公开数据整理 、粤开证券研究院 在大分子抗原携带的多种特异性的抗 原决定簇中， 实际上 只 有少 量抗 原部 位对 保护 性免疫应答起作用。 重组蛋白疫苗 即利 用这 一特 点， 筛选 出病 毒 表面 具有 免疫 原性 的结 构成分（抗原） ，制成不含有核酸、能诱发机体产生抗体的疫苗。 由于亚单位疫苗仅有数种主要表面蛋 白质，避免产生许多无 关抗原诱发的抗体，从 而减少疫苗的副作用。此外，由于亚单 位疫苗中不含有微生物的 核酸，可降低全病原体 疫苗较严重毒副作用的发生机率。 但不足之处在于疫苗的免疫原性较低， 需要配合佐剂， 增强机体对抗原的免疫应答。 图表10 ：重 组 蛋 白疫 苗制 备流 程 资料来源： 中国农业大学 、粤开证券研究院 3 、 腺 病 毒载 体疫 苗 腺病毒载体疫苗属于 重组 载体疫苗。 重组 载体疫苗是指将抗 原基因通过 人体常见、 不具有严重毒性 的微生物 （如 腺病 毒和 减活 流感 病毒 等） 载入 人 体内 ，诱 导机 体的 免疫 系统做出免疫应答。腺病毒载体疫苗即 以腺病毒为载体，将抗原 基因重组入腺病毒基因 组中 ，使用能表达保护性抗