抗HIV病毒药物专题报告：市场空间逐步扩大，国内抗HIV创新药物品种稀缺.pdf

请务必阅读正文后的 重要 声明部分 Table_IndustryInfo 2020 年 05 月 30 日 强于大市 (维持 ) 证券研究报告 行业研究 医药生物 抗 HIV 病毒药物 专题 报告 市场空间逐步扩大，国内抗 HIV 创新药物品种稀缺 投资要点 西南证券研究发展中心 Table_Author 分析师：杜向阳 执业证号： S1250520030002 电话： 021-68416017 邮箱： duxyswsc Table_QuotePic 行业相对指数表现 数据来源：聚源数据 基础数据 Table_BaseData 股票家数 306 行业总市值（亿元） 55,119.82 流通市值（亿元） 53,864.83 行业市盈率 TTM 45.35 沪深 300 市盈率 TTM 12.0 相关 研究 Table_Report 1. 医药行业周报（ 5.18-5.24）：不惧调整，均是机遇 (2020-05-24) 2. 医药行业：新冠疫苗研发推进，重点关注研发实力领先和商业化生产能力强的公司 (2020-05-19) 3. 医药行业周报（ 5.11-5.17）：国家生物安全法及 ASCO 会议落地，很可能进一步催化医药板块 (2020-05-17) 4. 医药行业周报（ 5.6-5.10）：全球创新药景气度高涨，重点推荐亿帆医药、恒瑞医药等 (2020-05-10) 5. 医药行业 2019 年报及 2020 一季报总结：数据会说话，医疗器械、原料药、药店及创新药产业链表现亮眼 (2020-05-05) 6. 医药行业：医保局进一步强化调整医保支出结构，利好创新药及其产业链 (2020-04-30) Table_Summary 艾滋病已成为全球重大公共卫生问题， 中国 HIV 感染人数 2013-2018 年复合增长率达 9.1%。 艾滋病全称 “获得性免疫缺陷综合征”， 是由人类免疫缺陷病毒（ HIV）感染引起的高病死率恶性传染病。 HIV 病毒感染在中国及全世界传播，成为全球重大公共卫生问题。截至 2018 年末，全球范围内 HIV 病毒携带者及艾滋病患者人数约 3790 万人，相比 2017 年增加了 2.7%；中国 HIV 病毒携带人数约 125 万人， 2013 年至 2018 年的年均复合增长率 9.1%，高于全球增速 。 全球抗 HIV 病毒药物市场规模逐年扩大， 我国 HIV 用药市场增长空间大 。 目前临床上大多采用三种或三种以上的药物联合使用（鸡尾酒疗法）来治疗艾滋病，每一种药物具有不同的作用机理或针对 HIV 病毒复制周期中的不同环节，从而避免单一用药产生的抗药性。临床常用的抗 HIV 药物包括 核苷类反转录酶抑制剂 (nucleoside reverse transcriptase inhibitors， N TIs)、非核苷类反转录 酶抑制剂 (non-NRTIs， NN TIs)、蛋白酶抑制剂 (protease inhibitors， PIs)、整合酶链转移抑制剂 (integrase strand transfer inhibitors， INSTIs)、膜融合抑制剂 (fusion inhibitors， FIs)5 类。 全球抗 HIV病毒药物市场规模由 2013年的 229亿美元增加至 2018年的 339.6亿美元，年均复合增长率 8.2%。预计到 2023 年，全球抗 HIV 病毒市场将达到 467.5 亿美元。 根据灼识咨询统计，中国的抗 HIV 病毒药物市场从 2013 年的 7.9 亿元人民币增加到 2018 年的 20.2 亿元人民币，年均复合增长率 20.7%。预计至 2023 年，中国的抗 HIV 病毒药物市场将达 49.6 亿元人民币， 2019 年至 2023 年年均复合增长率 18.6%。 我国 HIV 感染患者长期用药需求有较大增长空间，中国艾滋病治疗市场发展驱动因素有：党和政府高度重视、政策保障充分有力；医保范围逐渐扩大，出现疗效及安全性更佳的新药；支付能力提升。 我国抗 HIV 创新药物品种稀缺，首款中国抗艾新药艾可宁获批上市。 艾可宁在2018 年 5 月获批上市，是首款中国自主研发且获批上市的抗 艾滋病新药，也是全球首例获批的长效 HIV 融合抑制剂。艾可宁在分子结构、多肽序列及化学修饰、作用靶点以及在人体内的分布与代谢上均实现了技术突破，与其他抗病毒药物发挥协同作用。与目前国内已经上市的艾滋病药物相比，艾可宁具有显著优势。 投资建议。 国内抗 HIV 药物投资机会主要包括以下两个方向：关注具有创新产品管线的企业 前沿生物 （ A19406.SH） 、艾迪药业 （ A19423.SH） 。跟国际接轨的首仿复方制剂，相关公司包括 中国生物制药 （ 1177.HK） 、 海思科（ 002653.SZ）、 华海药业 （ 600521.SH） 等。 风险提示： 行业增速不达预期；市场竞争风险。 -8%1%11%20%29%38%19/5 19/7 19/9 19/11 20/1 20/3 20/5医药生物 沪深 300 抗 HIV 病毒药物专题报告 请务必阅读正文后的 重要 声明部分 目 录 1 艾滋病治疗市场基本情况及发展态势 . 1 1.1 艾滋病基本情况 . 1 1.2 艾滋病流行病学 . 3 2 抗逆转录病毒药物及国内外诊疗方案 . 5 2.1 抗反转录病毒治疗 . 5 2.2 鸡尾酒疗法及我国抗病毒治疗推荐方案 . 8 2.3 全球艾滋病用药 . 10 3 抗 HIV 病毒药物市场规模及竞争格局 . 11 3.1 全球抗 HIV 病毒药物市场 . 11 3.2 我国抗 HIV 病毒药物市场 . 12 4 我国抗 HIV 创新药物品种稀缺，首款中国抗艾新药艾可宁获批上市 . 16 4.1 HIV 新药国内赛道稀缺，研发壁垒较高 . 16 4.2 艾可宁市场渗 透率预测及行业竞争情况 . 18 5 投资建议 . 21 6 风险提示 . 21 抗 HIV 病毒药物专题报告 请务必阅读正文后的 重要 声明部分 图 目 录 图 1： HIV 感染机理示意图 . 2 图 2：全球 HIV 病毒携带人数 . 3 图 3：中国 HIV 病毒感染人数 . 3 图 4： 2009-2017 我国艾滋病传播途径 . 4 图 5： 2018 年我国新发现 HIV/AIDS 患者传播途径构成 . 4 图 6： HIV 感染 /AIDS 发病人数全国分布 . 5 图 7：全球抗 HIV 病毒药物市场规模 . 11 图 8：全球抗 HIV 病毒药物市场规模 . 11 图 9： 2013-2025 年中国抗 HIV 病毒药物市场规模（亿元） . 12 图 10：我国 HIV 感染 /艾滋病每年新发患者与存量患者规模（万人） . 13 图 11：我国艾滋病诊疗相关政策 . 15 图 12：艾可宁产品图例 . 18 图 13：艾可宁作用机制 . 18 表 目 录 表 1： HIV 病毒感染期的主要症状及诊断标准 . 3 表 2：抗 HIV 病毒药物的作用机制及相关药物 . 6 表 3：国内现有主要抗反转录病毒药物介绍 . 7 表 4：成人及青少年初治患者抗 HIV 病毒治疗推荐方案 . 9 表 5：各版国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册免费用药范围 . 9 表 6： WHO 推荐的抗逆转录病毒药物用药指南 . 10 表 7： 2018 年全球销售前 10 名抗 HIV 病毒药物 . 12 表 8：艾滋病相关 药物的国家医保目录 . 14 表 9： 2018 年中国抗 HIV 病毒药物市场格局 . 15 表 10：国内抗艾滋病病毒感染领域主要在研品种（不含复方制剂） . 16 表 11：前沿生物核心专利技术 . 17 表 12：艾可宁的目标推广人群数量及渗透率 . 19 表 13：中国已经批准上市的抗 HIV 病毒新药对比 . 20 表 14：全球已上市的注射类艾滋病药 . 21 抗 HIV 病毒药物专题报告 请务必阅读正文后的 重要 声明部分 1 1 艾滋病治疗市场基本情况及发展态势 1.1 艾滋病基本情况 艾滋病，全 称“获得性免疫缺陷综合征” （ Acquired Immunodeficiency Syndrome， AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（ Human Immunodeficiency Virus， HIV）感染引起的高病死率恶性传染病。 HIV 病毒能够特异性地攻击和破坏人体免疫细胞，造成人类免疫系统损害、相关免疫功能逐步丧失、逐渐成为许多疾病的攻击目标，进而导致各种严重的机会性感染、肿瘤等发生。 HIV 会感染免疫细胞，如 CD+T 细胞、巨噬细胞和树突状细胞。 HIV 是一种逆转录病毒，其遗传信息储存于核糖核酸（ RNA）上。 HIV 在人体细胞内的感染过程包括 : 吸附、膜融合及穿入 ： HIV-1 感染人体后，选择性地吸附于靶细胞的 CD4 受体上，在辅助受体的帮助下进入宿主细胞。 反转录、入核及整合 ： 胞质中病毒 RNA 在反转录酶作用下，形成互补 DNA，在DNA 聚合 酶作用下病毒双链线性 DNA 在胞质完成合成。进入细胞核内，在整合酶的作用下整合到宿主细胞的染色体 DNA中。这种整合到宿主 DNA 后的病毒 DNA 即被称 为“前病毒” 。 转录及翻译 ： 前病毒被活化而进行自身转录时，在细胞 RNA 聚合酶的催化下，病毒 DNA 转录形成 RNA，一些 RNA 经加帽加尾成为病毒的子代基因组 RNA； 另一些 RNA 经拼接而成为病毒 mRNA，在细胞核蛋白体上转译成病毒的结构蛋白和各种非结构蛋白，合成的病毒蛋白在内质网核糖体进行糖化和加工，在蛋白酶作用下裂解，产生子代病毒的蛋白和酶类。 装配、成熟及出芽 ： 病毒前体蛋白与病毒子代基因组 RNA 在细胞膜的内面进行包装，转运到细胞膜的表面，通过芽生从细胞膜上获得病毒体的包膜，形成独立的病毒颗粒。这些病毒蛋白与子代基因组 RNA 再进一步地组合，最后形成具有传染性的、成熟的病毒颗粒。 抗 HIV 病毒药物专题报告 请务必阅读正文后的 重要 声明部分 2 图 1： HIV 感染机理示意图 数据来源：艾迪药业招股书，西南证券整理 HIV 侵犯人体的免疫系统，包括 CD4+T 淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞等，主要表现为 CD4+T 淋巴细胞数量不断减少 ，最终导致人体细胞免疫功能缺陷，引起各种机会性感染和肿瘤的发生。 HIV 病毒感染分为急性感染期、临床潜伏期、艾滋病期。 在 HIV 急性感染期，患者一般会出现诸如感冒等症状，若不进行专门检测则难以察觉已被感染。 HIV 的感染入侵会激发人体免疫反应以消除病毒，机体进入潜伏期，该过程持续几年甚至几十年，此时患者被称为HIV 携带者。待患者人体免疫系统已经无法对抗 HIV 病毒时，机体免疫力低下（ CD4+淋巴细胞 200 个 /微升）导致无法抵御细菌、病毒等侵染时产生各种严重的并发症，此时进入了艾滋病发病期，成为艾滋病患者。 HIV 病毒感染期的主要症状及诊断标准如下表所示。 抗 HIV 病毒药物专题报告 请务必阅读正文后的 重要 声明部分 3 表 1： HIV 病毒感染期的主要症状及诊断标准 HIV 病毒感染期 主要症状 诊断标准 急性感染期 感染后 2-4 周左右， HIV 病毒通过 CD4+淋巴细胞复制，并在这个过程中摧毁 CD4 细胞，导致大量病毒的产生和 CD4+淋巴细胞数量的下降。患者会出现包括但不限于感冒等症状，若不到医院进行检测难以察觉已被感染。 患者半年内有流行病学史或急性 HIV 感染综合征， HIV 抗体筛查试验阳性和 HIV 补充试验阳性。 临床潜伏期 在急性感染期之后， HIV 病毒携带者进入临床潜伏阶段。在该阶段患者没有明显症状，或只有轻微的症状， HIV 病毒继续在较低的水平上复制。对于不接受抗病毒治疗的病毒携带者，临床潜伏期通常会持续十年。 有流行病学史，结合 HIV 抗体阳性即可诊断。对无明确流行病学史但符合实验室诊断标准的即可诊断。 艾滋病期 在该阶段，患者免疫力低下产生各种并发症，包括细菌感染（结核、白色念珠菌感染）及病毒感染（带状疱疹、乳头瘤病毒引起的宫颈癌）等。 成人及 15 岁 (含 15 岁 )以上青少年， HIV 感染加艾滋病 指征性疾病（如不明原因的持续不规则发热 38 以上， 1 个月；反复发作的口腔真菌感染；反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染等），即可诊为艾滋病或者 HIV 感染，而 CD4+ T淋巴细胞数 200 个 /l，也可诊断为艾滋病。 15 岁以下儿童，符合下列一项者即可诊断 ： HIV 感染和 CD4+T 淋巴细胞百分比 25%( 12 月龄 )，或 20%(12 36 月龄 )，或 15% (3760 月龄 )，或 CD4+T 淋巴细胞计数 200 个 /l(5 14 岁 )； HIV感染和伴有至少一种儿童艾滋病指征性疾病。 数据来源：前沿生物招 股书，西南证券整理 1.2 艾滋病流行病学 中国的 HIV 病毒感染人数持续增长， 2013 年至 2018 年间年复合增长率达 9.1%。 根据联合国艾滋病规划署（ UNAIDS），截至 2018 年末，全球范围内 HIV 病毒携带者及艾滋病患者人数约 3790 万人，相比 2017 年增加了 2.7%。中国疾控中心数据显示，我国的 HIV 病毒感染人数从 2013 年的 80.9 万人增加到 2018 年的 125.0 万人， 2013 年至 2018 年间年复合增长率达 9.1%，超过了全球平均水平。 图 2： 全球 HIV 病毒携带人数 图 3：中国 HIV 病毒感染人数 数据来源： UNAIDS 统计，西南证券整理 数据来源：中国疾控中心，西南证券整理 抗 HIV 病毒药物专题报告 请务必阅读正文后的 重要 声明部分 4 我国艾滋病传播途径以性传播为主， 中国疾控中心数据显示 2018 年异性传播 +同性传播占比高达 92.7%。 艾滋病的感染和传播途径包括：经性接触 (包括不安全的同性、异性和双性性接触 )； 经血液及血制品 (包括共用针具静脉注射毒品、不安全规范的介入性医疗操作、文身等 )； 经母婴传播 (包括宫内感染、分娩时和哺乳传播 )。相对应的高风险人群主要有静脉注射毒品者、与 HIV/AIDS 患者有性接触者、同性性行为者、多性伴人群、性传播感染群体。 近年来，经过严格的防控，我国艾滋病的传播途径发生较大变化， HIV 经血液传播被控制在较低水平，经性接触传播成为我国 HIV 感染主要途径。 输血传播基本阻断 ，我国全面实施临床用血 HIV 病毒核酸检测全覆盖，经输血及使用血液制品传播病例已经接近零报告。 经注射吸毒传播得到有效控制 ，落实戒毒药物 维持治疗和清洁针具交换等防控措施，2018 年报告经注射吸毒感染者 344 例，占比 2.3%，而 2009 年占比高达 25%；戒毒药物维持治疗在治人员艾滋病新发感染率从 2012 年的 0.2%下降到 2017 年的0.03%。 母婴传播得到有效控制 。我国全面实施预防艾滋病母婴传播工作全覆盖，艾滋病母婴传播率从 2009 年的 10%以上下降至 2018 年的 0.8%，处于历史最低水平。 但与此同时，性传播成为我国艾滋病主要传播途径， 中国疾控中心 2018 年报告新增 HIV感染者 /AIDS 病人中，经异性性传播 10262 例（ 69.1%），同性 性传播 3508 例（ 23.6%），波及范围广泛、影响因素复杂多样，防治形势依然严峻，防治任务仍旧艰巨。 图 4： 2009-2017 我国艾滋病传播途径 图 5： 2018 年我国新发现 HIV/AIDS 患者传播途径构成 数据来源： IMS Health Quintiles，西南证券整理 数据来源：中国疾控中心，西南证券整理 HIV 的感染人数在全国的分布和传播途径有关，四川、云南两省感染人数最多。 根据中国疾控中心于 2017 年发布的中国艾滋病全国疫情数据分析显示，截至 2015 年底，报告现存活 15 岁及以上 HIV/AIDS 病人中，经异性性传播病例占 58.7%，经男男性行为传播占 20.1%，经注射吸毒传播占 13.6%，其他或不详占 7.6%。各地存活的 HIV/AIDS 病人主要传播方式不同，经异性性传播的病例分布最广，以云南、广西、四川、广东及新疆等居多，前个省的病例占全国的 29.0%。经男男性行为传播病例主要集中在北京、广东、四川、江苏及 辽宁等，前个省的病例占全国的 62.0%。经注射吸毒传播病例主要分布于四川、云南、新疆、广西及广东等，前个省的病例占全国的 84.9%。根据 IMS Health & Quintiles 统计，截至 2018 年底，全国 HIV 感染 /AIDS 发病人数最多的省份是四川和云南，单省感染病例达8 万例以上；其次，广西、广东、河南三省的感染病例超过 4.5 万例。 抗 HIV 病毒药物专题报告 请务必阅读正文后的 重要 声明部分 5 图 6： HIV 感染 /AIDS 发病人数全国分布 数据来源： IMS Health & Quintiles，西南证券整理 2 抗逆转录病毒药物及国内外诊疗方案 现已确认两类 HIV 病毒，即 HIV-1 和 HIV-2，其中 HIV-1 为 HIV 病毒的主要谱系，占全球所有感染人群的 95%，目前全球主流抗逆转录病毒治疗主要用于治疗 HIV-1 感染。 HIV-1起源于中非，扩散到海地、欧洲、北美及全世界，它选择性地侵犯 CD4+T 淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群，也能感染 B 细胞、小神经胶质细胞及骨髓干细胞，是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。 HIV-2 是 20 世纪 80 年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷 综合征的反转录病毒，主要限于西非，但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有 HIV-2 感染病例，我国也有少数病例。在分子学特性方面， HIV-2 与猴免疫缺陷病毒（ SIV）相近，与 HIV-1 的结构蛋白差异较大，尤其是外膜蛋白部分。此外，其核苷酸和氨基酸序列与 HIV-1 相比明显不同。在病毒传染性上， HIV-1 比 HIV-2 传染性更强，且HIV-1 的感染者潜伏期比 HIV-2 感染者要短，疾病状况也更重。 2.1 抗反转录病毒治疗 抗反转录病毒治疗可以降低 HIV 感染的发病率和病死率，使患者获得正常的期望寿命，提 高生活质量。 目前国际上的抗 HIV 药物共有 6 大类 30 多种 (包括复合制剂 )，分别为核苷类反转录酶抑制剂 (nucleoside reverse transcriptase inhibitors， N TIs)、非核苷类反转录酶抑制剂 (non-NRTIs， NN TIs)、蛋白酶抑制剂 (protease inhibitors， PIs)、整合酶链转移抑制剂 (integrase strand transfer inhibitors， INSTIs)、膜融合抑制剂 (fusion inhibitors， FIs)及 CCR5 抑制剂。现有抗 HIV 病毒药物的作用机制及相关药物如下： 抗 HIV 病毒药物专题报告 请务必阅读正文后的 重要 声明部分 6 表 2： 抗 HIV 病毒药物的作用机制及相关药物 编号 药物分类 作用机制 已被 FDA 批准的药物 已被 FDA 批准的复合制剂 1 CCR5 拮抗剂 一种进入抑制剂。 CCR5 是 HIV 侵染靶细胞过程中的主要辅助受体之一， CCR5拮抗剂可阻止 HIV 病毒与 CCR5 受体结合或附着，从而抑制 HIV 病毒。 马拉韦罗（ MVC） 齐多夫定 300mg+拉米夫定 150mg 齐多夫定 300mg+拉米夫定 150mg+阿巴卡韦 300mg 拉米夫定 300mg+阿巴卡韦 600mg 恩曲他滨 200mg+替诺福韦 300mg 替诺福韦 300mg+依非韦伦 600mg+恩曲他滨 200mg 替诺福韦 300mg+利匹韦林 25mg+恩曲他滨 200mg 拉米夫定 300mg+多替拉韦 50mg+阿巴卡韦 600mg 恩曲他滨 200mg+埃替拉韦 150mg+考比司他 150mg+丙酚替诺福韦 10mg 丙酚替诺福韦 25mg+利匹韦林 25mg+恩曲他滨 200mg 恩曲他滨 200mg+丙酚替诺福韦 25mg 多替拉韦 50mg+利匹韦林 25mg 替诺福韦 300mg+依非韦伦 400mg+拉米夫定 300mg Bictegravir 50mg+丙酚替诺福韦25mg+恩曲他滨 200mg 替诺福韦 300mg+拉米夫定 300mg 替诺福韦 300mg+依非韦伦 600mg+拉米夫定 300mg 达卢那韦 800mg+考比司他 150mg+丙酚替诺福韦 10mg+恩曲他滨 200mg 多拉韦林 100mg+替诺福韦 300mg+拉米夫定 300mg 多替拉韦 50mg+拉米夫定 300mg 2 融合抑制剂（ Fusion Inhibitors, FIs） 一种进入抑制剂，可与病毒包膜糖蛋白结合，阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象改变，可防止病毒融合进入细胞内。该类药物可在 HIV 病毒感染初期便阻断病毒感染。 恩福韦肽（ T-20） 3 核苷酸反转录酶抑制剂 NRTIs（ Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors） 核苷类逆转录酶抑制剂具有相似的作用机制，其作为合成 HIV 的 DNA 逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与内源性的三磷酸脱氧核苷竞争并与 HIV 逆转录酶结合，抑制其作用从而阻碍病毒合 成。 阿巴卡韦（ ABC），恩曲他滨（ FTC），拉米夫定（ 3TC），替诺福韦（ TDF），齐多夫定（ AZT/ZDV） 4 非核苷酸反转录酶抑制剂 NNRTIs（ Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors） 无需细胞内磷酸化代谢激活，可直接结合到逆转录酶活性催化部位，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制 HIV 复制。 多拉伟林（ DOR），依非韦伦（ EFV），依曲伟林（ ETR），奈韦拉平（ ETR），利匹韦林（ RPV） 5 整合酶抑制剂（ Integrase Inhibitors, INSTIs） INSTI可以选择性地抑制 HIV-