2019年中国血友病用药行业概览.pdf

1 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 2019 年中国血友病用药行业概览 分析师：裴兰君 2019 年 11 月 概览标签：血友病 A、血友病 B、人凝血因子、重组人凝血因子、非凝血因子治疗药物 概览摘要：血友病为一组遗传性凝血功能异常的出血性疾病，其特征是凝血因子缺乏引发凝血 功能障碍，患者终身具有出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。血友病 可分为血友病 A、血友病 B、其他凝血因子缺乏、获得性血友病等。因子替代疗法是目前血友 病的主流疗法，因子替代疗法下用药包括人凝血因子、基因重组人凝血因子、人凝血酶原复合 物（PCC）等，近年来，非凝血因子治疗药物开始研发。受益于血友病患者人数多、药物供不 应求、医保支持力度加大等因素，中国血友病用药行业增长趋势稳定，预计到 2023 年，中国 血友病用药行业市场规模将达到 58.5 亿元。 血友病患病人数多，预防治疗普及推动用药需求增加 中国血友病患病人群基数大，血友病用药潜在市场空间广阔。同时，按照干预时段划分，血友病因子替代 疗法可分为按需治疗和预防治疗，中国接受预防治疗的血友病患者比例低。未来，中国血友病预防治疗的 普及将有助于血友病用药量的大幅提升。 血源性凝血因子供不应求，国产重组产品发展空间大 中国血友病患者人均用药量远不及全球平均水平， 若以全球平均用药量 2.40IU 为基准， 中国患者潜在需求 巨大。重组凝血因子是血友病凝血因子替代治疗领域的主流药物。国产产品相较于进口产品性价比更高， 且供给稳定。国产重组凝血因子上市后，在与进口重组凝血因子的竞争中更具优势。国产产品销量增加有 利于企业摊薄研发成本，提高利润率，促进行业整体发展。 医保支持力度加大，患者及家属支付能力提升 血友病患者需要终身用药，治疗费用敏感性较高，现有医保政策可覆盖部分血友病预防治疗花销。未来， 伴随医保政策的完善，以及高性价比国产重组凝血因子产品的上市，患者经济负担进一步减弱，患者及家 属支付能力提升，带动用药需求的增长。 企业推荐： 神州细胞 正大天晴 成都蓉生 报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任 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血友病用药分类 . 11 图 2- 5 血友病治疗方法发展历程 . 13 图 2- 6 中国血友病用药行业市场规模（销售端统计） ，2014-2023 年预测 . 14 图 2- 7 中国血友病用药行业产业链 . 15 图 3- 1 血友病 A、血友病 B 在不同收入水平国家分型占比情况，2018 年 . 18 图 3- 2 预防治疗分级及优势 . 20 图 3- 3 全球范围人均 FVIII 用量，2018 年 . 20 图 3- 4 中国重组凝血因子剂型研发进展（部分） ，截至目前 . 21 图 3- 5 血友病 A 预防性治疗血友病年均费用 . 22 图 3- 6 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2019 年版)血友病用 药 . 23 图 4- 1 血友病患者抑制物产生及治疗 . 24 图 4- 2 国产凝血因子产品 . 25 图 5- 1 血友病用药行业相关政策 . 27 图 6- 1 全球长效重组凝血因子产品研究情况（部分） ，截至目前 . 28 图 6- 2 非凝血因子疗法优势 . 29 图 6- 3 凝血反应过程及血友病新治疗途径 . 31 图 7- 1 中国血友病用药市场参与企业 . 33 5 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 图 7- 2 神州细胞血友病用药研发进展情况，截至目前 . 34 图 7- 3 正大天晴主要产品 . 36 图 7- 4 成都蓉生原料血浆管理流程 . 38 6 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 1 方法论 1.1 研究方法 头豹研究院布局中国市场， 深入研究 10 大行业， 54 个垂直行业的市场变化， 已经积累 了近 50 万行业研究样本，完成近 10,000 多个独立的研究咨询项目。 研究院依托中国活跃的经济环境，从生物技术、医疗器械、医疗服务等领域着手， 研究内容覆盖整个行业的发展周期，伴随着行业中企业的创立，发展，扩张，到企 业走向上市及上市后的成熟期， 研究院的各行业研究员探索和评估行业中多变的产 业模式，企业的商业模式和运营模式，以专业的视野解读行业的沿革。 研究院融合传统与新型的研究方法， 采用自主研发的算法， 结合行业交叉的大数据， 以多元化的调研方法， 挖掘定量数据背后的逻辑， 分析定性内容背后的观点， 客观 和真实地阐述行业的现状， 前瞻性地预测行业未来的发展趋势， 在研究院的每一份 研究报告中，完整地呈现行业的过去，现在和未来。 研究院密切关注行业发展最新动向，报告内容及数据会随着行业发展、技术革新、 竞争格局变化、政策法规颁布、市场调研深入、保持不断更新与优化。 研究院秉承匠心研究， 砥砺前行的宗旨， 从战略的角度分析行业， 从执行的层面阅 读行业，为每一个行业的报告阅读者提供值得品鉴的研究报告。 头豹研究院此次研究于 2019 年 11 完成。 7 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 1.2 名词解释 凝血因子：参与血液凝固过程的各种蛋白质组分，在血管出血时被激活，和血小板粘连在 一起补塞血管上的漏口。世界卫生组织按被发现的先后次序用罗马数字编号命名凝血因 子，包括凝血因子，Xlll 等。凝血因子 VI 是活化的凝血因子 V，现已取消凝血因子 VI 的命名。 FVIII：Factor VIII,，抗血友病球蛋白 A。 FIX：Factor IX，抗血友病球蛋白 B。 血管性血友病：一种遗传性出血性疾病，发病机制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）基因突变，导致血浆 vWF 数量减少或质量异常。 获得性血友病：成因复杂的血友病，由遗传性因素与非遗传性因素共同导致，患者体内产 生凝血因子的自身抗体，凝血因子活性降低而造成凝血功能障碍。 血友病抑制物：血友病抗体，成因复杂，通常由血友病患者对凝血因子药物治疗产生免疫 反应导致。 X 染色体：性染色体，女性的一对性染色体是两条大小、形态相似的 X 染色体，男性则有 X、Y 染色体各一条。 X 染色体隐形遗传：性状或遗传病有关的基因位于 X 染色体上，基因性质为隐性，伴随 X 染色体的行为传递。 vWF：Von Willebrand Facto，血管性血友病因子抗原，可作为凝血因子的载体。 TF：Tissue Factor，组织因子，是由氨基酸残基组成的跨膜单链糖蛋白，正常情况下，组 织因子位于血管壁外膜细胞，包绕血管的成纤维细胞。 TFPI：Tissue Factor Pathway Inhibitor，组织因子途径抑制物，控制凝血启动阶段的一 种体内天然抗凝蛋白，对组织因子途径 (即外源性凝血途径) 具有特异性抑制作用，曾称 8 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 为外在途径抑制物。 外源性凝血途径：参加止血的凝血因子并非全部存在于血液中，还有外来的凝血因子参 与，是从组织因子暴露于血液而启动，到因子被激活的过程。 内源性凝血途径：参与止血的凝血因子全部来自血液，通常因血液与带负电荷的异物表面 (如玻璃，白陶土，硫酸酯，胶原等)接触而启动。 ATIII：Antithrombin III，抗凝血酶 III，可反映机体抗凝系统的功能。 蛋白 C：机体内一种重要的生理性抗凝蛋白。 纤维蛋白：一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，是凝血过程、血栓形成过程中的重 要物质。 凝血酶：一种丝氨酸蛋白酶，也是血液凝血级联反应中的主要效应蛋白酶，作用于血液凝 固过程的最后一步，促使血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白，从而达到速 效止血的目的。 反馈调节：在一个系统中，系统本身的工作效果反过来又作为信息调节该系统工作的调节 方式。 GNI：Gross National Income, 国民总收入，反映国家整体经济活动的重要指标。 因子替代疗法：目前血友病最有效的治疗手段，通过注射凝血因子药物将患者体内凝血因 子提高到止血水平。 9 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 2 中国血友病用药行业市场综述 2.1 血友病定义与分类 血友病为一组遗传性凝血功能异常的出血性疾病， 特征是凝血因子缺乏引发凝血功能障 碍， 导致患者凝血时间延长， 终身具有出血倾向， 重症患者没有明显外伤也可发生 “自发性” 出血。 如果患者不能得到标准规范的治疗， 血友病具有很高的致残率及致死率， 接受标准规 范治疗的患者可相对正常生活。 血友病患者症状主要体现在出血及出血相关症状、 出血所致损伤相关症状， 以及治疗相 关症状三个方面（见图 2- 1） ： 图 2- 1 血友病患者症状 来源：头豹研究院编辑整理 血友病可分为血友病 A（FVIII 缺乏） 、血友病 B（FIX 缺乏） 、其他凝血因子缺乏、获 得性血友病（抑制物阳性血友病患者）等。血友病 A 与血友病 B 均为 X 染色体隐性遗传疾 病，因此，绝大多数患者为男性，极少数为女性（见图 2- 2） 。血友病患者家族常有出血病 史。所有血友病患者中，血友病 A 患者占 80%-85%，血友病 B 患者占 15%-20%，其他血 友病患者极为罕见。 10 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 图 2- 2 血友病 A 和血友病 B 遗传图谱 来源：头豹研究院编辑整理 根据患者体内凝血因子的活性水平， 血友病患者可分为轻型患者、 中间型患者， 以及重 型患者（见图 2- 3） 图 2- 3 根据严重程度血友病分型 11 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 来源：头豹研究院编辑整理 2.2 血友病用药定义与分类 因子替代疗法是目前血友病的主流疗法。血友病 A 与血友病 B 的因子替代疗法药物首 选基因重组人凝血因子 VIII、人凝血因子 IX 或者病毒灭活的血源性人凝血因子 VIII、人凝 血因子 IX，仅在无上述条件时选择血浆冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。血友病 B 和抑制物阳性 血友病患者治疗可采用人凝血酶原复合物（PCC）与人凝血因子 VIIa 两种药物。 根据治疗时机， 因子替代疗法可分为按需治疗和预防治疗。 按需治疗指患者发生出血后， 通过注射凝血因子将患者体内凝血因子活性提高至期望的止血水平， 以达到缓解疼痛、 减少 损伤、 挽救生命的目的， 但按需治疗无法阻止关节病变的发生和发展。预防治疗指在出血事 件发生前，通过定期注射凝血因子，降低自发性出血频次，可达到避免关节、肌肉损伤，避 免患者残疾的目的。 除上述凝血因子治疗药物外， 近十年来， 血友病治疗领域开始非凝血因子治疗药物的研 发， 非凝血因子治疗药物包括艾美赛珠单抗、 Anti-TFPI 抗体、 抗凝血酶抑制剂、 Anti-APC serpin 等（见图 2- 4） 。 图 2- 4 血友病用药分类 12 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 来源：头豹研究院编辑整理 2.3 血友病治疗方法发展 作为罕见病，血友病治疗在过去 50 年均采用因子替代疗法，几乎没有改变。因子替代 疗法中采用的凝血因子治疗药物历经三代产品。 （1） 一代产品：血源性凝血因子。20 世纪 40 年代与 50 年代，人们采用输全血或 冷冻血浆的方式缓解血友病症状。 1969 年， 凝血因子提取物出现， 成为第一代 血友病治疗药物。但血源性凝血因子生产原料不易获得，且存在血源感染的可 能性。20 世纪 80 年代，美国发现接受血源性凝血因子治疗的血友病患者出现 艾滋病及乙肝病毒感染症状。 （2） 二代产品：重组凝血因子。20 世纪 90 年代，重组凝血因子出现，避免了血源 13 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 性凝血因子携带致病病毒的风险，且打破了药物产量受血浆采集量的限制。 1992 年， 全球第一个重组 FVIII 获批。 1997 年， 第一个重组 FIX 获批， 至此， 血友病治疗进入重组凝血因子替代疗法时代。 （3） 三代产品：长效重组凝血因子。血友病作为慢性病，患者需要终身用药。前两 代药物半衰期短，且需静脉注射，患者依从性不高。2014 年，Biogen 公司研 发的全球首个长效重组 FVIII、FIX 获批上市，将原有凝血因子的半衰期延长了 一倍以上。 近十年，血友病治疗方案出现因子替代疗法以外的选择。2017 年 11 月，由罗氏 公司研发的全球首款治疗血友病 A 的非凝血因子类治疗药物艾美赛珠单抗注射液 获 FDA 批准上市。2018 年 11 月，艾美赛珠单抗获得 NMPA 批准上市。Anti-TFPI 抗 体、抗凝血酶抑制剂药物仍处于临床试验阶段（见图 2- 5） 。 图 2- 5 血友病治疗方法发展历程 来源：头豹研究院编辑整理 14 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 2.4 中国血友病用药行业市场规模 中国血友病行业市场规模呈现快速增长的趋势。根据销售端统计，2014-2018 年，中 国血友病行业市场规模由 4.4 亿元增长至 17.7 亿元，年复合增长率为 41.6%。未来五年， 血友病患者用药需求大、 重组产品进口替代空间广阔、 医保支持力度增加将成为驱动行业市 场规模扩张的主要原因。在此背景下，中国血友病用药行业市场规模将以 27.0%的年复合 增长率继续保持增长，到 2023 年，市场规模有望上升至 58.5 亿元（见错误!未找到引用 源。 ） 。 图 2- 6 中国血友病用药行业市场规模（销售端统计） ，2014-2023 年预测 来源：头豹研究院编辑整理 中国血友病用药行业市场规模持续增长受到以下原因驱动： （1）血友病患病人数多，预防治疗普及推动用药需求增加：中国血友病患病人群基数 大，血友病用药潜在市场空间广阔。同时，按照干预时段划分，血友病因子替代疗法可分为 按需治疗和预防治疗， 中国接受预防治疗的血友病患者比例低。 未来， 中国血友病预防治疗 的普及将有助于血友病用药量的大幅提升； 15 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 （2）血源性凝血因子供不应求，国产重组产品发展空间大：中国血友病患者人均用药 量远不及全球平均水平， 若以全球平均用药量为基准， 中国患者潜在需求巨大。 重组凝血因 子是血友病凝血因子替代治疗领域的主流药物。 国产产品相较于进口产品性价比更高， 且供 给稳定。 国产重组凝血因子上市后， 在与进口重组凝血因子的竞争中更具优势。 国产产品销 量增加有利于企业摊薄研发成本，提高利润率，促进行业整体发展； （3）医保支持力度加大，患者及家属支付能力提升：血友病患者需要终身用药，治疗 费用敏感性较高， 现有医保政策可覆盖部分血友病预防治疗花销， 未来， 伴随医保政策的完 善， 以及高性价比国产重组凝血因子产品的上市， 患者经济负担进一步减弱， 患者及家属支 付能力提升，带动用药需求的增长。 2.5 中国血友病用药行业产业链分析 中国血友病用药行业上游市场参与者为采浆站、 生物技术与药物研发机构、 原材料及仪 器提供商；中游环节主体为血友病用药生产商；下游环节主体是血友病患者（见图 2- 7） 。 图 2- 7 中国血友病用药行业产业链 16 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 来源：头豹研究院编辑整理 2.5.1 上游分析 中国血友病用药行业上游市场参与者为采浆站、 生物技术与药物研发机构、 原材料及仪 器提供商。 血源性凝血因子与基因重组凝血因子产业链上游核心参与者有所不同， 前者产业 链上游主要环节是采浆站，后者产业链上游主要环节是生物技术与药物研发机构。 采浆站： 从在血友病用药行业从事项目管理超过十年的专家访谈处得知， 血源性血友病 用药是从血浆成分血浆蛋白中分离提纯得到的物质， 技术壁垒相对较低， 产品生产主要依赖 血浆获得量及血浆质量控制，血浆成本在血源性血友病用药总成本中占比超过 90%。单采 浆站为血源性血友病用药生产商提供血浆原料， 不同于一般血站， 单采浆站由血液制品企业 控股或独资自行开设， 所采血浆不可用于临床输血， 只可供应至企业进行人血白蛋白、 球蛋 白、凝血因子等药物的生产。2018 年，中国采浆站总数为 253 个，上市公司采浆站数量占 比超过 70%，对于有众多采浆站子公司的企业，如上海莱士、泰邦生物等而言，血浆原料 的供应量与价格基本可控， 不会因血浆原料价格变动导致成本发生较大波动。 在血浆质量控 制方面， 血源性凝血因子生产企业对献血浆者的健康状况有明确规定， 同时遵循严格的血浆 筛选和采集过程，以保证产品的安全性。 生物技术与药物研发机构： 基因重组血友病用药的制备过程不涉及人或动物血浆来源的 蛋白原料， 对基因工程技术与生产工艺要求高， 产业链上游的核心参与者为生物技术与药物 研发机构。 中游企业主要成本投入为前期技术研发投入， 伴随药品上市， 药品产量增加可逐 步摊薄研发成本， 企业利润率将大幅升高。 生物技术是生物药制造企业的核心竞争力， 目前， 中国从事基因重组血友病用药研发的企业均通过与高校科研机构合作、 重点建设企业内部研 发部门、以及与医药研发合同外包服务机构（CRO）合作等方式，自主建立上游技术平台体 系，掌握核心竞争力。 17 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 原材料与仪器生产商：血友病用药原材料主要包括各类氨基酸、葡萄糖、酒精、稳定剂 等耗材，仪器包括一次性生物反应器、生产层析系统、离心机、生物反应器、除病毒过滤系 统、细胞株开发仪等。相较于原材料耗材，仪器设备的成本更高。除稳定剂等个别原材料， 上游原材料与设备基本实现国产化， 供应商数量较多， 中游生产企业选择范围广、 议价能力 强、采购价格基本合理、原材料与仪器成本波动幅度小。 2.5.2 下游分析 血友病用药行业下游主要参与者是血友病患者。 血友病用药先进入各级医疗机构， 进而 在专业医师、护士的指导下应用于患者。现阶段中国预计有将近 10 万名血友病患者，患病 人数处于全球前列， 然而， 中国血友病患者的诊疗率处于较低水平， 大部分患者没有得到确 诊或接受正规治疗，潜在患者数量大。血友病治疗方案分为按需治疗与预防治疗。过去，中 国血友病患者主要接受按需治疗，按需治疗忽略了隐形出血对关节的伤害，导致 70%左右 的关节致残率。 现阶段， 预防治疗在中国刚刚起步， 血友病诊断与治疗中国专家共识 （2017 年版） 推荐低剂量预防治疗方案。预防治疗方案的推行将大幅增加血友病用药的需求量。 美国、 欧洲等发达国家与地区普遍采用中剂量和大剂量预防治疗， 伴随经济条件与医疗条件 的改善， 中国血友病预防治疗方案将逐步向发达国家与地区靠拢， 进一步推动患者用药需求， 促进中游血友病用药生产商的规模扩大。 3 中国血友病用药行业驱动因素分析 3.1 血友病患病人数多，预防治疗普及推动用药需求增加 中国血友病患病人群基数大，血友病用药潜在市场空间广阔。 根据统计数据， 女性血友 病患者罕见，血友病 A 在男性群体中发病率约为 1/5,000，血友病 B 在男性群体发病率为 18 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 1/25,000，且血友病发病率没有明显种族及地区差异。 血友病诊断与治疗中国专家共识 （2017 版） 提出，中国血友病患病率为 2.73/100,000。由于经济因素等方面原因，不同 时期血友病发病率存在差异。2018 年召开的中国第 11 届血友病年会披露，中国预计有约 10 万名血友病患者，但官方注册人数仅为 18,712 人。同时，血友病患病人群中，重型与中 间型血友病患者占比大。根据 World Federation of Hemophilia 调研统计数据，虽然不同 收入水平国家血友病轻型、重型患者比率略有差异，但整体而言，血友病 A 与血友病 B 重 型与中间型男性患者合计占男性患者总数的 60%左右 （见图 3- 1） ， 重型与中间型血友病患 者必须及时接受药物治疗，否则，易因关节病变导致残疾，严重时危及生命。 图 3- 1 血友病 A、血友病 B 在不同收入水平国家分型占比情况，2018 年 19 此文件为内部工作稿，仅供内部使用 报告编号19RI0855 来源：World Federation of Hemophilia、头豹研究院编辑整理 血友病预防治疗的推广将增加对血友病用药的市场需求。 预防治疗指定期给患者注射凝 血因子使患者体内凝血因子保持在 1%以上，可分为初级预防治疗、次级预防治疗和三级预 防治疗三个级别。不同级别的预防治疗相较于按需治疗，均具备明显优势（见图 3- 2） ，接 受预防性治疗的血友病患者发生关节出血的可能性较按需治疗患者下降 3 倍多，关节损伤 可减少约 83%。1995 年，预防治疗正式成为美国治疗血友病的标准疗法。美国约有 70% 左右的血友病患者坚持预防治疗，而中国接受预防治疗的血友病儿童患者仅为 3%，成年患