毒理学研究的最佳实践：提高药物安全性：目前面临的挑战和新方法.pdf

毒理学研究的最佳实践 提高药物安全性： 目前面临的挑战和新方法 专题报告2 : 3 U L - H C - 毒性领域前沿 未来2年 ， 全球毒性市场规模预计将达 到235.5亿美元 。 1 食品、 农产品和个人护理产品等多个 行业均依赖毒性测试以确保这些产品 在人用或消费时的安全性。 生物技术 和制药行业可能代表着该市场最大的 两个驱动力 。 据估计 ， 在进入期临床 试验的活性物质中 ， 每8 种产品仅1 种 获得批准进入市场销售 。 2 临床试验的 低成功率主要取决于两大因素： 人体 疗效不佳和严重不良事件 。 3 意料之外 的临床前毒性和临床阶段的不良事件 是药物研发终止的主要原因 ， 这也直 接导致药物开发成本的不断增加 。 诸多因素都会导致患者使用某种特定 药物治疗后出现不良事件。 不良事件 在很大程度上取决于药物本身的固有 特性 ， 例如与脱靶效应相关的毒性以 及化合物的代谢和药代动力学特征。 但是 ， 人们也逐渐认识到遗传学在决 定特定个体的不良预后程度方面所起 到的微妙作用。 总体而言 ， 这些发现 可用于提高药物研发项目的总体成功 率。 我们将在下文中讨论药物发现阶 段的每一步对提高研发成功率的重要 意义以及一些可纳入到工作流程的最 佳实践 。 解决脱靶效应和考 虑遗传学因素在不 良结局中的作用有 可能提高药物研发 项目的总体成功 率。 2尽早开始： 在药物发现阶段识别风险 对于每一种获得监管机构批准的药 物 ， 在其早期发现阶段往往需要对 5,00010,000种化合物进行筛选 ， 其 中仅有几百种可用于临床前开发3 。 全球药物研发的支出预计到2022年将 达到920亿美元 ， 投资者迫切希望将最 强效和风险最小的候选药物推向临床 应用 ， 以确保其资金能够得到合理使 用2 。 因此 ， 有必要对这一阶段中可能 影响先导候选化合物确定所需投入的 总成本和时间的所有相关因素进行精 确的评估 。 从安全性角度考量 ， 一些需 要重点考虑的因素包括靶点的可靠 性、 分析方法、 药物设计、 先导化合物 识别和药物再利用等 。 靶点可靠性 几乎所有的早期药物发现研究均是基 于已发表的文献 。 因此 ， 该阶段的工作 重点是验证已有数据的有效性 ， 以及 识别可成药靶点和/ 或药物可发展的 疾病领域 。 尽管概念验证本身可能即已充满挑 战 ， 但还需要确定新颖靶点是否会由 于药物不良反应而以浪费时间、 金钱 和资源而告终 ， 同时 ， 还需要对给定靶 点的潜在安全性进行评估 。 新靶点存在固有风险 ， 除了从基因沉 默或基因敲除研究中获得的已有数据 （ 如果有 ） 外 ， 总体上对其相关毒性知 之甚少 。 在药物研发的初始阶段 ， 通过 基于网络的方法了解相邻靶点可以为 不良事件潜在的作用机制及其改善计 划提供独特见解。 相应的策略并不一 定是放弃该靶点 ， 而是对临床前毒性 或临床阶段出现的不良事件进行预测 并准备好应对措施。 如图1 所示 ， 对新 发现的靶标IKKB进行相邻靶点分析 ， 该靶点可与许多其他靶点发生直接相 互作用 ， 而这些靶点有已知的靶标预 警（ class alert ） 数据 。 在药物开发过程 中考虑到这些信息 ， 将有助于降低因 相邻靶点产生的正面或负面影响而造 成的预料之外的风险 。 紫色靶标含有已知的靶标预警 （class alert ） ， 而蓝色靶标含有与药物相关的药物预警 （drug alert ） 。 当靶标家族在临床前的 基因削弱/基因敲除模型中出现不良事件或有已知的人类基因-疾病相关性时 ， 使用靶标预警 。 来源： Bioinfogate OFF-X 图1：靶 标 IKK-B的邻域分析 TAB-3 DPP4 NLRP2 NLRC5 BRCA1 相关蛋白 1L5 细胞因子受体共同的 亚基 GM-CSF 受体， 亚基 含 SAM 和 SH3 结构 域的蛋白 1 白介素 5 受体， 亚基 PKC- IKK-B 泛素特异性蛋白 酶 18 含有 CARD 的细胞 凋亡相关斑点样蛋白 靶标预警 药物预警 3数据分析的综合方法 了解药物临床前毒性的一种更全面 的整体分析方法是采用多组学数据集 （ 基因组学、 转录组学、 代谢组学和蛋 白质组学 ） ， 以确定毒性特异性的生物 标志物和对候选化合物治疗敏感的通 路。 这种方法的目的并不是评估单个 靶标或所关注的生物标志物周围的邻 域 ， 而是增加对药物发生作用的总体 通路和过程的了解 （ 图2 ） 4 ， 5 。 在多种 分子水平上评估治疗结果不仅能够对 实验数据进行交叉验证 ， 而且有助于 识别参与毒性作用机制的尚未被发现 的关键靶标 。 既往研究已发现 ， 对于与 环孢菌素S 和波生坦等药物相关的肝 损伤 ， 可通过综合运用多组学数据了 解发病机制和识别生物标志物 6 。 使用450nM的多柔比星处理干细胞来源的心肌细胞 ， 在实验的第7天（ 实 验 1 和2）和 第 14天（ 实 验 3 和4） 获得蛋白质组学 （实 验1 和3 ） 和基因表达 （ 实验2 和4 ） 数据； 对这些数据进行综合分析得出最明显的信号通路图谱 ， 该图谱表明-4整合素 介导的细胞黏附和迁移受到干扰 。 温度计中向上的红色和蓝色显示条分别表示表达上调或下调 。 来源： MetaCore, a Cortellis solution 图2： 用于识别对药物治疗最敏感的生物学通路的综合数据分析 内皮细胞 小肠上皮细胞 白细胞 细胞定向 迁移 黏附性能稳定 板状伪足的 形成 纤维 -4/-1 整 合素 (p85) -4/-7 整 合素 细丝蛋白 A PKA 在细胞骨架 重组中的作用 PKA-cat （cAMP 依赖性 蛋白激酶） IA 类 PI3K 调节性亚基 IA 类 PI3K 催 化性亚基 膜磷脂 Ptdins(4,5) P2 膜磷脂 Ptdins(3,4,5) P3 Rho 鸟苷三磷 酸酶对肌动蛋 白成核和聚合 的调节作用 F- 肌动蛋白 细胞骨架 细胞骨架 桩蛋白 4来源： Bioinfogate OFF-X 图3： 舒尼替尼 、 vorolanib 、 toceranib和法米替尼的结构相似性及安全性特征比较 药物设计和先导化合物识别 识别先导候选化合物或许是药物发 现过程中最重要的一步。 这些候选化 合物中或许有一个最终会成为下一个 “重磅炸弹” 药物 ， 但也有可能因为研 发失败而增加令人沮丧的药物研发失 败率。 识别先导化合物的主要目的是 确定在实验中耐受性良好且药效最好 的药物。 可采用几种策略识别先导化 合物以加速临床前开发的进展 ， 包括 以靶点为中心的方法和高通量的表型 筛选法 。 以靶点为中心的方法 使用以靶点为中心的方法需要筛选出 一个经过充分研究且对提高疗效有益 的靶点 。 这是药物发现的经典方法 ， 而 且也是目前为止行业中最流行的观 点。 利用从靶点的三维结构 （ 例如 ， 通 过X 射线晶体学 、 核磁共振光谱或电子 显微镜 ） 获得的信息并基于计算机辅 助药物设计 ， 可以模拟创建出能够调 节给定靶标活性的化合物并通过实验 对其进行测试。 然后也可以使用类似 的方法用于识别 “ 脱靶 ” 效应 。 例如 ， 对 艾滋病蛋白酶抑制剂奈非那韦进行蛋 白质- 配体对接分析 ， 发现该药物能够 抑制多种与肿瘤相关的激酶 ， 从而为 观察到的抗肿瘤效应提供了假设 7 。这 种分析方法也将有助于根据预测的脱 靶效应对新化合物的毒性进行预测 ， 尤其是当脱靶作用相关的不良预后已 经众所周知或在既往研究中已得到确 认时 8 。 高通量表型筛选 机器人技术、 微流控技术到化学和干 细胞生物学等领域的进展使得高通 量筛选 （HTS） 技术得以问世并获得成 功。 在多种底物中对几百万种化合物 进行筛选 ， 是确定候选化合物的一种 更快速和经济的方法。 HTS 由于能够 识别出具有新型作用机制的新分子 实 体（ NME ） 抗菌剂而广受推崇 9 。 HTS 法还简化了对化合物库的大规模毒 性筛选过程 ， 并常规性地在工作流程 中得以应用 （ 例如 ， 抑制钾离子通道 或hERG的亚基 ） 。 使用HTS 之前 ， 药物 化学家更加依赖计算机辅助工具 ， 使 用定量构效关系 （QSAR ） 和定量结构 体外体内关系 （QSIIR ） 进行虚拟的化 合物库筛选 ， 以预测化合物的治疗特 性以及吸收、 分布、 代谢、 排泄和毒性 （ADMET）。 图4 （ 见下页 ） 显示了通过QSAR获得的 盐酸多柔比星蛋白结合率和毒性预测 结果。 这些预测结果有助于对可进入 HTS 分析的化合物进行分类。 虽然这 些工具本身也是一种宝贵的资源 ， 但 也应注意将其纳入工作流程中 ， 以便 对药物的药理学数据、 脱靶效应以及 类似结构的化合物的成功率和失败率 进行严格评估 ， 如图3所示 。 输入检索关键词 交叉参照 系统器官分类（23） 皮肤及皮下组织类疾病 全身性疾病及给药部位各种反应 血管与淋巴管类疾病 胃肠系统疾病 血液及淋巴系统疾病 内分泌系统疾病 编辑结构 舒尼替尼（上市）（2006 年） 相似性：100% 主要作用靶点 次要作用靶点 主要作用靶点 主要作用靶点 主要作用靶点 vorolanib（II/III 期） 相似度：90% toceranib 相似度：97% 法米替尼（III 期） 相似度：90% 5图4： 盐酸多柔比星的QSAR预测结果 特征 模型描述 数值 （TP ） P- 糖蛋白抑制剂 （Pgp-inh），pIC50 人Pgp 抑制剂 ， pIC50 （uM ） ， 临界值-1.7 。 该数值越大表明抑制活性越强 。 模型描 述： N=274 ， R2=0.85 ， RMSE=0.4 。 -0.81 (59.88) Pgp 的潜在底物 人Pgp 的潜在底物 ， 范围0-1 。 临界值0.5 。 数值接近1 表明其为潜在配体 。 参考文 献： Penzotti, Lamb, et al., 2002 (PMID: 11960484).模型描述： N=192 ， R2=0.65 ， RMSE=0.3 。 0.93 (99.63) 特征 模型描述 数值 （TP ） 心脏毒性 可能诱导心脏毒性 。 临界值为0.5 。 数值0.5表示潜在的毒性化合物 。 训练集包括可 在体内引起心脏毒性的化合物和药物 。 模型动物： 小鼠 、 大鼠和人 。 模型描述： 训练 集N=143 ， 测试集N=30 ， 灵敏度=0.80 ， 特异性 =1.00 ， 准确度 =0.90,MCC=0.82 。 参考文 献： 科睿唯安 ， 点击此处查看训练集 。 0.94 (99.63) 细胞毒性模型 ， -log GI50 （M ） 对MCF7细胞系 （ 白种人乳腺癌细胞 ） 的生长抑制 ， pGI50 。 临界值为6 。 数值为6 8 提示为毒性代谢物 ， 6为 佳 ， 3 更好且毒性较小 。 参考文献： DTP/NCI 。 模型描 述： N=1474 ， R2=0.9 ， RMSE=0.05 。 6.67 (99.63) 附睾毒性 可能诱导附睾毒性 。 训练集包括可在体内诱导附睾毒性的化合物和药物 。 模型动 物： 小鼠 、 大鼠和人 。 临界值为0.5 。 数值0.5表示潜在的毒性化合物 。 模型描述： 训 练集N=252 ， 测试集N=42 ， 灵敏度=0.90 ， 特异性=0.86 ， 准确度=0.88 ， MCC=0.76 。 0.8 (99.63) A. 预测蛋白结合率的QSAR模型： 数值大于列出的临界值 ， 表明化合物抑制P- 糖蛋白的可能性较大 ， 是P- 糖蛋白的潜在底 物 。 括号中的数值 （TP ） 指的是Tanimoto系数优先次序 。 B. 毒性预测： 数值为红色且大于临界值 ， 表明化合物表现出心脏毒性 、 细胞毒性和附睾毒性的可能性较大 。 括号中的数值 （TP ） 指的是Tanimoto系数优先次序 。 来源： MetaCore, a Cortellis solution 6药物再定位 随着药物研发成本的不断飙升 ， “ 老药 新用 ” 的方法广受药物开发商的青睐 。 对于一些在临床试验中具有安全性且 耐受性良好但未能显示出疗效的药 物 ， 探索该药在其他疾病领域进行单 药治疗或联合治疗的疗效 ， 相对于投 入时间和资金研发新的候选药物 ， 是 一种颇具吸引力的替代方法。 一些制 药公司已开始实施这种做法 ， 他们期 望藉此为所投资的产品带来销售增长 及专利期延长 。 相应地 ， 对于已知存在安全性问题的 药物 ， 可以开发新的适应症 ， 以在副作 用极小或无副作用的情况下 ， 进行再 利用。 虽然成功地对药物进行再利用 需要检索化合物库和药物数据库 10 ， 但相关体外实验 、 动物模型 、 药理学研 究、 临床试验和安全性数据提供的支 持性信息可以节省大量时间并提高药 物再利用过程的效率 。 图5 （下 页） 列 出 了非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）的 前 10个潜在靶点 ， 这些靶点有对应的已 上市药物或正在开发新的适应症 。 制药公司正设法寻 求药物再定位 ，以 此为产品带来销售 额攀升和专利期延 长。 7图5： 按适应症新颖性排列的非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）前 9个治疗靶点 排序 靶点主要名称 基因名称 药物 实验药 理学 动物 模型 生物标 志物的 使用 基因 研究 证据 筛选 合计 筛选 合计 筛选 合计 筛选 合计 1 白介素-1 IL1B 0 768 623 0 119 26 4973 1 614 2 雌激素受体 ESR1 0 757 2462 0 87 0 2055 2 781 3 信号转导和转录活化因子3 STAT3 0 490 1233 0 105 8 1995 1 362 4 载脂蛋白 E APOE 0 20 26 8 1264 5 973 1 891 5 晚期糖基化终产物特异性 受体 AGER 0 102 72 0 77 5 885 2 179 6 微粒体甘油三酯转运蛋白大 亚基 MTTP 0 366 181 2 16 2 97 1 85 7 1-磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸磷 酸二酯酶-1 PLCG1 0 10 111 0 1 0 280 1 65 8 -1-抗胰蛋白酶 SERPINA1 0 20 0 0 10 7 1054 1 104 9 HLAI类组织相容性抗原，A-1 链蛋白 HLA-A 0 23 40 0 42 0 463 1 398 此表列出了靶点和记录的数量 ， 以及支持每列表头证据 。 与总数相关的数值表示包括NASH在内的所有疾病领域 。 来源： Cortellis Drug Discovery Intelligence药物早期研发情报 8了解器官特异性毒性 ， 减轻动物实验负担 个体化治疗 动物实验会增加药物研发的成本 ， 而 且在生物医学研究中使用动物进行实 验的伦理问题日益受到关注 。 此外 ， 动 物模型和人体之间的生物学和代谢途 径存在一定的差异 ， 经常导致临床转 化失败。 这些差异表现为药物对人体 的疗效不佳和/ 或临床试验阶段发生 不良事件 ， 这两种情况均是导致药物 研发失败的主要原因 。 实 施“ 3R” 策略 （ 替代、 减少和改进 ） ， 即采用体外试验和计算机模拟方法替 代动物实验 ， 减少对动物实验的需求 和改进实验设计 ， 可以大大减轻动物 实验的负担 。 2013年 ， 欧洲根据欧洲化 妆品指令第7 版修正案 ， 禁止使用脊椎 动物进行分析欧洲化妆品成分的动物 实验。 跨大西洋智囊团随后发布了一 份毒理学的报告 ， 该报告为毒性实验 的替代方法 （ 非动物实验 ） 制定了指导 原则11 。 其中一个要点是呼吁采用综 合性的实验策略 ， 仅使用一种方法不 会被视为金标准 。 相反 ， 该指导原则强 调的重点是采用多种体外实验方法得 出结论 ， 以及使用系统的生物学方法 ， 以100%准确度建模和预测不良事件 。 事实上 ， 如上文所述 ， 高通量筛选已显 著地提高了我们在多个给药间隔进行 快速检测化合物库的能力 。 此外 ， 在干 细胞、 基因编辑和微流控技术领域的 最新进展使得大规模使用2D 、 3D细胞 共培养技术变得更为容易。 将毒性研 究与正确的细胞/ 组织/ 器官试验相结 合 ， 可在体外进行大规模的实验 ， 以重 建相关的组织微环境。 采集大量数据 点的方法将有助于开发出准确度更高 的预测模型 ， 以及从生物学机制上深 入了解与不良事件相关的信号转导通 路 （ 有害结局路径AOP ） 。 这种从机制 角度进行的了解将给研究人员带来极 大获益 ， 使得他们能够在开发NME或 研究药物再利用的可能性时据此做出 明智的决定 。 同时 ， 美国环境保护局推 出的ToxCast和Tox21计划旨在了解环 境和工业化学品相关毒性背后的机 制 ， 希望能够将这些机制作为工具用 于未来制定监管策略 12 。 下一代测序技术的发展速度令人难以 置信 ， 这使得全基因组测序的成本大 为降低 ， 并且能够基于众多因素进行 大量的比较。 这一技术进步开启了毒 理基因组学 （ 和药物基因组学 ） 的新时 代 ， 为研究人员提供了大量的组学数 据集 ， 用于探索药物或有毒物质在不 良事件中的作用机制。 其中一个例子 是评估基因变异对不良事件发生风险 的影响。 确定这种相关性将有助于识 别能够从特定药物获得最大获益的 患者人群以及特定个体的最大耐受剂 量。 关于基因变异对药物诱导的不良 事件的影响 ， 有一个广为人知的例子： 接受多柔比星化疗的女性出现心脏毒 性 ， 在接受曲妥珠单抗合并用药后心 脏毒性进一步加重 13 ， 14 。 与此相似 ， 表观遗传学 （ 又称药物表 观基因组学 ） 如何确定毒性的易感性 或增加毒性风险也日益受到关注。 在 DNA甲基化和组蛋白乙酰化方面的差 异与化疗耐药性有关； 药物的表观基 因组学和药效学中涉及的某些基因的 表达受到调节 15 。 这种变化不仅影响 药物的有效性 ， 而且可能会导致药物 安全性发生变化 。 因此 ， 在患者层面了解疾病生物学机 制可能对治疗方案产生重大影响 ， 因 为这种方法使得临床医生能够根据已 知的致病因素进行个体化的药物选择 和确定剂量 。 此外 ， 对用于监测或预测 治疗毒性的生物标志物进行全面了 解 ， 将有助于指导临床医生制定治疗 方 案 。图 6 显示了用于预测乳腺癌治疗 毒性的生物标志物选择列表 。 9图6： 用于预测乳腺癌治疗毒性的生物标志物选择列表 生物标志物名称 生物标志物类型 最高验证 阶段 功能 分析方法 底物 验证阶段 羰基还原酶 NADPH1 基因组学 晚期人体研究 预测治疗 毒性 聚合酶链反应+DNA 直接测序法 脱氧核糖核酸 早期人体研究 二氢嘧啶脱氢酶 NADP+ 蛋白质组学；基因组学 推荐/ 批准 预测治疗 毒性 基因分型（DNA） 脱氧核糖核酸 晚期人体研究 二甲基苯胺单加氧 酶N-氧化物形成2 蛋白质组学；基因组学 晚期人体研究 预测治疗 毒性 实时PCR（DNA） 检测 脱氧核糖核酸 早期人体研究 组胺N-甲基转移酶 蛋白质组学；基因组学 晚期人体研究 预测治疗 毒性 实时PCR（DNA） 检测 脱氧核糖核酸 早期人体研究 透明质酸合成酶3 蛋白质组学；基因组学 晚期人体研究 预测治疗 毒性 聚合酶链反应+DNA 直接测序法 脱氧核糖核酸 早期人体研究 来源： Cortellis Drug Discovery Intelligence药物早期研发情报 人工智能 （AI ） 的作用 技术进步这一主题在前几节中反复出 现 ， 它使得我们能够对多种假设进行快 速检验 ， 并为我们提供了必要的数据以 作出明智的决定。 获得如此海量的实验 数据对于更深入地了解毒性的相关机 制和基因组成的细微差异至关重要 ， 因 为这些因素可以影响不同个体的药物 最大耐受剂量和治疗的有效性 。 因而 ， 下一个挑战是以一种有意义且无人为 偏差的方式 ， 对海量数据进行快速有效 的管理和处理 。 出于这个明确的原因 ， 显然需要将人工智能和机器学习算法 纳入到数据分析的工作流程中。 为实现 这一目标 ， 我们需要了解哪些常见类型 的数据可用于人工智能分析 ， 以及处理 这些数据的潜在方法。 组学数据 在毒理学方面 ， 组学数据分析将主要 用于识别生物标志物和构建AOP。将 使用计算方法 ， 对与不良事件相关的 基因进行优先级排序和验证 ， 以促进 这一目标的达成。 这种方法的一个关 键点是需要考虑相互作用组的先验信 息 （ 即特定个体的基因之间已知的相 互作用 ， 包括被采样的基因及其邻近 基因的相互作用 ） 以及相互作用组各 组分之间的已知关联及其与毒性的机 制关联。 有关蛋白质间相互作用网络 的了解正在被日益广泛地用于确定药 物相关的副作用 ， 既往已对相关的一 些示例进行过回顾和介绍 16 。 10高通量筛选 高通量筛选产生的数据集在很大程 度上依赖计算方法对数据进行处理 ， 以生成剂量- 反应曲线 ， 以及预测一 组化合物的半数致死浓度 （LC50）。但 是 ， 对于使用机器学习方法解决毒理 学方面的图像识别和分类问题的需 求也在日益增长。 机器学习已被成 功地用于了解组织病理学以及对肿 瘤区域和非肿瘤区域进行鉴别17。因 此 ， 类似的方法可用于基于图像的心 脏毒性筛选生物测定 ， 以预测剂量依 赖性的心脏毒性 18 。 药代动力学和药效学建模 虽然ADMET QSAR模型已问世数十 年 ， 但采用机器学习方法对药代动力 学数据进行处理分析以预测伊利替 康在转移性结直肠癌患者中的毒性 尚属首次尝试19 。 使用来自于个体患 者的模拟、 生化和分析数据预测药物 导致的副作用 ， 准确度为91%。这 种 预测方法对个体化用药带来了巨大 的影响： 医生根据患者数据对药代动 力学参数进行微调即可显著减少不 良事件的发生 。 使用来自于个体患 者的模拟 、生化和 分析数据预测药物 诱导的副作用 ，准 确度为 91%。 11人工智能面临的挑战 期待 “ 安全 ” 的未来 虽然人工智能为日益增多的大数据分 析问题提供了令人兴奋的解决方案 ， 但我们仍需谨慎行事。 与开发任何新 技术一样 ， 开发人工智能也存在一些 挑战 。 高质量数据 机器学习需要提供高质量的训练数 据集才能做出准确的预测。 无论是采 用ADMET预测模型 （ 例如预测化合物 对hERG通道的阻断作用 ） 还是基于图 像识别进行组织病理学预测 ， 源数据 的质量对于决定预测的准确度至关重 要 。 同样 ， 用于靶标去卷积和生物标志 物预测的其他算法也依赖于既往发表 的有关相互作用通路、 疾病和毒性相 关数据的质量和粒度 。 因此 ， 从可靠的 并经过实验验证的来源获得信息至关 重要 。 机器学习的另一个主要挑战是需要将 大量数据点反馈到模型中 ， 以达到较 高的准确度 。 正因如此 ， 开发人员往往 会求助于公共数据源 ， 并提示以下警 告： 所援引的数据并不能真实地体现 建模的生物学或实验条件。 各种类型 的公共和商业数据库均提供了关于 药物研发的精选信息 ， 这些信息可能 是机器学习的重要信息来源。 最近一 项关于1 型人类免疫缺陷病毒 （HIV-1 ） 整合酶、 蛋白酶和逆转录酶抑制剂的 研究表明 ， 这些类型的资源对于开发 QSAR模型具有效用 20 。 可重现性 使用计算技术解决生物学问题是一 个相对 “年轻” 的领域。 为了将计算技 术纳入药物发现的常规工作流程 ， 必 须对这些技术进行复制和验证。 艾 伦人工智能研究所 （Allen Institute for Artificial Intelligence ） 最近发表的一篇 论文援引了缺乏可重现性以及关于报 告和发表新算法的现有指南 ， 并列出 了一份报告实验结果的清单； 这份清 单包括提供关于计算基础设施、 训练 集和性能、 实施代码以及平均运行时 间的详细信息21。 实施这类策略将有 助于今后对计算技术的使用进行简化 和提高有效性 。 医疗成本的不断增加迫使人们质疑医 疗保健行业目前的做法是否具有可持 续性 。 随着药物研发的成本逐年增加 ， 我们需要认真研究造成研发成本上升 的潜在因素。 药物诱导的毒性和不良 事件是这些问题的核心所在。 在本综 述中 ， 我们研究了在各层级为简化流 程和提高成本效益而实施的毒理学研 究的最佳实践 。 本次分析的一个中心主题是对大数据 的依赖性的增加以及需要进行多重检 验以提高不良事件预测的准确度。 因 此 ， 越来越多的人开始依赖人工智能 来快速 、 可靠地筛选大量数据 ， 并根据 年龄、 种族、 性别和其他特征对药物 诱导的毒性和患者易感性做出准确预 测。 为了提供安全有效的药物而进行 的经济可行的药物研发项目 ， 其未来 取决于毒理学研究方法的改进。 无论 我们的专业技术水平如何 ， 通过实施 本文概述的策略 ， 都可以共同参与毒 理学研究的变革 。 12 home/20171026006058/en/Top-3-Drivers- Toxicology-Testing-Market-Technavio.成功 访问 。 2.参见CMR国际药品研发概况 。 (2019). 3.Matthews H, Hanison J, Nirmalan N. “Omics ” - Informed Drug and Biomarker Discovery: Opportunities, Challenges and Future Perspectives. 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