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1 请参阅本文最后一页免责声明 递送系统助力基因疗法重回 C 位 2019 年 4 月 15 日 递送系统助力基因疗法重回 C位 报告日期： 2019年 4月 15日 近 些年 ， 制药界、学术界、资本 领域 、都对基因疗法产生 了超乎以往的兴趣和热情。 像很多新技术发展的轨迹一样， 基因 疗法 也同样经历初期探索（ 19631990），狂热发展（ 19901999）， 曲折前行（ 19992012）， 到 再度繁荣（ 2012）。 在经历了一 轮 过 山车后，如今 的基因治疗领域 可以比喻为 暴风雨来临前的平静， 其实却 暗流涌动，积蓄着极大的能量。 图：基因治疗的发展历程（ 华金证券研究所整理 ） 和小分子 或 生物药最大的不同在于， 制衡基因疗法的，不是 靶点，还是递送 、递送、还是递送 。如何将精心设计的基因，送 向指定的组织，才是制约基因疗法最大的难题。 2 请参阅本文最后一页免责声明 递送系统助力基因疗法重回 C 位 2019 年 4 月 15 日 自 1984 年逆转录病毒载体发现以来，经过三十多年科研工 作者们的努力，基因疗法的递送系统已经焕然一新。 本文重点梳 理临床上相关的基因 疗法的相关企业以及其平台技术 1. 病毒载体： 纯 天然的不一定是最好的 天然的病毒对人体细胞有很强的感染性，能把病毒自身的基 因组导入到人体细胞中，但同时也具有较强的致病性。以逆转录 病毒感染细胞为例， 病毒先与细胞表面的受体结合， 通过内吞 进入细胞中，然后病毒携带的逆转录酶会将病毒 RNA 逆转录 成为 DNA 并插入宿主基因组中，这使得病毒的遗传信息可以 永久性地存在于宿主细胞中并随细胞的复制增殖传递给子代细 胞。 1.1 逆转录病毒（ Retrovirus, RV） 和慢病毒（ lentivirus, LV） 早在 20 世纪 80 年代， -逆转录病毒（ -retrovirus）及 C 型 逆转录病毒（ C-type retrovirus）被用于第一代基因治疗临床试验， 旨在将缺陷基因的正常拷贝传递到患者的造血干细胞（ HSC）或 T 细胞中。 这是 是临床上最早使用的逆转录病毒类型 ，也是 通常所说的 第一代 逆转录病毒 。 与病毒载体出现之前的常规转基因方法相比， 逆转录病毒的优势主要表现为感染效率高、感染细胞谱系广、基 因稳定表达等 优点 。 3 请参阅本文最后一页免责声明 递送系统助力基因疗法重回 C 位 2019 年 4 月 15 日 但第一代逆转录病毒有重要的缺陷， 会 可能造成插入性突变， 导致癌症的发生。 2000 年，法国内克尔医院研究组利用逆转录病毒感染 HSC 成功治愈 X-连锁重症联合免疫缺陷症（ X-SCID）。但在 3 年后， 其中 5 例受试者发展成白血病，其中 1 位因此死亡，后来发现诱 发白血病是由于逆转录病毒在基因组中的随机插入激活了癌基 因的表达所致。 针对第一代逆转录病毒的局限性，科学家又做了改进， 于 2006 年 发 明 了 第 二 代 逆 转 录 病 毒 ， 主 要 代 表 是 慢 病 毒 （ Lentivirus）。以慢病毒为例， 第二代逆转录病毒主要在感染细 胞类型、 装载容量、基因组插入方式等方面进行了优化。 诱发癌变的风险降低： 慢病毒的基因组通常整合到宿主 细胞基因组的编码区，是随机插入、专一性不强，因此大大降低 了慢病毒基因组集中插入到一个癌症相关基因的附近、激活原癌 基因的可能性， 从而降低了诱发细胞癌变的风险。 此外， 慢病毒对分裂和非分裂细胞的感染效率能达到 30%，而 -逆转录病毒对大多数细胞的感染效率 50 kD 的聚（乳酸 - 共 - 乙醇酸）（ PLGA） 共聚物组成 除此 上述的平台技术之外 ， 脂质体 DOTAP、 Lipofectine、 pH 敏感脂质体等）、阳离子多聚复合物 如聚乙烯亚 胺（ PEI）、 聚酰胺 - 胺（ PAMAM）等 、树枝状高聚 物（ DEN）和各类多 聚物的微粒体（如聚氰基丙烯酸酯 纳米粒、聚乳酸纳米粒等）、 基于特异性受体的配体 介导的核酸分子靶向递送系统和多肽蛋 白类递送载体 。 以及利用唾液酸蛋白、多糖、表皮生长因子、叶 酸、转铁蛋白、甾体激素、单克隆抗体等靶向分子修饰而具有主 动靶向作用的纳米粒 ， 都在递送系统有所运用。 另外 流式电穿孔技术： 2018 年 11 月， MaxCyte 授权 Kite 非独家使用流式电穿孔技术（ flow electroporation） 等更多创新的 物理方法也在不断涌现 3. 全文总结 在过去的几十年中，随着 基因组学的发展和 各类基因递送系 统的更新换代， 基因治疗 逐渐在 遗传学疾病 、癌症 的舞台上脱颖而出 。 现如今，我们已经可以将核酸药物递送到肝脏中去，将编码 的基因通过慢病毒递送到造血干细胞或者 T 细胞 ，再回输 回去 。 然而， 无论是非病毒载体还是病毒载体在临床应用上都面临 着许多挑战。譬如， 病毒载体的 免疫原性 、 基因毒性 、 生产高昂 17 请参阅本文最后一页免责声明 递送系统助力基因疗法重回 C 位 2019 年 4 月 15 日 的生产成本；非病毒载体的肝脏外靶向性、低转染、载容量有限 等局限。 但这丝毫不 能掩盖 基因疗法 独一无二的治疗优势。 它 毫无疑 问 代表着 未来的发展的方向 。 正如 15年 nature的一篇文献标题： Gene therapy returns to centre stage，你 接受 或者不 接受 ，它终将 回归。 参考文献： 1.Naldini, Luigi. Gene therapy returns to centre stage. Nature 526.7573 (2015): 351. 2.Chen, Xiuhui, et al. RNA interference-based therapy and its delivery systems. Cancer and Metastasis Reviews 37.1 (2018): 107-124. 3.Ojala, David S., Dominic P. Amara, and David V. Schaffer. Adeno-associated virus vectors and neurological gene therapy. The Neuroscientist 21.1 (2015): 84-98. 4.Wang, Dan, Phillip WL Tai, and Guangping Gao. Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nature Reviews Drug Discovery (2019): 1. 5.Kulkarni, Jayesh A., Pieter R. Cullis, and Roy Van Der Meel. Lipid nanoparticles enabling gene therapies: from concepts to clinical utility. nucleic acid therapeutics 28.3 (2018): 146-157. 免责声明 请参阅本文最后一页免责声明 免责声明 本报告仅供 智银资本 （以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到 本报告而视其为客户。 本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息，但本公司不保证该等信息的准确性或 完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用，并非作为或 被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。 客户应当认识到有关本报告的 相关 推荐等只是研究观点的简要沟通，需以本公司 sz- 本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所 指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期，本公司可发出 与本报告所载 资料、意见及推测不一致的报告。 客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突，不应视本报告 为作出投资决策的惟一因素。本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户，不构成 客户私人咨询建议。本公司未确保本报告充分考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状 况或需要。本公司建议客户应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况，以及 （若有必要）咨询独立投资顾问。 在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。在 任何情况下，本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责 任。 若本报告的接收人非本公司的客户，应在基于本报告作出任何投资决定或就本报告 要求任何解释前咨询独立投资顾问。 本报告的版权归本公司所有。本公司对本报告保留一切权利。除非另有书面显示， 否则本报告中的所有材料的版权均属本公司。未经本公司事先书面授权，本报告的任何 部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他 人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。所有本报告中使用的商标、服务标记及 标记均为本公司的商标、服务标记及标记。