非阿片类镇痛药当下投资正逢时？.pdf

1 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 报告日期： 2019年 5月 20日 1. 阿片类药物之殇 眼下，美国除了经历风口上的贸易战，还 有多达 1 亿多 美国 人 正 遭受慢性疼痛的困扰， 面临着 严重的 阿片类药物的危机 。 临床上 常用的镇痛药有 ： 非甾体类抗炎镇痛药（如阿司匹林、布洛芬、罗非昔布、 塞来昔布等）， 非甾体类镇痛药对头痛、牙痛、神经痛和肌肉、 关节痛等钝痛疗效较好，而对外伤引起的剧痛及内脏、内脏平滑 肌的绞痛几乎无效。久用不会成瘾，无呼吸抑制作用，但有可导 致消化不良、出血等副作用。 阿片类中枢镇痛药（如吗啡、杜冷丁、曲马多、羟考酮 等）， 阿片类药物主要用于中到重度疼痛治疗，如急性外伤性疼 痛、癌痛和术后疼痛。反复使用阿片类物质将引起机体耐受成瘾。 另外，一些 抗癫痫药、抗抑郁药、选择性 COX-2 受体抑 制剂也用于神经性疼痛及炎症性疼痛的治疗 。 然而 阿片类药物，过去仅用于急性疼痛和癌症疼痛管理 ， 过 去 10 年来的一个趋势是， 逐渐 被用来 缓解背部疼痛等非癌症慢 性疼痛，造成了阿片类药物的滥用。 全球每年有 6.9 万人死于阿片类药物过量，有 1550 万人患 2 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 有阿片类药物依赖 。 单 2014 年，美国就报告了超过 2.4 亿阿片 类药物处方，有近 1.9 万 例与阿片类药物处方相关的死亡 。 据美 国卫生与人类服务部的报告，美国每年因疼痛将导致 6350 亿美 元的负担，包括医疗和生产力损失。 美国国家药物滥用研究所给出的数据表明： 大约 21 -29的患者治疗慢性疼痛滥用阿片类药物。 8 -12的患者会出现阿片类药物使用障碍。 估计有 4 -6患者会从滥用处方类阿片药发展为吸食 海洛因。 图： 1994 至 2014 年各国阿片类药物总消费量的趋势 3 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 与庞大患者对应的则是 快速增长 的 庞大镇痛市场： 2016 年，全球疼痛治疗药物市场达 275 亿美元（包括麻醉 性镇痛药、解热镇痛药和偏头痛治疗药），其中麻醉性镇痛药和 解热镇痛药销售 2012 年以来增速明显， 2016 年均达到 123 亿美 元，抗偏头痛药物销售额也增加了 75%。 2012 2016 年，中国镇痛药处方药市场呈快速上涨趋势， 由 2012 年的 2.6 亿美元上涨至 2016 年的 10.5 亿美元。麻醉性 镇痛药涨势最为迅猛，由 2012 年的 1.3 亿美元涨至 2016 年的 6.2 亿美元，年复合增长率（ CAGR）近 150%；解热镇痛药由 2012 年的 1.3 亿美元涨至 2016 年的 4.2 亿美元， CAGR 为 133%。 2. 非阿片类药 物在研现状 星星之火可以燎原 ？ 尽管美国承受阿片类药物如此的 负担 ，但非阿片类疼痛药物 领域获得私募投资的数量与该问题的严重程度并不相符，与癌症 等 其 他 疾 病 相 比 更 是 微 不 足 道 。 生 物 技 术 创 新 组 织 （ Biotechnology Innovation Organization） 的报告显示，专注疼痛 领域的公司所获得的风险投资只占公司总资金的 3.6，比过去 十年癌症公司风险投资额少 17 倍。 4 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 2007-2016 年美国肿瘤学和疼痛领域获得的风险投资对比（图片来源：药明康德） 投资的滞后带来了研发的滞后。 2018 年 2 月， BIO 数据 展 示 ，目前处于 新药申请（ NDA）或生物制品许可申请（ BLA）阶 段 有 4 种， 3 期临床阶段 有 21 种， 2 期临床 有 49 种，以及 1 期 临床阶段 有 35 种药物 。 在针对新型靶点的止痛药管线中：目前 的研究大约囊括 26 种不同的机制， 我们 并梳理出关键通路和机 制 ，如下 表 所示： 5 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 资料来源：智银资本整理 我们 挑选几个 比较有潜力的靶点 以及代表公司和项目，做简 单的介绍： CGRP:众多机制中最耀眼的明星非 CGRP 莫属， 这也 是疼痛领域近些年来， 为数不多的被 批准上市的靶点。 2018 年， FDA 先后批准了 3 款 CGRP 用于预防偏头痛的抗体药物。分别 是安进 / 诺华联合开发的 erenumab （ Aimovig ）； Teva 的 fremanezumab（ Ajovy）以及礼来公司的 galcanezumab（ Emgality）。 今年的 3 月份， FDA 接受了该公司用于治疗成人急性偏头痛的 口服药 ubrogepant 的新药申请（ NDA） 。分析师指出，受 CGRP 靶向药物的刺激，偏头痛药物市场预计将在未来 10 年内实现大 幅增长，规模可能会超过 110 亿美元。 6 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 NGF 单抗： 与 CGRP 一路高歌猛进的不同， NGF 这 10 年来算是 大 起 大 落 。 Tanezumab（ Pfizer/Eli Lilly）是一种靶向 NGF 的人源化 IgG2 抗体，可以选择性阻断 NGF 和 TrkA 的结合，降 低疼痛感觉向中枢的传导，从而达到止痛的效果。 2017 年 6 月 13 日授予 Tanezumab 快速通道资格，用于中重度髋 /膝关节骨性 关节炎（ OA）、重度慢性腰疼（ CLBP）和癌症骨转移患者的疼 痛管理。对于 OA 适应症， Pfizer/Eli Lilly 先后进行了 3 项 III 期 临床试验，其中 A4091056 和 A4091057 的数据鼓舞人心，然而， 近期 A4091058 数据公布后，其疗效和安全性数据都不甚理想。 Nav1.8:是一种电压门控钠离子通道，它主要表达在背根 神经节（ DRG）中传递痛觉信号的神经元中。 VX-150 是 Vertex Pharmaceuticals 公司 一种口服 NaV1.8 抑制剂，能够通过抑制 NaV1.8 的活性，阻断痛觉的传播。此前， Vertex 公司已经在骨 性关节炎患者和急性疼痛患者中进行了概念验证 2 期临床试验， 表明抑制 NaV1.8 活性可以缓解这些患者的疼痛。 2018 年，美国 FDA 已经授予 VX-150 突破性疗法认定，用于治疗中度至重度 疼痛。 辣椒素受体（ TRPV1）： Concentric Analgesics 开发的 CA- 008 是 一种 迅速转化为一种强效 TRPV1 激动剂 辣椒素 （ capsaicin）。单次局部注射后， CA-008 能通过选择性地使疼痛 传导神经纤维脱敏，来提供持久的疼痛缓解，并且不会产生麻木 7 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 或虚弱。值得一提的是，该药物于 2017 年 12 月获得 FDA 颁发 的快速通道资格， 18 年 9 月获得 FDA 突破性疗法认定用于治疗 术后疼痛。 1b 的临床研究表明在这项研究中，与安慰剂相比， 使用曲线下面积为指标，最高剂量 CA-008将疼痛强度降低 63%， 达到具有统计学显著和临床意义的疼痛强度降低。与安慰剂相比， 使用 CA-008 患者的阿片类药物消耗量减少了近 50。 酸敏感离子通道 （ ASIC） ： 2012 年 Nature 报道， 科学家 从黑曼巴蛇毒中分离出来的含 57 个氨基酸残基、 4 对二硫键 的黑曼巴毒肽 Mambalgins 。这种肽主要是通过抑制表达于中 枢和外周的酸敏性离子通道（ ASICs）而发挥镇痛作用。临床前 的动物试验：研究人员对小鼠外周注射 Mambalgins，以观察小 鼠对疼痛刺激的反应。结果显示，这些受试小鼠的耐烫时间与接 受吗啡注射的小鼠相当，表明 Mambalgins 具有与吗啡相似的镇 痛作用；同时，该毒肽具有与吗啡完全不同的镇痛机制，且不会 产生呼吸抑制作用，可以长期使用。 除了以上 我们 列举的几个靶点之外，近期的 Kineta 与 Genentech 开发 Kineta 的 9/10 烟碱乙酰胆碱受体（ nAChR） 拮抗剂 ，来自 加勒比海原生的小圆锥蜗牛 Conus regius 的毒液， 用于治疗慢性疼痛； 以及 浙江 永展医药开发的 1.1 新药 NB-001 作用于腺苷酸环化酶 1（ AC1） ，全球首个作用于神经元、非阿片 类的镇痛新药，都同样值得期待。 8 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 3. 镇痛新药 开发 的三大 “ 拦路虎 ” 除了 募资和研发投入的不足之外， 非阿片类 疼痛的药物研发 成功率也是低于正常水平， 我们 列出了以下几个 可能的 原因： 1. 疼痛是主观感受， 缺乏生物标志物 到目前为止，用于测量疼痛的最常用工具是 0 到 10 的数值 尺度。 1948 年，英国心脏病专家 Kenneth Keele 最先使用，他要 求患者在 0（无疼痛）和 3（ “严重 ”疼痛）之间选择一个分数。 多年来，为了适应更多的感觉变化，这个量表已经扩大到 10 级。 在某些情况下，患者不是选择一个数字，而是在 10 厘米长的线 上做标记。 疼痛评分的自述性质不可避免地影响其准确性。多个研究表 明，疼痛治疗方面存在惊人的差异。黑人患者因为相同的疼痛程 度接受处方药治疗的可能性明显低于白人患者，而且他们接受的 剂量更小。来自宾夕法尼亚大学的一组研究人员发现，女性服用 阿片类镇痛药物的可能性比男性低 25。 而截止到如今，还没有发现疼痛的替代指标和，没有可以测 量的生物标志物。给临床试验造成了很多困扰。 9 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 2. 缺乏 可靠 的临床前动物模型 不同类型的疼痛并不都具有相同的病理生理学 ，开发不同靶 点的药物面临着种族的差异 。 根据动物模型这些 来 预测这些药物 在人体内的行为， 目前还不容易做到， 因为 证据显示， 部分在 在 临床前试验中起作用的药物，在人体中不起作用，反之亦然。 3. 强大的安慰剂效应 以 Allergan plc 的口服 CGRP 小分子 Ubrogepant 为例， 3 期 的 ACHIEVE I & ACHIEVE II 临床试验数据显示： 50 mg， 100 mg Ubrogepant vs 安慰剂，初始剂量 2h 后，患者复杂症状消失 比例为 38.6%， 37.7% vs 27.8%。强大的安慰剂效应出现在所有 的疼痛药物开发中， 且在过去 10 年中一直在增加，而在药物效 果臂保持不变，这确实是个让药物开发者头痛的大问题 。 除此之外，新型的非阿片类镇痛药物还面临着 较大 的 支付压 力 ： 阿片类药物生产工艺成熟，价格廉价，效果显著，在医生、 患者及医保支付者中认可度很高。 与标准护理和低成本仿制药相 比， 创新型止痛药价格则相对较高 。究竟 创新型的镇痛药 能不能 被患者或者医院接受， 还是一个值得 考量 的因素 。 10 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 4. 非阿片类 镇痛 药 当下 投资正 逢时 ？ 1. 阿片滥用导致的医疗负担： 每年开出超过 2.5 亿个止痛药的处方 ； 每年阿片类药物滥用 导致数万人丧生，年经济负担超过 1 万亿美元，这些巨大痛苦和 成本会强力驱动新型非阿片类止痛药物的开发，也会造就最大的 药品市场。 2. 疾病增长带来的猛增 镇痛 市场： 随着全球老龄化社会的到来，慢性疼痛疾病影响范围 将 逐渐 扩大 。 全球有三分之一以上的人患有慢性疼痛，而我国关节炎患 者数量达 1.2 亿 。 此外，我国至少有八九千万神经病理性慢性疼 痛患者，慢性疼痛困扰数亿患者人群，而且呈增长态势。 除此之外 ， 癌痛，随着 癌症最终将成为一种慢性病，带癌生 活将是未来的一种生活方式，癌痛治疗也将依然是改善癌症患者 生活质量的重要因素。 据报道，中国半数以上的癌症患者并未接 受过癌痛治疗 ， 而 这正是一 大 片蓝海市场。 3.阿片类药物遭受 FDA 的高压政策 ： 2017 年 6 月 9 日， FDA 要求 Endo 制药公司主动撤市强效 阿片类止痛药 Opana ER（羟吗啡酮制剂），这是首个被 FDA 以 非法滥用为由撤销上市的阿片类止痛药 ；以及中美贸易战引出的， 对芬太尼类物质的管控 ，都表明对阿片类药物的监管将愈加严格。 11 请参阅本文最后一页免责声明 非阿片类镇痛药，当下投资正逢时？ 2019 年 5 月 20 日 总结： 与 10 年前相比 ， 现在市场更 亟需 非阿片类止痛药， 遗憾的是现在剩下的希望已经 比较 有限。 虽然开发非阿片类药 物 意味 着较高的研发失败风险，但 可以 很容易想到的是， 阿片类 药物危机 导致 谁能成功替代现有止痛药 ， 谁 将能获得巨额 的 市 场 回报 ！ 参考文献： 1.Higgins, C., B. H. Smith, and K. Matthews. Incidence of iatrogenic opioid dependence or abuse in patients with pain who were exposed to opioid analgesic therapy: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Anaesthesia 120.6 (2018): 1335-1344. 2.Diochot, Sylvie, et al. Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain. Nature 490.7421 (2012): 552. 3.Hay, Michael, et al. Clinical development success rates for investigational drugs. Nature biotechnology 32.1 (2014): 40. 4.苏漫 , 朱清 , and 李俊旭 . 镇痛药物作用靶点的研究现状 . (2018). 5.Lilly, Pfizers phase 3 pain data show mixed efficacy, clear safety issues 免责声明 请参阅本文最后一页免责声明 免责声明 本报告仅供 智银资本 （以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到 本报告而视其为客户。 本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息，但本公司不保证该等信息的准确性或 完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用，并非作为或 被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。 客户应当认识到有关本报告的 相关 推荐等只是研究观点的简要沟通，需以本公司 sz- 本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所 指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期，本公司可发出 与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。 客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突，不应视本报告 为作出投资决策的惟一因素。本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户，不构成 客户私人咨询建议。本公司未确保 本报告充分考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状 况或需要。本公司建议客户应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况，以及 （若有必要）咨询独立投资顾问。 在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。在 任何情况下，本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责 任。 若本报告的接收人非本公司的客户，应在基于本报告作出任何投资决定或就本报告 要求任何解释前咨询独立投资顾问。 本报告的版权归本公司所有。本公司对本报告保留一切权利。除非另有书面显示， 否则本报告中的所有材料的 版权均属本公司。未经本公司事先书面授权，本报告的任何 部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他 人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。所有本报告中使用的商标、服务标记及 标记均为本公司的商标、服务标记及标记。