构建中国医药创新生态系统系列报告第四篇：推进创新药同步研发、注册与审评.pdf

中国医药创新促进会（PhIRDA） 中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC） 2021年9月 构建中国医药创新生态系统 系列报告第四篇: 推进创新药同步研发、注册与审评目录 第一 章 前言 推动同步研发、 注册与审评的重要意义 4 1 第二 章 注册监管科学性： 现状和当前挑战 13 第三 章 注册监管科学性： 未来展望 21 第四 章 临床研究高效性： 现状和当前挑战 25 第五 章 临床研究高效性： 未来展望 30 第六 章 第七 章 监管与临床能力建设： 现状及未来展望 结语 34 411 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 前言 构建中国医药创新生态系统为系列报告，其中第一篇：2015-2020年发展回顾及 未来展望勾画了2021-2025年医药创新生态系统的框架；第二篇：推动基础研究， 激活创新源头关注医药创新生态系统持续发展的源泉；第三篇：多层次医疗保障体 系助力人民健康和产业高质量发展聚焦中国医疗保障体系和创新药支付体系。本报告 第四篇：推进创新药同步研发、注册与审评在过去五年中国药品审评审批制度改革 提速的背景下，聚焦贯穿创新生态系统“临床研究”和“监管审批”两大主题（图1）。 Confidential for restricted use only 1 ! ! 1 ! ! # #$ $% % ;6 6 ? ? A AB B C C ! ! # # $ $ D D E E F FG GH H I I J J K K 4 45 5 2 23 3 4 4 5 5 8 89 9 : :; ; L L M MN NH H O O 图1： 报告聚焦贯穿2021-2025年医药创新生态系统的“临床研究”和“监管审批”两大主题 实现研发、注册与审评环节的同步，旨在推动创新药在中国的转化研究和临床开发与全 球进度实现一致。2017年原国家食品药品监督管理总局加入ICH（国际人用药品注册技 术协调会），并于2018年成功当选管委会成员，2021年顺利连任，全面引入了全球通 行的药品研发与注册技术要求，推动了中国药品审评改革创新。目前中国已充分实施了 ICH全部指导原则的70%以上，用高效率的“中国速度”向国际化冲刺，为中国同步研发 创造了关键条件。加入ICH，中国能够参与全球药物同步研发和同步注册，使中国患者 可以及时获得全球药物创新的最新成果，也帮助中国本土企业通过全球研发的方式推进 创新2 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 进一步推动同步研发、注册与审评有三方面的重要意义。第一，“以人民为中心”，促使 全球创新药更早地惠及中国患者，帮助中国创新药更快地造福全球患者；第二，有助于 中国医药创新体系进一步与国际接轨和互认升级，融入全球创新系统；第三，推动中国 医药创新体系整体水平和能力的提升，特别是整体研发及审评能力的提升，确保创新产 业的可持续发展，不断提升中国在全球医药创新研发体系中的作用和地位。 本报告深入分析当前同步研发、注册与审评面临的深层次挑战，从注册监管的科学性、 临床研究的高效性以及监管和临床能力建设三方面分别展开。基于现状分析和案例启 示，提出有针对性的、前瞻性的建议，从政策、法规、机制、能力等方面推进同步研 发、注册与审批。本报告提出十条建议推动同步研发、注册与审评，包括： 解决当前瓶颈的“三大举措”：提高遗传资源申请要求的合理性并优化流程效率；提升中 国受试入组要求的科学性并增强国际数据互认；推动临床机构流程的统一规范和协同并 确保高效执行。 确保体系完善的“五大抓手”：优化审评相关流程并鼓励临床价值为导向的审评；提高审 评审批资料要求的合理性，进一步与国际接轨；确保上市许可持有人制度全面落地执 行；推动临床研究机构平台打造和专职临床研究团队建设，促进机构明确定位，积累探 索性临床试验的管理经验；完善临床研究激励机制、资源投入。 推动持续升级的“两大保障”：人才保障，包括监管队伍能力建设，以及基于学校和社会 教育的专业人才培养；体系保障，包括完善科学、透明、风险可控、可预测的监管体 系，以及推进临床研究数字化工具平台建设。 本报告在撰写过程中获得了外部专家及药促会和RDPAC会员公司的大力支持，对于各位 专家和会员公司给予本报告的宝贵建议，在此表示衷心的感谢。 中 国 医 药 创 新 促 进 会（ PhIRDA） 会长 任晋生 执行会长 宋瑞霖 中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会 （RDPAC） 执行委员会 主席 安思嘉 执行总裁 康韦3 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 外部专家名单 （按 姓氏排序） 陈 震 郑州大学药学院教授 纪立农 北京大学人民医院内分泌科主任 李海燕 北京大学第三医院药物临床试 验机 构主任 李 宁 中国医学科学院肿瘤医院院长助理 Ke Liu Former Associate Director of US Food and Drug Administration, Oncology Center of Excellence, Cell and Gene Therapy 陆 舜 上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任 邵 蓉 中国药科大学教授、 国家药物政策与医药产业经济研究中心执行副主任 沈 琳 北京大学肿瘤医院副院长 王美霞 北京大学第四临床医学院北京积水潭医院临床试验机构管理办公室主任、 I期临床试验研究 室主任 Susan Winckler CEO of Reagan-Udall Foundation for US Food and Drug Administration 武阳丰 北京大学临床 研究所常务 副所长 吴一龙 广东省人民医院终 身主任 许重远 中国药学会药物临床评价研究专委会主委 杨 悦 清华大学药学院 研究员 张 伟 中国药品监督管理研究会会长 张象麟 沈阳药科大学亦弘商学院 名誉院长 说明：本报告的描述、分析和建议均基于报告形成时所了解的情况，考虑到政策的动态 变化和行业的快速发展，涉及内容可能未充分全面反映最新问题，望读者理解4 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 过去五年来，加入ICH（国际人用药品注册技术协调会）和多项药品审评审批制度改革 政策的出台，为推动新药同步研发、注册与审评上市奠定了基础。在此历史背景下，进 一步缩短中国新药上市同全球的时间差，实现患者获益、推动创新体系升级、促进产业 可持续发展三方面的重要意义，需要更加科学的监管要求和更加高效的临床研究流程。 同时，新药研发、注册和审评全过程需要包括药监局、科技部、卫健委、知识产权局、 医保局、海关等在内的多个政府部门参与管理，政府部门之间、政府部门与企业和研究 者之间的通力协作配合，对于实现同步研发、注册与审评至关重要。 背景： 审评审批制度改革推动新药加速上市， 使创新药全球同步上市成为可能 自2015年以来，国家先后发布系列审评审批改革重要文件，为加速推动药品监管立法改 革指明方向。临床试验审批时间曾是严重制约新药审批速度的环节，而2018年出台的 临床试验60天默许制和I至III期临床试验一次性审批制为提升临床试验效率带来了质的飞 跃。2019年全国人大常委会审议通过新修订的药品管理法，从法律层面固化药品审 评审批制度改革成果。2020年新版药品注册管理办法中明确规定四个新药上市注册 加快通道，包括突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批和特别审批程序。 2017年原国家食品药品监督管理总局加入ICH，于2018年成功当选管委会成员并于2021 年连任管委会成员。加入ICH并成为管委会成员，大力推动了中国药品注册标准的科学 化发展，加快了药品注册技术要求与国际要求的协调和统一，为中国同步研发创造了关 键条件，是实现全球同步研发、注册与审评的重要基础。 从结果上看，过去五年药监审评效率提升成效显著。2016年开始，中国的药品注册申请 受理量逐年上升，在2018年更是实现了51.7%的增长。2019年以来，药品审评解决了前 些年遗留下来的积压问题，审评任务完成量也增长了30%。到2020年，药品注册申请审 结任务整体按时限完成率达到94.5%，2020年7月至今一直保持在95%以上。2020年审 评中心受理了临床默示许可1618件，按时限完成率99.9%；2021年1至4月临床默示许可 按时限完成率100%，平均审评用时已由2015年的16个月压缩至50日。中国创新药临床 研究和注册上市申请获批时间的大幅改善（图2），带来中国近年获批创新药品（包括1 类创新药和境外原研药）数量增加显著，已接近发达国家和地区水平（图3）。 第一 章 推动同步研发、 注册与审评的重要 意义5 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 Confidential for restricted use only 2 ! ! 2 * *+ +) )P P: :Q Q: :; ;R RS ST TU U #$%: GBI * * + +) )P P2 23 3V V W WX XY Y Z Z ; ; _ _, , ) ) 2 a a * *+ + ) )P P2 2 3 3V V W WX XY Y Z Z ; ; _ _ N N b b) ) 1 a a 22 8 3 2015 2018 2020 - 86% 1. ;e ef f 53 39 42 1. 789FDA :;?ANew Molecule Entity BNME CDEF9EMA :GHnew active substance*+DIJ9 PMDA :KHnew active ingredient *+DL89+6MN=(L1.1(O5.1(P+BQ,1 (R3 (3456BS ;* *+ +) )P P| | r r F FP Pg gh h7 7z z ; ; ; ;0 0Z Z 1 Z Z 3. 9 T +4 Z Z 1. 2 ; ; g gh h ; ; z z ; ; T +0 T +1 T +2 T +3 图4： 以2020年在中国和日本 获批创新药品为例， 同一产品中国和日本 获批时间与全球市场首次获 批的平均差距 1 当前差距： 中国研发、 注册与审评与全球尚存的“时间差” 药品审评审批制度改革的“组合拳”已将新药审批时间大大缩短，使得创新药实现境内外 同步注册上市成为可能。在此背景下，我们仍需看到当前的差距。对于2020年中国首次 获批上市的近30个境外生产原研药（不包括再注册、原研获批前中国已有仿制药上市以 及同一产品新增适应症的情况），同一产品中国获批时间与在全球其它市场首次获批时 间相比平均晚了3.9年（30个产品的中位数）；针对2020年在日本获批上市的跨国药企 原研药分析显示，同一产品日本获批与全球其它市场首次获批的差距平均只有1.2年（图 4）。中国获批时间的差距，一方面是由于中国审评审批改革提速的成果在2020年获批 药物上还未完全显现，另一方面是由于中国尚未充分加入全球同步研发。分析显示，在 2018年开展的全球多中心临床试验中，有19.7%的试验纳入了日本，而同时期仅有9.4% 的试验纳入了中国（图5）。 以全球同步为导向的中国监管体系的国际接轨和临床能力的全面提升，对于引领本土创 新的全球化至关重要。而对于跨国药企，中国参加全球同步研发是在中国实现同步递交 申请与获批的关键。回顾过往几年的行业实践，中国参与全球同步研发注册在取得成效 的同时，也面临着诸多挑战。 RDPAC在2020年完成的一项调查显示，自2017年1月至2020年10月期间，会员公司仅 有8.5%的NDA递交（总共17个项目）得以实现同步递交（这里的同步递交是指中国的 NDA递交发生在全球首个市场批准之前），其中多数为产品适应症扩展或新的复方产 品，真正实现创新药首个适应症同步递交的情况还较少。跨国公司实现创新药全球同步 递交，通常要提前4到5年就开始布局，对于2020年前同步NDA递交的产品来说，意味着 公司需要在2015年或之前就把中国放到全球研发和注册的考虑范围内。而2015年中国审 评审批改革开始前的药品注册时间长，注册申请大量积压，公司需要有相当的前瞻性才 可能把中国放到全球同步研发和注册中。我们有理由相信，未来同步递交产品的比例会 不断上升7 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 实 现 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 的 重 要 意 义 缩短尚存的差距，实现同步研发、注册与审评对于创新药在国内外加速上市造福全球患 者，中国医药创新体系国际接轨互认升级，以及推动行业可持续发展具有重要意义。 首先，实现同步研发、注册与审评有助于创新药在国内外加速上市造福全球患者。中国 的患者基数大（即临床资源）是助力提升全球研发效率的一大优势。实现全球同步临床 研究，有助于加速创新产品在中国的研发和注册，尽早让中国患者同步受益于全球创 新成果。得益于过去五年以来的一系列监管制度改革与研发体系升级，创新药在中国获 批的速度和数量取得显著进展，提高了中国患者创新药物的可及性。然而，中国仍有巨 大的未满足的临床需求，以恶性肿瘤为例，尽管中国患者的五年生存率已经从十年前的 30.9%提升到目前的40.5%，但同美国的近70%相比仍有较大提升空间（图6）。同步研 发、注册与审评将帮助中国患者更早获得创新药物，结合临床上的正确应用和创新药的 支付保障升级，最终将提升药物可及性和患者获益。同时，中国本土创新成果尽快走出 国门，可惠及更广泛的全球患者，推动构建人类卫生健康共同体（图7）。 其次，实现同步研发、注册与审评有助于中国医药创新体系能力提升，进一步融入全球 创新系统。同步研发、注册与审评对监管政策的科学性、制度的完善性、审评能力和透 明度、以及临床研发关键流程与环节的合理性等方面均提出了更高的要求。相关工作的 推进将有助于促进中国整体医药研发体系建设，包括推动中国与国际标准接轨、优化监 管审批、提升临床研究能力等。将中国纳入早期开发阶段，实现新药在中国的同步递交 和同步上市，有利于发挥中国在全球研发体系中的重要作用。 08 14 2000 02 04 06 10 12 16 2018 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% z gh h h h h 77. 5% 42. 6% 39. 0% 19. 7% 9. 4% h h L Lg g 2 23 3V VW W h h l l V VW W 43. 0% #$%9. N o.58B2019Z11BZ8g08= ! ! 5 g gh h T T L Lg g 2 23 3V VW W0 0 = = 图5： 中国参加全球多 中心临床试验的比例仍有较大提升空间8 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 最后，实现同步研发、注册与审评有助于提升整体研发能力，推动创新产业的可持续发 展。考虑到创新药行业高投入、高风险的本质，同步研发、注册与审评将帮助中国本土 创新药企在更短时间内与全球范围共享创新成果，并形成投资回报的良性循环，推动行 业的可持续发展。对于跨国药企而言，将中国更好地整合到全球研发中，无需开展单独 为中国监管注册而进行的临床研究，可以更高效地投入研发资源。 #$%9*DFD A D 1. SgklmD 2019Z9sXBtsR1D2018BD 2016B+:; SYSA1801 (CLDN18.2) s s X X HMPL-012 !mTKI Zanubrutinib (BTK) # # $ $ % % ; HMPL-012 (mTKI) Elunate (VEGFR) HQP1351 !BCR-ABL DB102 (PKC) 45 (PD-1) RC18 (BLyS6APRIL) KN046 (PD-1xCTLA4) APG-2575 (Bcl-2) 789 (PD-1) HBM9167 (PD-L1) NIP292 (ROCK) CS1003 (PD-1) 9:;= (PD-L1) HQP1351 (BCR-ABL) APG-1252 (Bcl2/Bcl-xL) APG-115 (MDM2- p53) CT041 (CLDN18.2 CAR-T) RC48 (HER2) AK104 (PD-1/CTLA4) AK105 (PD-1) ASC42 (FXR) 45 (PD-1) AK105 (PD-1) Jaktinib (JAK1/JAK2) JAB-3312 (SHP2) 11 12 2021 1 3 5 2 4 h h F DA T T 0 0 * *+ + F FP P ! ! 7 g gh h * *+ +F FP P0 0h h N N 图7 ： 中国本土创新产品的国际化进 展 40. 5% 69. 0% #$%9Cancer Statistics Review, 1975-2016 - SEER Statistics; Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 200315: a pooled analysis of 17 population-based cancer registriesJ. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567. , , ! ! 6 * *+ +) )y yg gh h0 0 ; ;r r 图6： 创 新 药 在 中 国 的 同 步 获 批 ，将 有 助 于 进 一 步 改 善 患 者 获 益9 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 大力推动同步研发、 注册与审评的关键维度 当前在中国实现创新药的全球同步研发、注册与审评主要有三条潜在路径（图8）。 路径一：基于ICH E17的理念，创新药研发企业在药物全球研发早期临床试验阶段就将 中国纳入，并及早与中国药监部门就新药研发过程中的关键问题和环节进行沟通交流， 通过实现临床研究各阶段的同步，实现在中国的同步注册上市； ! ! 8 g gh h 4 4u u : :Q Q y y _ _23 VWT r 04ur HO NDA ; ; V VW W B BC C 2 23 3 V VW W 2 23 3 V VW W 2 23 3 V VW W _ _T Lg23VWr g4u0 r“” NDA ; ; V VW W B BC C 2 23 3 V VW W 2 23 3 V VW W 2 23 3 V VW W _ _C ygh 0t72 3VWr ;0 t7VW NDA ; ; V VW W B BC C 2 23 3 V VW W 2 23 3 V VW W 2 23 3 V VW W TLg23 0 图8： 中 国 实 现 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 三 条 潜 在 路 径 路径二：基于ICH E17的理念，创新药研发企业在药物全球研发中后期确证性临床试验 阶段将中国纳入，确保获得充分的数据（包括在必要时延长中国入组时间），支持在中 国的同步注册上市； 路径三：在中国无法参与国际多中心临床试验的情况下，提早计划在中国同步注册上市 所需的桥接试验和单独临床试验。需要注意的是，单独试验将带来药企研发费用的增加 和研发周期的延长10 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 ! ! # #$ $% % ; 1. R D PAC 2020Z.B25=1.8BL4.1B25=5.5 2. sR V VW W B BC C FP FV LP FV e e 45 V e e V T45 :; 1 1 1 - 2 60I 1.8 1.8- 5.5 1 ! ! 9 2 23 3V VW W g g ! ! CT A :; !#$ CTA#% #:$ 2 图9： 早期临床试验关键环节时间线中美对比 基于对三条潜在同步路径的梳理，提升注册监管科学性和临床研究高效性是大力推动同 步的关键。中国和全球的同步研发注册，要求各个监管部门、企业和研究者通力配合， 在研发和注册各关键节点实现同步，单一环节的推迟都潜在影响整体研发注册进程。目 前，对比全球医药研发第一梯队的美国，中国在临床试验启动阶段的时间线明显延长， 整体流程优化有待提升。对于早期临床试验加入全球同步（路径一）而言，由于试验启 动所需时间较长造成几乎没有招募时间窗口，中国往往因此错失加入机会（图9）；而 对于同步加入全球确证性临床试验（路径二）而言，中国招募时间窗口通常较短且存在 较大的不确定性，带来申办方对于是否能保证全球临床试验时间线产生顾虑，在一定程 度上造成中国未能充分加入全球同步研发（图10）。更加科学的监管要求和更加高效的 临床研究流程，有助于保证时间线上中国和全球研发的协调同步11 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 2. 4- 6. 4 1 2 23 3 V VW W % % ; V VW W B B C C e e NDA :; #:$ 1 1 - 2 60I #:$ 2 1. 5 e e 45 V 1 NDA :; CT A :; *W ! ! 10 2 23 3V VW W g g ! ! CT A :; V +,- :; 图10： 注册性临床试验关键环节时间线中美对比 注册监管科学性体现在监管政策、监管标准和程序、监管体系三个方面，在保障科学性 的前提下充分利用全球临床数据在中国进行药品注册，确保在中国进行的国际多中心临 床试验有充裕的招募时间窗口，且在试验数据锁定后可实现同步注册申请递交；临床研 究高效性体现在临床研究执行、临床研究能力、临床研究体系保障三个方面，对于中国 临床试验受试者招募入组效率、试验数据质量提出更进一步的要求。除此之外，监管 能力提升、临床人才培养、数字平台建设也是实现同步研发、注册与审评的有力保障 （图1112 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 8 8 9 9$ $% % 8 8 9 9 ; FDA NIH DHS o? 9i NIH A/0 BCDEFGH IBC Human Tissue Act 2004 (JK9L oHTA i ICH ICH E18 J MJNO7e 90P QRES TEU Directive 2004/23EC0 U 0V9WXY Z9= g7 hWXYZ 9_ a a N N H Hb b / c cd d efO!0 ;ghHTA 0ijklm ,HInox ap=Lehlr 1!, HIqr6 ONa7 stgu;U ONvw Dx yz7 g|SOP P d00 (JK7 0od 0 Hh! 0JK7 ol Go0JK 4 JK70 7 0 ySOP gry 34 NHbc d hWXYZ r W XYZ0 Grj Dx gu;V U hJK jB A0 yhaN Hbh WXYZ X 0WXY ZHIar hJK/ / a #$%9 FDA; UK HTA; EMA; PMDA; NMPA ! ! 12 g gh h u uv vh hl l7 7m mn n W W X XY YZ Z8 89 9 =,?c 01A)*+ 4 ?c+4 m*+ +4.Os XABCjO FDA DBEF CDER.s C Fast track S 20 +4 T TGHIJ Orphan drug Kyc LMNOP +4 sX!10 #$6%a Priority review OQ B ?c01ABR Y)+ 4 Accelerated approval )01 *+ YFast trackS eTh;jFDA UV+rBWTc +4 Break- through therapy XY0.05%B ZSRY401 +4 A sC Orphan B-_ 5 +4 EFS9= aefB .bcdef 5k2gh Exceptional Circum- stances i3j cklmN2 *+ 150n%aWM CHPMop m (+6TY i3ecmqr (+6T +4 PRIME sL,tu *Y*/ 1B )*+ : :; ; i3lr +4 8n+oph Ul+6M NsX : :Q Q : :; ; ; =, )*+O/ *+ %B Yi3qr a2BQ #$%98n+op+6stLL 2019“”Amr /Cef ! ! 14 p p g gh h2 23 3V VW W e ef f q q 中国临床研究机 构的整 体 现状 在鼓励医药创新的各项政策推动下，中国的临床试验数量快速上升：2019年，中国药物 临床试验的数量超过1,600个，相比十年前不足100个的临床试验数量增长超过20倍。过 去五年中国临床研究机构数量也稳步增长，从2015年的不足400家增加到2020年的超过 1,000家，在一定程度上承接了增长的临床研究需求（图14）。 尽管机构数量近年来稳步上升，多数中国临床研究机构的过往经验仍普遍不足。在 2019-2020年承担临床试验的1,078家机构中，两年内承担超过20项临床研究的机构不到 机构总数的30%。中国机构承担国际多中心临床试验的经验更为匮乏，仅有6%的机构在 过去两年间承担超过20项国际多中心临床试验（图15）。申办方在选择研究机构的时候 也不可避免地扎堆头部研究点，选择其它试验机构的意愿不高。随着中国在创新药市场 全球地位的提升，国际多中心试验的需求未来会进一步增长，提升临床研究的高效性， 将为推进同步研发提供重要保障。 图14: 近年来中国临床试验机构数量稳步增长26 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 临床研究高效性的主要挑战 临床研究高效性包括临床方案执行与临床研究能力两大重要维度，主要影响临床研发阶 段的效率与质量。临床方案执行的关键痛点包括：临床试验加速启动受到试验机构和申 办方相关流程的限制、区域伦理和中心伦理审查机制有待完善。临床研究能力的关键痛 点包括：临床研究机构和研究者的整体临床研究管理和与风险匹配的适应性管理有待升 级、确保临床研究可执行性的临床研究机构设置（包括研究平台、研究型病房、专职临 床研究团队建设）有待强化、早期探索性临床试验管理经验与能力不足、申办方临床研 究的理念和能力有待加强、第三方服务机构整体能力及监督管理水平有待提升。 1.临床方案执行的挑战 临床试验加速启动受到试验机构和申办方相关流程的限制。目前中国临床试验启动阶段 耗时较长，主要痛点体现在机构内管理流程繁琐、机构间流程统一不足、申办方内部效 率不高等三大主要方面。机构内管理流程繁琐：机构立项、伦理审批和合同签订方面都 有一定程度制约，成为落实临床试验的一个限速步骤。在一些情况下，机构合同存在涉 及不直接与临床试验机构相关的问题（如知识产权相关问题、试验数据相关问题等）， 带来更高程度的复杂性，造成机构合同签署流程繁琐，时间线延误。机构间流程统一不 足：各研究机构临床方案启动的流程程序和资料要求方面存在差异，导致申办方试验启 动阶段准备工作的不确定性高，需针对不同研究机构开展定制化的准备工作，难以实现 不同机构间临床方案启动的效率最优化，临床试验全面加速启动受到阻碍。申办方内部 效率不高：除临床试验机构的相关因素外，申办方流程优化同样待提升。目前普遍存在 申办方涉及临床研究启动的内部流程和沟通机制不够高效的情况，影响临床试验启动阶 段合同签订的时间线。 2 23 3 V V W W e ef f 2019-2020re = 1078 773 132 89 36 26 22 21-40 41-80 20 81-140 141- 200 200 30%0y80 21-40 41-60 6%0y 20hLg23VW h h L Lg g 2 23 3 V VW W0 0 e ef f 2019-2020re = 1078 #$%98n+op+6stLL ! ! 15 g gh h= =L Le e2 23 3V VW W 0 0 W W 图15： 中国大多数临床试验机构的经验有待提升27 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 区域伦理和中心伦理审查机制有待完善。尚未进一步落实2017年两办关于深化审评审 批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见中关于“完善伦理委员会机制”和“提高伦理审 查效率”的具体措施。伦理审批流程滞后：仍有部分机构在临床申请获批之后才开展伦理 审评审批，大部分参与中心伦理的需要在牵头中心伦理获批后方可进行本中心伦理审评 审批，未实现充分平行（图16）。伦理审批协同不足：临床试验机构普遍缺乏对于中心 伦理或区域性伦理审批的认可度，造成不同试验机构间伦理审批出现不必要重复。伦理 审批考核缺乏：缺乏对于伦理审批效率的考核，影响审批部门的积极性。 2 23 3V VW W : :Q Q : : : : CTA : :; ; 60I 1.5- 1.8 1 1 - 2 CTA : :; ; 1 CTA : :; ; 60I 1.5- 1.8 1 : : : :; ; Z Z4 4 : :; ; 1. R D PAC 2020Z.B1 =4 9huR34|BL1.5D uRu|BL1.8 ! ! 16 : :Q Q g g 图16: 伦理审评时间线中美对比 2. 临床研究能力的挑战 临床研究机构和研究者的整体临床管理有待升级。临床试验机构和研究者仍多关注受试 者入组的绝对数量，而未充分从试验结果科学预期的角度出发开展临床研究，应树立按 照入组标准入组合适受试者的理念并指导执行。研究者应加强依从研究方案和GCP原则 进行受试者管理和文档管理，目前一线研究人员延用常规诊疗操作和病历记录来管理临 床研究的情况甚为普遍。另外，不同临床机构间的差异较大，有部分机构管理环节复杂 导致研究启动慢或无法开展，而另一些机构则对研究者的临床研究操作和质量缺乏质控 和帮助。应基于ICH E6 R3的精神，促进中国临床研究机构和研究者与风险相匹配的适 应性，而非一味从严管理。 确保临床研究可执行性的临床研究机构设置有待强化。在“重大新药创制”科技重大专项 支持下，中国的GCP平台在伦理委员会建设、信息化管理系统、临床评价实验室建设等 方面近年来已取得了阶段性成就（图17）。但是，由于临床试验机构、研究者和申办方 在人员能力和实施过程中质量把控中存在的不足，临床研究在方案设计水平和数据质量 方面均有提升空间28 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 现阶段中国临床试验机构普遍缺乏专职的临床研究团队，在保证从事临床研究的时间及 资源投入上存在挑战。研究者方面，主要由临床医生兼任临床研究者，考虑到所承担的 繁重临床工作，可用于临床研究时间有限；另外，大部分医院缺乏专职临床研究护士和 内部临床研究助理团队，尚未形成完备的临床研究机构内部团队。部分研究机构和研究 者采用第三方提供的临床试验机构现场管理服务，监督管理的职责不明确，过多依赖第 三方的研究协调员。重大新药创制和GCP平台建设大幅度提升了中国的临床研究硬件设 施，软技能方面的专业研究团队建设将成为研究中心能力提升的重点。 早期探索性临床试验管理经验与能力不足。早期探索性研究的参与，有利于中国更好地 融入全球创新，从而实现更广意义上的同步研发；与此同时，也对中国的临床研究能力 和系统提出更高要求。考虑到早期研究周期较短并常常需要围绕生物标志物开展探索性 研究，进而受到审批时间和人类遗传资源监管的影响，使得全球首创新药和首次人体试 验的承担比例较少，目前中国的临床试验机构和研究者在探索性临床试验方面经验普遍 不足，研究中的科学管理和执行能力还有待提升（如对于研究中不良事件的科学界定和 处理等）。 申办方临床研究的理念和能力有待加强。申办方作为审评审批改革的受益方，应强化落 实临床研究中的主体责任，并在各个环节充分考虑中国患者需求及执行实际。临床研究 的设计方面，需要对中国患者的未满足需求及针对性的临床试验充分考量；同时优化临 床研究方案修订的流程，降低对于整体时间线的影响。对于中国在全球研发中扮演的角 色，不仅仅从贡献受试者入组数量的角度出发，还更多考虑在探索性发现和对全球研发 在设计上的作用。临床研究的执行方面，申办方内部需加强临床研究管理体系质量和效 率的完善，优化申办方内部的协调、方案的修改流程和时间等；其次，对于入组标准的 严格执行以及临床跟踪检测的严谨性都需要提高；另外也需要加强临床运营中同临床研 究机构的合作和对第三方服务机构的监管等。 16 13 12 7 5 4 4 4 20 9 g( 9 j = =+ +) )* * A A 0 0 V V = = “ “” ”0 0 G CPZ Z6 6 = =+ +) )* * A A0 0V V = = “ “” ”0 0 G CPZ Z6 6 mn 34 15 6 5 5 20 j #$%98n5P*+)59Puv ! ! 17 G CPZ Z6 6/ /B B 9 9 r r g gy y 7 7 m m 图17: GCP平 台 建 设 主 要 分 布 于 心 血 管 、肿 瘤 等 领 域 ，并 集 中 在 北 京 和 上 海 等 地29 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 第三方服务机构整体能力及监督管理水平有待提升。合同研究组织在临床研究中扮演重 要角色，目前存在不同合同研究组织之间以及同一组织的不同团队之间能力差异较大的 情况。现阶段的研发人才激烈竞争也造成项目过程中人员流动，项目质量的保证受到挑 战。另外，对于合同研究组织的监督管理体系尚不成熟，也增加了临床研究数据质量的 风险30 构 建中国医药 创 新生 态系统 系 列 报 告 第 四 篇 : 推 进 创 新 药 同 步 研 发 、注 册 与 审 评 第五 章 临床研究高效性： 未来展望 未来需要进一步优化临床研究执行流程，提高临床研究能力，并通过完善临床研究激励 机制和资源投入等为强化临床研究构筑体系保障。 临床研究执行 1. 优化临床研究执行中的机构内流程和机构间协同一致 临床研究机构的内部流程方面可以鼓励申办方同机构签订主协议，进而减少参与审评的 部门。在机构队伍方面，可通过建立强化内部临床试验助理团队的方式，促进同申办方 及合同研究组织对接沟通的效率提升。对于同一申办方在机构有多个项目的情况，可通 过定期推进会的方式，梳理临床研究执行过程中的挑战并一同寻求解决的办法。另外， 还需要明确合同审批的时限以缩短时间线并提高预期的确定性。 临床研究机构之间的流程统一对于临床研究项目的整体加速作用明显，可以通过卫健等 政府部门推进流程的标准化，并在标准化的基础上进行质量管控，将关键临床研究执行 指标纳入