全球抗病毒药物研发报告.pdf

火石创造 火石创造 火石创造 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 近三十年，抗病毒药物取得了多项重大突破性进展，特别是在对抗慢性病毒感染上，深刻 地改变了广大患者的生活方式。近三十年获批的抗病毒药物 中，艾滋病药物数量最多 ，其次是 丙型肝炎病毒（ HCV） 和 乙型肝炎病毒（ HBV） 药物， 另外还有 治疗流感和巨细胞病毒 （ CMV） 的药物获批 ，见 图 1。 图1 不同病毒适应症近三十年获批药物数量 近三十年， 抗病毒治疗药物有两个 上市 高峰 期 ，第一次是 19961997年 艾滋病鸡尾酒疗 法药物的大量获批，第二次 是 20112017年 治愈 HCV的 系列 药物的获批。 获批的药物中，小 分子药物 近 90%，占绝对主导地位。 治疗 艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等 慢性病毒感染的药物 占 90%，治疗急性病毒感染的药物仅 5个，包括 4个流感病毒药物和 1个呼吸道合胞病毒 （ RSV） 药物。 自 1997年第一个联用药物获批以来，联用药物获批的比例越来越高，并将逐 渐成为主流 ，见 图 2。 图2 近三十年单用和联用抗病毒药物的获批数量 43,49% 17,19% 8,9% 11,12% 4,5% 5,6% HIV-1 HCV HBV CMVnull HSV Influenza Other 火石创造 一些具有突破性意义药物的出现，使得丙型肝炎、艾滋病和乙型肝炎的抗病毒治疗取得重 大突破。 吉利德 丙肝病毒 系列药物的上市 ， 无疑是近 10年来人类健康领域最重大的突破之一， 通 过四代丙肝 病毒 药物 ，丙型肝炎能够 彻底治愈 。 2013年 12月，索非布韦的上市 为丙型肝炎治 疗带来了重大变革 ， 将丙型肝炎治愈率从 50%80%提高到 90%以上 。 此后，吉利德一鼓作气， 不断优化药物，在索非布韦的基础上陆续推出了第二、第三、第四代产品， 覆盖了所有 6种基 因型丙肝病毒，治愈率接近 100%。 索非布韦的销售额在 2014年高达 179.75亿 美元 ， 使 吉利 德 仅一年时间内 从 2013年美国制药业销售榜单的第十四位一跃成为第一 。 经过几年的治疗， 丙型肝炎 病人大量减少， 全球 消灭 丙型肝炎迈进了一大步 。 艾滋病自从发现就是抗病毒药物攻克的最主要领域，近三十年获批的八十多个 抗病毒 药物 中，约一半是治疗艾滋病的药物。 20世纪 90年代中期， 鸡尾酒疗法 的发现和使用 将艾滋病从 绝症 转变为可控的终身不发病的慢性疾病。 随着鸡尾酒疗法不同药物组合的不断优化，患者从 每天服用 20多粒药片减少为每天服用 1粒，大大增加了艾滋病治疗的依从性。然而，现有药 物无法彻底清除病人体内的 HIV，艾滋病人 仍需 终身 服用 药物。 乙型肝炎治疗药物富马酸替诺福韦酯（ TDF）和丙酚替诺福韦（ TAF）的上市，有效提高 了乙型肝炎的病毒抑制率，大幅改善了治疗耐药的问题。 TDF和 TAF分别是吉利德于 2008年 和 2016年获批的乙型肝炎治疗药物， TAF是 TDF的改 良 版。 现有乙型肝炎治疗药物中， TAF 的疗效最优，副作用最小， 是 最好的治疗药物 ， 可以达到 60%多的 HBV DNA转阴率。 但目前 的乙型肝炎疗法还远远无法达到彻底清除病毒。 二、 新药 研发进展 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 处 于临床阶段的抗病毒药物 中 治疗 乙型肝炎（ HBV） 的最多， 占 34%；其次为 HIV，占 28%。 治疗流感和呼吸道合胞病毒等呼吸道感染疾病 的相对较少 ， HCV已经有良好的治愈方案，在 研药物数量已大幅降低。 火石创造 图3 nullnull在研抗病毒药物 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 艾滋病 已经可以通过良好的治疗方案 抑制病毒，保持终身不发病，但需要终身用药 ，且无 法做到彻底清除病毒，治愈疾病 。 目前艾滋病的主要未满足需求是终身治疗的依从性，再加上药物耐受的问题，导致许多患 者 用药状况不佳， 40%的病人在不同治疗阶段出现过 治疗中断。为增加治疗依从性，大量减少 用药次数和剂量的药物正在临床试验中 （表 1）。 靶向 HIV整合酶和反转录酶的 Cabotegravir和 rilpivirine联用 正在临床 III期试验中。 Cabotegravir和 rilpivirine的用药方式为 先 通过 口服降低 病毒载量后，每 4-8周肌肉注射一次即可。 目前的临床试验数据表明， Cabotegravir/rilpivirine 与现有的三联治疗方案抑制病毒效果相当，且 病人用药意愿较高。 多种中和 HIV或阻断 HIV进入细胞的抗体药物也在试验中，如 UB-421和 PGT-121等， 大分子药物更长的半衰期使其更适合用作长期治疗方案。 基因治疗也作为新型 HIV治疗方案进入临床阶段 。 如下调 干细胞上的 HIV辅助受体 CCR5 和 X4-tropic的慢病毒载体 RNA干扰疗法 CAL-1， 该疗法的目标是 通过基因治疗的持久疗效， 仅凭单次注射就控制病毒。 SB728-T利用 基因治疗 的手段 ， 通过锌指核酸酶 (ZFNs)基因编辑改 变 体外分离的 病人 T细胞上的 HIV受体 CCR5，使 T细胞不被 HIV感染 ，改造后的 T细胞经 过扩增后 再 回输病人体内 。 表1 抗HIV感染的临床II期和III期在研药物 药物名称 类型 公司 研究进展 Cabotegravir 小分子 ViiV 预注册 Fostemsavir 小分子 ViiV 预注册 Albuvirtide 小分子 Frontier III期 nullnullnullnull 34% HIV 28% nullnull 8% RSV 8% nullnullnullnull 5% CMV HPV nullnullnull 2% nullnull 9% 火石创造 药物名称 类型 公司 研究进展 Bictegravir+Emtricitabine/ Tenofovir Alafenamide 小分子联用 Gilead III期 Elsulfavirine 小分子 Viriom III期 Islatravir 小分子 Idenix & Merck III期 ABX464 小分子 Abivax II期 Leronlimab 抗体 Progenics III期 UB-421 抗体 United III期 VRC01 抗体 NIH II期 3BNC117 抗体 Gilead II期 DermaVir 治疗性疫苗 Genetic Imunity III期 ChAdV63.HIVconsv 治疗性疫苗 牛津大学 II期 SB728-T 细胞 /基因 治疗 Sangamo II期 CAL-1 细胞 /基因 治疗 Calimune II期 Aldesleukin 细胞因子 Clinigen II期 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 虽然乙型肝炎疫苗的普及已大幅降低新增感染 HBV的人数，但全球仍有超过 2亿 HBV感 染者，国内有超过 8000万 HBV感染者，因此乙型肝炎病毒药物的开发仍然具有重大意义。 乙 型肝炎在大多数情况下 可以 通过药物抑制病毒复制，但 仍然很难 彻底清除病毒 ，达到功能性治 愈 。 HBV功能性治愈的定义包括 持续的病毒学应答， HBsAg的血清学转化，并在无治疗的情 况下，持续抑制 HBV病毒载量。 HBV功能性治愈的标准是 HBsAg的 血清学转化率 ，目前 最 好的 药物通常 都 只能达到 10 %左右 。 已经获批的乙型肝炎病毒药物可以较好的抑制病毒复制，特别是针对 50岁以下的人群， 能 有效抑制疾病恶化。然而，由于乙型肝炎病毒整合宿主细胞基因组的特性， 导致 病毒 很难彻 底清除，在病毒不活跃复制的情况下，插入宿主基因组的病毒序列仍然能够合成 共价闭合环状 DNA（ cccDNA） 和一些病毒蛋白，对感染者的生理活动造成影响，特别是对年龄较大的感染 者仍能造成疾病恶化。因此，全球制药界仍然付出大量精力开发新型乙肝治疗药物，并致力于 彻底清除人体内 HBV基因序列的终级目标 ，见 表 2。 衣壳抑制剂是在研 HBV药物的主要类别之一，衣壳抑制剂能加速 HBV核衣壳蛋白的组 装，导致无基因组空衣壳的产生，并降低 cccDNA的量。 目前有超 10个该类药物在进行临床 试验，最快的进展到临床 II期。 RNA干扰是近年来 HBV新药热度较高的研究领域，已有多个项目进入临床 II期。 RNA 干扰技术可以有效阻止病毒基因的翻译，而对正常人体细胞影响较小，但仍然无法应对已经插 火石创造 入宿主细胞基因组的病毒序列。 慢性 HBV感染会导致 T细胞耗竭，因此免疫疗法作为一种新型疗法，通过防止 T细胞 耗竭来抑制病毒 ，如先天免疫重要受体 TLR的激活剂 GS9688和 RG7854。 CRISPR技术是彻底清除宿主体内 HBV基因序列的潜力技术，可特异地作用于 HBV基 因序列，干扰病毒复制和插入序列翻译，但目前治疗乙肝的 CRISPR技术还未进入临床研究。 乙肝治疗性疫苗利用病毒蛋白作为抗原，激活免疫系统对病毒的杀伤效应，利用天然的 免疫反应对抗病毒 。治疗性疫苗 通常副作用较小，关键在于疗法的有效性 ，已有超过 15个项 目进入临床试验阶段 。 null 2-1 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 直接抗病毒药物：靶向病毒，干扰病毒复制过程 分类 药物名称 作用机制 公司 研究进展 SiRNA：干扰和破坏病 毒 RNA Vir-2218 RNAi干扰 Alnylam， Virbiotech（美国） II期 RG604 RNAi干扰 Roche（瑞士） I/ II期 ARO-HBV RNAi干扰 Arrowhead（美国） I/ II期 AB-729 RNAi干扰 Arbutus（美国） I期 DCR-HBVS RNAi干扰 Dicerna（美国） I期 BB-103 RNAi干扰 Benitec（澳大利亚） 临床前 Lunar-HBV RNAi干扰 Arcturus（美国） 临床前 进入抑制剂：阻止 HBV进入肝细胞 Bulevirtide 进入抑制剂 Hepatera（俄罗斯）， MYR GmbH（德国） II期 衣壳抑制剂：干扰病毒 DNA的蛋白衣壳形成 Morphothiadin 衣壳抑制剂 东阳光（中国） II期 JNJ 56136379 衣壳抑制剂 Janssen（爱尔兰） II期 ABI-H0731 衣壳抑制剂 Assembly（美国） II期 ABI-H2158 衣壳抑制剂 Assembly（美国） I期 RG7907 衣壳抑制剂 Roche（瑞士） I期 QL-007 衣壳抑制剂 齐鲁制药（中国） I期 EDP-514 衣壳抑制剂 Enanta（美国） I期 GLP-26 衣壳抑制剂 Emory University（美国） 临床前 ABI-H373 衣壳抑制剂 Assembly（美国） 临床前 CB-HBV-001 衣壳抑制剂 挚盟医药（中国） 临床前 ALG-000184 衣壳抑制剂 Aligos（美国） 临床前 HBsAg抑制剂：干扰 HBsAg的产生 REP 2139 HBsAg抑制剂 Replicor（加拿大） II期 REP 2165 HBsAg抑制剂 Replicor（加拿大） II期 ALG-10133 STOPS（ HBsAg转运抑制 寡核苷酸多聚物） Aligos（美国） 临床前 反义核苷酸：干扰病毒 mRNA翻译 GSK 32836 (IONIS-HBVRx) 干扰病毒蛋白合成 Ionis & GSK（美国） II期 ALG-ASO 干扰病毒蛋白合成 Aligos（美国） 临床前 火石创造 null 2-2 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 间接抗病毒药物：作用于人免疫系统 类别 药物名称 作用机制 公司 研究进展 治疗性疫苗：通过激活免 疫系统抑制病毒 NASVAC 治疗性疫苗 Center for Genetic Enginering and Biotechnology（古巴） III期 CVI-HBV-002 治疗性疫苗 CHA Vacine（韩国） II期 GS-4774 治疗性疫苗 GlobeImune（美国） II期 AIC 649 治疗性疫苗 AiCuris（德国） I期 INO-1800 治疗性疫苗 Inovio（美国） I期 HB-110 治疗性疫苗 Ichor Medical Genexine（美国） I期 TG1050 治疗性疫苗 Transgene（法国） I期 HepTcel 治疗性疫苗 Altimune（美国） I期 VXX001 治疗性疫苗 Viravax（奥地利） I期 JNJ 6430535 治疗性疫苗 Janssen（爱尔兰） 临床前 HBV 治疗性疫苗 GeoVax（美国） 临床前 VBI-2601 治疗性疫苗 VBI Vacines（美国） 临床前 Chimigen HBV 治疗性疫苗 Akshaya（加拿大） 临床前 CARG-201 治疗性疫苗 CaroGen（美国） 临床前 HBV 治疗性疫苗 HOOKIPA（澳大利亚） & Gilead 临床前 TherVacB 治疗性疫苗 Helmholtz Zentrum Muenchen（德国） 临床前 激活先天免疫信号通路 GS968 TLR-8激动剂 Gilead（美国） I期 RG7854 TLR-7激动剂 Roche（瑞士） I期 靶向宿主细胞 APG-1387 凋亡诱导剂 亚盛医药（中国） I期 CRV 431 环丙素抑制剂 Hepion（美国） I期 基因编辑 EBT106 CRISPR/Cas 9 Excision（美国） 临床前 HBV ARCUS技术平台 Precision & Gilead（美国） 临床前 其他 GC102 HBsAg单克隆抗 体 Gren Cros（韩国） EYP01 FXR激动剂 Enyo（法国） RG6084 靶向宿主基因的反 义核苷酸 Roche（瑞士） RG6217 靶向宿主基因的反 义核苷酸 Roche（瑞士） ASC2 (KN035) PD-L1 歌礼生物（中国） LTCR-H2-1 TCR-T细胞治疗 Lion（新加坡） HBV microRNA Regulus（美国） ENOB-HB-01 核酸介导的感染细 胞杀伤 Enochian（美国） 火石创造 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 针对季节性流行的呼吸道传染病的治疗手段仍然有限，虽然疫苗的使用有效地降低了 发病 率和传染性，但 儿童和老人 仍是高危人群 ，特别 当 病毒发生变异 时 容易导致大 规模 流行 ，因此 仍有必要研发新的 呼吸道传染病 药物 。 目前针对 流感 病毒 神经氨酸酶或 M2蛋白的药物在功 效 、 治疗窗口和耐药性方面仍有许多不足。 流感病毒药物 研发 新途径是 针对流感病毒聚合酶的不同成分 。 与大部分负链 RNA病毒不 同的是，流感病毒的 RNA复制依赖复杂的聚合酶复合体，由内切酶 PA蛋白、 RNA依赖的 RNA聚合酶 PB1蛋白和加帽亚基 PB2蛋白 组成 。 多种新型聚合酶抑制剂 处于 临床后期阶段。 Baloxavir marboxil和 pimodivir，分别靶向 PA蛋白和 PB2蛋白，都处于临床 III期研究中 ，见 表 3。 null 3 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 药物名称 适应症 类型 公司 研究进展 Baloxavir marboxil 流感 小分子 Roche (Shionogi) 日本获批 laninamivir octanoate 流感 小分子 Daichi Sankyo 日本获批 nitazoxanide 流感 小分子 Romark III期 Pimodivir 流感 小分子 Janssen III期 JNJ-5806 流感 小分子 Janssen II期 VIS-410 流感 抗体 Vistera III期 DAS-181 流感 重组蛋白 Ansun III期 RV-521 RSV 小分子 ReViral II期 Presatovir RSV 小分子 Gilead II期 ziresovir RSV 小分子 Ark II期 JNJ-678 RSV 小分子 Janssen II期 PC-786 RSV 小分子 Pulmocide II期 EDP-938 RSV 小分子 Enanta II期 nirsevimab RSV 抗体 AstraZeneca III期 呼吸道合胞病毒疫苗经过几十年的努力仍未成功研发，因此抗病毒药物对应对呼吸道合胞 病毒感染犹为重要。在研呼吸道合胞病毒药物主要包括抗体，融合抑制剂和复制抑制剂。 MEDI8897是单克隆抗体，通过 Fc段修饰延长半衰期，用于所有婴儿的 RSV感染预防，已进 入临床 II期。融合抑制剂通过与 RSV的 F蛋白结合，阻止病毒包膜与宿主细胞膜的正常结合， 使病毒无法进入细胞，此类药物包括 JNJ-678， presatovir (GS-5806)， AK0529和 RV521，最快 进展到临床 II期。复制抑制剂包括结合聚合酶 L亚基的 Lumicitabine和 PC-786，以及干扰核 蛋白的 EDP-93，见表 3。 除上述几个主要研究领域 ，还有 一些 抗 HCV、埃博拉病毒和巨细胞病毒（ CMV）等药物 在研。此外，一些 广谱 的或靶向宿主细胞的 抗病毒药物 正在研发 ， 如 Brincidofovir是具有广谱 火石创造 抗病毒作用的核苷类似物，用于治疗天花病毒、腺病毒和巨细胞病毒（ CMV）感染。 广谱的抗 病毒药物或靶向宿主细胞的抗病毒药物可用于新型突发病毒疫情的控制。 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 基础科研对抗病毒药物 的研发至关重要 。基础科研为抗病毒药物研发提供了理论基础，也 是创新药研发的动力来源。 X射线晶体衍射对病毒蛋白结构的解析，为基于结构的药物靶点的 发现提供了大量有价值的证据。 例如 对 HIV整合酶结合子的晶体结构分析，引导了新型变构 抑制剂的发现。 此外， HCV体外复制系统的开发 也 充分反映了基础研究的重要性，自 1989年 HCV被分 离和鉴定后，数十年间一直没能成功建立 HCV体外复制的系统，没有合适系统用于筛选抗病 毒药物，直到 JFH1病毒株的发现，成功使 HCV能在体外正常复制 。 HCV药物的发现有了关 键评价平台， 大量药物筛选 随即 基于该系统 开发 。 随着病毒学和免疫学以及细胞信号通路研究 的不断深入，大量病毒或病毒相关的靶点 也 被发现，为新药开发提供了基础依据。 许多药物是通过产品的不断优化和迭代 ， 持续改善药物的效果和适用性，甚至 最终实现 疾 病治愈。如 吉利德 治疗 丙型肝炎 的突破性药物 吉一代 索非布韦 是第一代聚合酶抑制剂 mericitabine的改良产品， 在索非布韦的基础上， 吉利德 又陆续推出了索非布韦与雷迪帕韦联 用的吉二代 Harvoni，索非布韦与维帕他韦 的复合片剂吉三代 Epclusa，索非布韦、维帕他韦与 voxilaprevir的复合片剂吉四代 Vosevi。最终达 成 对全部 6种 HCV基因型 的治疗 ，以及 对以前 代次产品治疗失败案例的重新治疗。 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 联合疗法占比越来越高 ， 现 有 药物的 联用 组合 已成为抗病毒药物临床 创新 的重要方式 。 药 物的联用在 HCV和 HIV的治疗上体现了重大意义， 目前最好的药物都是联合疗法。 调整药物的给药频次和有效时间也是 增加病人用药依从性的有效方式 ，特别是对于联合疗 法，过于复杂的用药方案会降低病人的用药意愿，通过延长药物半衰期，改变制剂和降低副作 用等方式，尽量简化用药方案，将会提高药物的整体疗效 。 新型抗病毒疗法逐渐兴起。 除了传统的聚合酶和蛋白酶抑制剂，核酸药物，细胞进入抑制 剂，核衣壳抑制剂和靶向宿主细胞的药物也越来越多地出现在 各大制药企业的 研发管线中。 通 过不同机制的药物共同抵抗病毒，将更容易达到清除病毒感染的终极目标。 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull 本次疫情使我们深刻意识到抗病毒药物研发的重要性。首先，瑞德西韦 和氯喹 等已有药很 火石创造 可能对 新冠病 毒 有效，成为抗击疫情最快的途径。其次，抗病毒药物研发积累的经验对于快速 开发针对新发传染病的药物至关重要，对药物抑制聚合酶和蛋白酶等结构与机制的研究，以及 药物抑制 病毒进入细胞机制的研究， 都有助于 新病毒的药物研究，临床试验经验也对加快新药 研发不可或缺。 再者，流行性传染病虽然通常疾病大范围流行的时间有限，但仍然有随时再次爆发的可能 性，而这些季节性流行病的病原体都是在曾经流行过的病原体的基础上变异而来，虽与原来的 病原体有所不同，但仍相似度很高，做好 现有病毒的 药物储备 ， 很可能是防范新发流行病的最 可靠措施。 所谓 “养兵千日，用兵一时 ”，只有长期扎实的做好抗病毒药物研发，才能 做好对突发疫情 的防控， 真正实现 “功在当代，利在千秋 ”。