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深度报告 买入 研发实力雄厚，双抗进度全球领先 康宁杰瑞制药 -B（ 9966.HK） 2021-12-30 星期 四 主要股东 Rubymab Ltd.(33.55%) Sky Diamond Co., Ltd(9.16%) Pearlmed Ltd(9.16%) Advantech Capital II AlphaMab Partnership L.P.(5.28%) 相关报告 研究部 姓名：林兴秋 SFC： BLM040 电话： 0755-21519193 Email:.hk 目标价： 17.16 港元 现 价： 12.76 港元 预计升幅 : 34.48% 重要数据 日期 2021-12-30 收盘价（港元） 12.76 总股本（百万股） 936.99 总市值（ 亿 港元） 120 净资产（ 亿 元） 24 总资产（ 亿 元） 30 52 周高低（港元） 28.7/9.9 每股净资产（元） 2.56 数据来源： Wind、国元证券 经纪（香港） 整理 投资要点 公司科研实力雄厚，高价值产品管线亮眼： 公司 拥有较强的科研实力， 目前 公司 已 开发 的内部专有平台 有 sdAb/mAb、双特异性抗体偶 联药物平台、 双特异性免疫调节偶联 药物平台 以及 三功能免疫 调节偶联 物平台 等等。公司 可以此为基础开发 各种形式的蛋白质 结构单元的以 结构为导向的 蛋白质 改造 。雄厚的科研 实力是 公司 拥有 高度差异化 的内部 管线 的基础，目前公司 的 内部管线 由 肿瘤单克隆抗体 、双特异性抗体以及一种 新型 冠状病毒 多功能抗体 组成 ，在已披露 的 产品 管线中亮眼的高价值产品 包括已经上市 的 全球首创 可皮下注射 的 PD-L1 抑制剂 KN035、双特异性抗体 KN046、全球 新一代 HER2 靶向 疗法 KN026、以及 基于 CTLA-4 的 免疫 抑制 融合 蛋白 候选药物。 公司核心产品上市稳步推进： 2021 年 11 月，公司自主研发的全球首个通过皮下注射的 PD-L1 抗体药物恩沃利单抗（ KN035）获国家药监局批准上市，其在国内目前获批的适应症为不可切除或转移性微卫星高度不稳定性 /错配修复功能缺陷的成人晚期实体瘤。 KN035 给药方式为差异化的皮下给药，安全性良好。目前公司产能 6千升，在建新产能有 3 万升。在研产品方面 ， KN046 是全球首个进入 III 期临床的基于 PD-L1 的双抗药物，该药正在澳洲和中国开展覆盖 NSCLC、TNBC 等 10 余种肿瘤的 20 项临 床项目；于中国进行针对鳞状非小细胞肺癌的 III 期临床试验，预计于 2022 年申报 NDA， 2023 年上市，于美国进行 II期临床试验。 KN026 以及 KN046 和 KN026 的 联合疗法已经进入关键临床试验阶段 ；包括 KN025 和 KN062 在内 的双特异性抗体产品 计划 提交 IND。 首次覆盖，给予买入评级 ,目标价 17.16 港元： 公司创新药管线亮眼，核心产品上市的稳步推进将带动公司未来业绩的快速增长。我们预计公司 2021-2023 年 营业收入为 0.55、 3.68、 7.45 亿元。给予目标价为 17.16 港元 ，对应 2025 年的 PS 为 2.85 倍 ，较现价有 34.5%的 上涨空间，给予 “买入 ”评级。 百万元 2019A 2020A 2021E 2022E 2023E 营业额 0.08 1.58 54.94 367.81 744.97 同比增长 - 1875% 3377% 569% 103% 净利润 -833 -428 -325 -227 -77 同比增长 - 48.6% 24.1% 30.2% 66.1% EPS -1.55 -0.46 -0.38 -0.24 -0.08 PB12.76HKD 4.22 4.42 4.44 2.71 2.67 数据来源： wind、康宁杰瑞制药年报、国元证券经纪（香港）整理 2 深度报告 目录 目录 . 2 1.公司概况 . 4 1.1 公司简介 . 4 1.2 公司股权结构 . 5 1.3 业务概要 . 5 2.医药行业发展趋势 . 6 2.1 国家政策利好生物制剂及创新药发展 . 6 2.2 双特异性抗体市场 发展 概览 . 8 2.3 肿瘤市场空间不断增长 . 10 3.重点产品介绍 . 11 3.1 KN035. 11 3.2 KN046. 13 3.3 KN026 . 18 4.公司 研发 能力及发展 方向 . 24 4.1 公司科研实力概览 . 24 4.2 未来发展 及 研发投入 . 24 5.管理团队 . 25 6.财务状况 . 25 7.盈利预测 与 投资 建议 . 26 8.风险 提示 . 27 财务报表摘要 . 28 图目录 图 1：公司股权结构 . 5 图 2：公司核心产品研发进度 . 6 图 3： 2016 至 2020 年药品及医疗器械等注册申请审批审评完成情 况 . 8 图 4：中国 PD-(L)1/CTLA-4 双抗 市场规模 . 9 图 5: 全球抗肿瘤药市场规模（亿美元）及增速 . 11 图 6: KN046 作用机制 . 14 图 7: 中国抗 PD-(L)1/CTLA-4 BSAB 市场规模（亿美元）及增速 . 15 图 8:KN046 治疗胸腺癌澳洲 I 期临床试验瀑布图 . 17 3 深度报告 图 9: KN026 的作用机制 . 19 图 10: 中国抗 HER2 BSAB 市场规模（亿美元）及增速 . 19 图 11: KN026 全球临床试验进展情况 . 20 图 12: KN026 治疗 HER2 阳性乳腺癌的 I 期临床试验数据 . 21 图 13: KN026+KN046 治疗 HER2 阳性实体瘤的 II 期临床试验数据 . 22 图 14: 治疗二线胃癌研究的 ORR 对比 . 22 图 15: KN019 的作用机制 . 23 图 16: 公司研发 投入状况 . 24 图 17: 2021 年 上半年 公司研发 投入 组成 . 25 图 18: 公司历年研发投入情况（单位：万元人民币） . 27 表目录 表 1：公司发展进程 . 4 表 2：创新药 支持政策 . 7 表 3：生物制剂支持政策 . 7 表 4：中国 PD-(L)1/CTLA-4 双抗 候选药物 及部分适应症临床阶段 . 10 表 5： KN035 其他适应症 临床试验进展情况 （国内临床试验） . 11 表 6： KN035 晚期 DMMR/MSI-H 实体瘤临床试验数据对比 . 12 表 7： KN035 安全性数据对比 . 13 表 8: 2024 年 KN035 销售额估算 . 13 表 9: KN046I 期临床试验的安全性特征 . 15 表 10: KN046 治疗 2L 非小细胞肺癌临床试验与 PD-1 可比试验 . 16 表 11: KN046 治疗 PD-1 经治非小细胞肺癌患者可比试验 . 16 表 12: KN046 治疗食管鳞癌患者可比试验 . 16 表 13: KN046 治疗一线三阴乳腺癌的可比试验 . 17 表 14: 2026 年 KN046 销售额估算 . 18 表 15: 2026 年 KN026 销售额估算 . 22 表 16：可比 公司估值 . 27 4 深度报告 1.公司概况 1.1 公司简介 康宁杰瑞是国内一家领先的临床阶段生物制药公司，成立于 2015 年，专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物，在变异特性及蛋白质工程方面拥有全面整合的生物制剂平台。基于先进的生物大分子药物发现 、研发、生产技术平台，公司开发了具有显著差异化特点和强大的全球竞争力的产品管线，包括 15 种肿瘤单克隆抗体及变异特性抗体，以及 1 种新型冠状病毒多功能抗体组成。截止 2021 年 11 月 30 日 ，公司有一款商业化产品 KN035；在研产品方面，有 4 项关键临床研究启动， 3 个产品获得美国 FDA 授予孤儿药资格， 9 项 IND 获批； 研发管线中已有 3 种处于临床后期阶段， 2-3 个品种计划 2021 年提交 IND。公司拥有 2 个入选国家 “重大新药创制 ”专项的产品，分别为 KN046 和 KN035。 KN046 是一种 BsAb 免疫检查点抑制剂，同时靶向两 个经过临床验证的免疫检查点 PD-L1 及 CTLA-4，目前正在进行涵盖 10多种类肿瘤的处于多个阶段的临床试验，并计划于 2022 年在中国提交 BLA。 KN035为全球首个可皮下注射的 PD-L1 抑制剂，于 2021 年获批上市。公司拥有占地 75亩的生物大分子药物研发与产业化基地，符合 NMPA、 FDA 和 EMA 的 GMP 标准，总设计规模超过 3 万升 ， 未来产品供给有较好的保障 。 表 1：公司发展进程 时间 大事记200820132015201620172018201920202021119 c G M P Fc CR IB CR A M72 K N 0 3 58 250L K N 0 2 611 K N 0 3 512 K N 0 3 55 K N 0 3 59 K N 0 1 93 K N 0 2 64 K N 0 3 5 III7 K N 0 4 610 3 K N 0 2 61 K N 0 1 9 I4 K N 0 4 6 II6 K N 0 2 6 I12 K N 0 1 9 II 4000L I T ra c o nK N 0 3 5K N 0 4 6 II1 IN D K N 0 4 6 CT 0 5 3II K N 0 3 5K N 0 4 6 K N 0 2 6 II5 K N 0 4 6 IN 1 0 0 1 8 CT 0 5 3K N 0 4 66 K N 0 4 6 X N W 7 2 0 17 I K N 0 4 6 G T 9 0 0 0 1 H CC9 K N 0 4 6 III K N 0 2 612 K N 0 2 6 K N 0 4 6 II K N 0 2 6 K N 0 4 6 K N 0 3 5月 ， 成立苏州康宁杰瑞月 ， 标准车间完成建设 ； 蛋白质工程平台 （ 平台及 平台 ） 的初步验证通过月 ， 成立江苏康宁杰瑞月 ， 与思路迪订立 合作开发协议月 ， 完成 规模 的生产月 ， 在美国进入临床试验月 ， 在中国进入临床试验月 ， 在日本进入临床试验月 ， 在中国进入针对类风湿性关节炎的疗效的临床试验月 ， 在中国进入临床试验月 ， 在中国开展 期临床试验月 ， 在中国进入临床试验月 ， 月 ， 在美国进入临床试验月 ， 的中国 期临床试验完成月 ， 在中国进入 期临床试验月 ， 在美国进入 期临床试验月 ， 的 期临床试验完成首例患者成功给药 ； 苏州产能为 的新生产基地 期工程建设完成 ； 与及思路迪就 在人类肉瘤治疗方法领域的开发及商业化达成区域性合作 ； 集团于港交所上市进入用于二线或晚期治疗胰腺癌的 期临床试验月 ， 与广东东阳光药业有限公司合作并提交 ， 开展研究 联合 用于血液系统肿瘤及实体肿瘤的安全性 、 耐受性和初步疗效的 期临床试验 ； 被授予孤儿药资格与 多个 期临床试验获得批准并启动月 ， 与应世生物科技就共同开发 及 联合疗法展开合作 ； 与广东东阳阳光订立共同开发 与用于实体肿瘤适应症的抗肿瘤联合疗法的新合作月 ， 与中国科学院上海巴斯德研究所达成合作 ； 与信诺维就用于肿瘤适应症的 及 的联合疗法达成合作月 ， 新生产基地 期生产线取得药品生产许可证 ； 与开拓药业就共同开发 及 治疗 的联合疗法达成合作月 ， 关键性 期临床试验完成首例患者给药 ； 被授予孤儿药资格月 ， 联合 期临床试验完成首例患者给药 ； 及 联合疗法被授予孤儿药资格 ； 用于软组织肉瘤亚型注册试验完成首例患者给药1 月 ， KN035 获 CDE 授予优先评审2 月 ， 联合泽璟生物制药研发的口服多重激酶抑制剂多纳非尼片完成首例患者给药3 月 ， KN046 期临床试验于美国获 IND 批准5 月 ， 与苏州康宁杰瑞就 JSKN003 项目及 KN062 新冠抗体项目的技术开发合作11 月 ， KN035 获得国家药监局在中国的上市批准 资料来源：公司年报、公司招股说明书、 国元证券经纪（香港）整理 5 深度报告 1.2 公司股权结构 公司股权结构比较稳定，最大股东 为 Rubymab Ltd.，是一家与 2018 年注册成立的公司，由公司创始人徐霆博士全资拥有，徐霆博士为公司的实际控制人。 Sky Diamond 和 Pearlmed 为公司的第二大股东，由公司早期的投资人张喜田以及薛传校先生分别全资拥有，分别持股 9.17%。 Alphamab Oncology (BVI)、康宁杰瑞生物制药 (香港 )、江苏康宁杰瑞生物制药、 Alphamab Australia 为公司的直接或间接全资附属公司，公司主要通过江苏康宁杰瑞生物制药开展业务。 图 1：公司股权结构 资料来源： Wind， 国 元证券经纪（香港）整理 1.3 业务概要 公司专注于双特异性抗体领域，拥有 15 个拥有自主知识产权的以双抗为主的抗肿瘤候选药物和 1 个 Covid-19 多功能抗体。双特异性抗体能够特异性结合两个抗原或者同一个抗原的两个不同表位，从而同时靶向两种信号通路的信号蛋白，发挥阻断作用，避免免疫逃脱机制，与单抗产品相比靶向更为精准且治疗效果更好。公司目前四个产品进展较快，分别为 KN035、 KN046、 KN026 和 KN019， 其中核心产品为KN035 和 KN046，市场前景非常乐观。 KN035 是 全球第一种可皮下注射的 PD-L1 抑制剂，其于 2020 年获得 FDA 晚期胆管癌孤儿药资格， 并于 2021 年在中国获批上市，其目前获批的 适应症 为 标准治疗失败的微卫星不稳定 (MSI-H)/错配修复功能缺陷(dMMR)成人晚期实体瘤 。据预测 2030 年前中国的 PD-L1 抑制剂市场中规模将达到104 亿美元。 KN046 是一种靶向 PD-L1 及 CTLA-4 的双特异性抗体，其适应症覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等，于 2020 年被 FDA 授予治疗胸腺癌的孤儿药资格， 截止至 2021 年 12 月， KN046 已在澳大利亚完成期临床试验，同时在美国开 展一项期临床试验，在中国已开启两项期临床试验，目前的临床试验结果已初步显示 KN046 有良好的安全性及显著的疗效。 据预测， 2030年美国抗 PD-L1/CTLA-4 双抗市场规模将达到 119 亿美元，而中国抗 PD-L1/CTLA-4 6 深度报告 双抗市场规模将达到 29 亿美元。 KN026 是公司自主研发的抗 HER2 双特异性抗体，可以达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用及联用的效果， 2018 年这两种单抗药物在美国收入达到 53 亿美元，在中国销售收入达到 9 亿美元，预计美国抗 HER2 双抗市场规模将在 2030 年增长至 41 亿美元，而中国抗 HER2 双抗市场将在 2030 年达到 12 亿美元。公司目前进行 KN026 和KN046 的联合疗法的 II 期临床研究， 2020 年就用于治疗 HER2-阳性或 HER-2 低表达胃癌及胃食管连接部癌 (GC/GEJ)获 FDA 授予孤儿药资格， GC/GEJ 是全球第五大常见癌症，每年约有 95 万例新发病例、 72 万例死亡病例，市场空间大。 KN019 是一种基于 CTLA-4 的免疫抑制剂融合蛋白，正在进行针对肾移植排斥反应和类风湿关节炎等自身免疫性适应症的 II 期临床试验。 KN019 是贝拉西普的首个生物类似药，而贝拉西普是基于阿巴西普改进的药物，阿巴西普在 2017 年的全球销售额约为 27 亿美元。 图 2：公司核心产品研发进度 资料 来源：公司年报 ， 国元证券经纪（香港）整理 2.医药行业发展趋势 2.1 国家政策利好生物制剂及创新药发展 我国近年出台诸多政策，引起医药行业较大波动。专利保护、优先审评等政策加速了创新药上市的进程。 2015 年关于药品注册审评审批若干政策的公告、 2017年关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见、 2018 年中华人民共和国药 品管理法（修正草案） 、 2020 年药品注册管理办法等 政策的推进加速了创新药产业的发展。国家食品药品监督管理局在 2017 年发布的关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见将具有明显临床价值的药品注册申请纳入了优先审批范围。这些药品包括未在中国境内外上市销售的创新药；使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品等七类 药品申请 。公司现有超过 10 种生物创新药的在研项目，预计 公司的 在研 项目能够 受惠于 政策 对 创新药的倾斜，未来在研项目的审批进程能够加快， 公司对于研发的 投入能以更短 的 周期 回流 。 7 深度报告 表 2：创新药 支持政策 发布时间 发布主体 政策 主要内容 2015 CFDA 关于药品注册审评审批若干政策的公告 解决药品注册申请积压问题，提高药品审评审批质量和效率。优化临床试验申请的审评审批等。 2017 中共中央办公厅、国务院办公厅 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见 改革临床试验管理，支持临床试验机构和人员开展临床试验，加快上市审评审批，促进药品创新和仿制药发展等。 2017 国家药品监督管理局 关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见 七种具有明显临床价值的药品注册申请，可 列入优先审评审批范围。 2018 国家药品监督管理局、国务院 中华人民共和国药品管理法（修正草案） 改革完善药品审评审批制度，鼓励药品创新，加强事中事后监管等。 2019 国家药品监督管理局 中华人民共和国药品管理法 将临床试验改为 60 天的模式许可，鼓励药品创新，鼓励缩短药品的研制和生产，对临床急需的短缺药品及原料药予以优先审评审批。 2020 国家药品监督管理局 药品注册管理办法 对药品注册分类持续进行改革，构建出创新药、改良型新药以及仿制药等药品类别；设立突破性治疗药物、附条件批准、优 先审评审批、特别审批四个加快通道，推动创新药发展。 资料来源： CDE、国元证券经纪（香港）整理 2020 年以来，中国已颁布一系列法规以推动药物试验的优先审评及专利补偿、质量控制与销售，包括药品注册管理办法、药品生产管理办法、生物制品注册分类及申报资料要求等等规则及政策。此类政策精简了新药申请、研发及生产流程，加速了生物制剂的研发进程。于 2021 年 6 月 1 日生效的中华人民共和国专利法又推出了对新药的保护期限的补偿制度。国内近年来一系列法律法规的制定将对生物制剂产业的发展起到极大地推动作用 。 表 3：生物制剂支持政策 发布时间发布主体 政策 主要内容2020.7 国家药品监督管理局 生物制品注册分类及申报资料要求 规范生物制品注册申报和管理 ， 将生物制品分为预防用 、治疗用和按生物制品管理的体外诊断试剂 。2020.12 国家药品监督管理局 生物制品批签发管理办法强化生物制品批签发环节监管 ， 明确监管事权划分 。2021.8 食品药品监管总局将具有明显临床价值的防治罕见病的创新药和改良型新药纳入到优先审评审批程序 ， 对纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请 ， 优先配置资源 ，安排优先审评审批 药品注册管理办法 资料来源： 国家药品监督管理局 、国元证券经纪（香港）整理 2020 年，药审中心完成各类注册申请审评审批 11582 件（以申请件数计），较 2019 8 深度报告 年增长 32.67%，其中生物制品注册申请 1410 件，较 2019 年增长 27.2%，其中，完成预防用生物制品 IND 申请（预防用 IND 申请） 27 件，完成治疗用生物制品 IND申请（治疗用 IND 申请） 537 件，较 2019 年增长 58.88%；完成预防用生物制品 NDA（预防用 NDA） 9 件，完成治疗用生物制品 NDA（治疗用 NDA） 108 件，完成体外诊断试剂 NDA（体外诊断 NDA） 1 件。 图 3： 2016 至 2020 年药品及医疗器械等注册申请审批审评完成情况 资料来源： 国家药品监督管理局 、国元证券经纪（香港）整理 2.2 双特异性抗体市场 发展 概览 近年来，有关双特异性抗体的药物研发正在兴起。双抗比单克隆抗体增加了一个特异性抗原结合位点，其优势主要体现在： 1）可以同时结合肿瘤细胞与免疫细胞以增强对肿瘤细胞的杀伤力； 2）可以阻断两种不同的信号通路以更好地抑制肿瘤细胞； 3）双 抗药物作为新的分子形态，能够改善单抗药物联合疗法中肿瘤不应答的现象，同时比单抗联合疗法更具安全性。 康宁杰瑞制药的双抗产品主要为针对 PD-L1/CTLA-4 的免疫检查点抑制剂 KN046 和抗 HER2 的候选药物 KN026。 KN046 可能成为全球首个同时针对两个经过临床验证的免疫检查点 PD-L1/CTLA-4 的双特异性抗体。作为双重阻断疗法， KN046 对单药免疫检查点抑制剂具有潜在疗效优势， KN046 的优势主要体现在： 1）分子量较小，组织穿透能力强、不易聚集，相比传统抗体， KN046 的稳定性更高、保存条件较低； 2）能够利用 PD-L1 与 CTLA-4 在下调时间、相应的信号传导机制方面的差异，促进 T细胞活化、增殖和恢复 T 细胞的免疫应答； 3）由两种不同的 sdAb 及 Fc 段组成，具有完整的抗原结合能力。在安全性方面，据公司公告， KN046 在 Ia 期临床试验中3 级或以上级别治疗相关 TEAE 约为 14.3%，同时药物的不耐受性并未因治疗时间的 9 深度报告 增加而加重，表明 KN046 拥有广泛的治疗范围。 公司的另一个 BsAb 候选药物是 KN026， KN026 由 CRIB 平台研发，是靶向 HER2 的两个不同结构域的双特异性抗体候选药物。目前世界上并无获批的抗 HER2 双抗药物，而公司的候选药物 KN026已于 2021 年 8 月开始了针对 HER2 阳性早期或局部晚期乳腺癌辅助治疗的 II 期 临床试验。 根据目前 KN026 的临床和临床前期数据可以认为KN026 具有对 HER2 高表达乳腺癌有功效、较曲妥珠单抗加帕妥珠单抗对 HER2 高表达癌症的效力更佳、可以更有效地抑制 HER2 低表达肺癌活性等潜在优势。 随着经批准的适应症新治疗线的开发， PD-L1/CTLA-4 双抗的目标患者群体不断扩大。 2017 年至 2021 年间，已有 12 余 种新的适应症试验就 PD-L1/CTLA-4 免疫点抑制剂获批，包 括尿路上皮癌的二线治疗和宫颈癌的二线治疗。据公司公告估计，中国的 PD-(L)1/CTLA-4 双抗市场规模估计在 2023 年达到 1 亿美元，预计在 2030 年增长至 29 亿美元，年复合增长率约为 47.5%，根据灼识咨询报告显示， 2023 年双抗产品渗透率约为 14%， 2023 年双抗产品渗透率将增长至 29%。另外，随着免疫检查点抑制剂与其他肿瘤药物的联合疗成为提高患者缓解率和总体生存期日益普及的策略以及精准医疗的进步， PD-(L)1/CTLA-4 系列双特异性抗体产品的市场规模和针对癌症患者的适应症规模将不断扩大。 图 4： 中国 PD-(L)1/CTLA-4 双抗市场规模 资料 来源：公司年报 ， 国元证券经纪（香港）整理 降低在双重阻断模式下显著增强的潜在毒性，同时仍保持优于单抗疗法的优势是开 10 深度报告 发双特异性抗体产品的主要挑战，因此研发人员和开发人员的工程经验以及对生物技术的理解成为该行业的主要准入门槛之一。截止 2021 年 11 月，中国已有 4 种免疫靶点为 PD-(L)1/CTLA4 的双免疫检查点阻断类双抗候选药物正在进行临床试验。 表 4：中国 PD-(L)1/CTLA-4 双抗 候选药物 及部分适应症临床阶段 候选药物 公司 免疫检查点 适应症 临床阶段KN046 康宁杰瑞 PD - L1/CTLA4晚期 PDAC 期晚期非小细胞肺癌 / 期晚期鳞状小细胞肺癌 期AK104 康方生物 PD - 1/CTLA4晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌 期晚期肝细胞癌 期信达 PD - 1/CTLA4肝细胞癌 b 期晚期皮肤鳞状细胞癌 b/ 期复发或难治结外 NK/T 细胞淋巴瘤 期QL1706 齐鲁制药 PD - L1/CTLA4复发性或转移性宫颈癌 期晚期肝癌 b 期IBI318 资料 来源： CDE， 国元 证券经纪（香港）整理 2.3 肿瘤市场空间不断增长 受到人口老龄化、社会压力增大等影响，全球癌症的发病率和死亡率持续增长，全球癌症年新增病例数由 2015 年的 1679 万增加到 2020 年的 1929 万人， 2030 年预计将有 24.1 百万宗新增癌症病例，患者数目庞大且死亡率高，对社会造成极大的负担。而中国新发癌症病例增长率在 2015 年至 2020 年复合年增长率为 2.7%，超过了全球同期水平，未来随着人口老龄化进程的不断推进，将继续高速增长。患病人数的不断增长以及患者对创新疗法的投入的增加促进了全球抗肿瘤市场的增长，据 统计，癌症药物的全球市场规模由 2015 年的 832 亿美元扩大至 2019 年的 1435 亿美元， 2030 年拟增长至 3913 亿美元。中国抗肿瘤药市场预计从 2019 年的 1827 亿元增长至 2030 年的 6620 亿元，保持着高速增长，主要与早期筛查率提高、新药审批加快、病人支付能力提高、新药更容易取得以及医药保险涵盖范围改善相关，同时国内正掀起以肿瘤免疫治疗为代表的创新药品研发热潮，将继续带动肿瘤药市场的扩张 。 11 深度报告 图 5: 全球抗肿瘤药市场规模（亿美元）及增速 资料来源： Frost & Sullivan、国元证券经纪（ 香港）整理 肿瘤治疗手段已经逐渐从传统化药、靶向治疗转变为免疫疗法，免疫疗法具有疗效具有持久性和副作用小等优势，根据 EvaluatePharma 数据显示，全球肿瘤免疫疗法市场规模将从 2016 年 619 亿美元增长到 2021 年 1200 亿美元，年复合增长率达14%。而细分领域中，双特异性抗体相比单抗能够达到抑制两个靶点的作用，缓解率更高更持久，但双抗研发难度较高，获批药物较少，仍有较大的市场发展空间，预计全球双抗市场规模将在 2025 年达到 80 亿美元。 3.重点产品介绍 3.1 KN035 KN035 是 公司首个商 业化产品，于 2021 年 11 月 25 日在中国获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（ MSI-H)/错配修复功能缺陷 (dMMR)的成人晚期实体瘤。 KN035 是公司自主研发的 PD-L1 单域抗体 Fc 融合蛋白， 是全球第一种可皮下注射的 PD-L1 抑制剂。 KN035 为公司与思路迪共同合作开发，思路迪负责进行临床试验工作并拥有 KN035 在全球范围内的独家商业化权利，而公司负责 KN035 的制造与供应并有权分占 KN035 的利润。 2020 年与先声药业、思路迪签订补充协议，先声药业获得中国大陆内进行 KN035的肿瘤 适应症的独家市场推广权及于中国大陆内对外许可或转让下的优先受让权。 目前， KN035 在针对其他适应症上临床试验有不错的进展，预计未来 KN035 将在国内申请到更多的适应症。 表 5： KN035 其他适应症 临床试验进展情况 （国内临床试验） 药物名称 适应症 临床阶段KN035 联和注射用 BD0801 晚期实体瘤 期KN035 联合 / 不联合仑伐替尼 晚期子宫内膜瘤 期KN035 联合仓伐替尼 实体瘤 ， 非小细胞肺癌 ， 肝癌 ， 肾癌 KN035 单药 用于治疗标准治疗失败的晚期实体瘤 期KN035 单药 脓毒症和 （ 或 ） 脓毒症休克b/ 期 b 期 资料来源： CDE、 国元证券经纪（香港） 整理 12 深度报告 KN035 相比其他 PD-(L)1 产品差异化优势明显。 KN035 是一种由 sdAb 和 Fc 段组成的单异性抗体，而由于 sdAb 特有的性质， KN035 的分子量是完整抗体分子量的一半，使得其 穿透性增强，具有完整的抗原结合能力，这也为设计和生产多功能抗体提供了理想的构建模版。目前市场上已经上市的 PD-(L)1 产品均需要进行频繁的静脉滴注，而得益于 sdAb 形式， KN035 开发成为适合皮下注射的高浓度制剂注射形式，与获批的静脉注射 PD-(L)1 抑制剂相比具有差异化优势。 1）患者依从性更佳、更便利。许多患者需要进行维持治疗从而控制或消除体内残余的肿瘤细胞，而相比于去医院就诊且进行冗长的静脉滴注， KN035 可以加快给药速度且患者可以进行自我注射，为患者提供了便利，且患者对治疗方案的依从性更佳； 2）患者覆 盖面更广。对于许多进行了多次静脉滴注治疗（例如化疗和靶向治疗）的患者特别是接受高强度化疗的患者来说，很难找合适的静脉滴注部位，甚至静脉收缩严重，而 KN035 可用于无法使用静脉滴注的患者； 3）相对稳定的血浆药物浓度。与静脉制剂的 PK 特征不同， KN035 的血浆药物浓度相对稳定且并无太大波动，可以大大降低患者的风险； 4）皮下注射 PD-(L)1 抑制剂的开发技术存在壁垒。皮下制剂每次注射量一半不到 2 毫升，否则患者会出现吸收问题并需要辅助用药，所以为了实现安全的皮下给药， PD-(L)1 抑制剂的理想浓度为 150.0mg/ml，这存在着技术困难； 5）管理成本低。根据灼识咨询，就赫赛汀而言，皮下注射给药的管理成本相较于静脉给药节省约 30%-65%。 从 MSI-H/dMMR 实体瘤的临床试验数据上来看，和 Perbrolizumab、 Nivolumab 两款PD-1 抑制剂相比，具有良好的疗效和安全性。 KN035 的总体人数的客观缓解率 (ORR)达到 42.7%，中位无进展生存期 (PFS)达到 11.1 个月。安全性方面，免疫性相关性不良事件发生概率较低，且没有输注反应。 表 6： KN035 晚期 dMMR/MSI-H 实体瘤临床试验数据对比 资料 来源：公司路演资料 ， 国元证券经纪（香港）整理 13 深度报告 表 7： KN035 安全性数据对比 资料 来源：公司路演资料 ， 国元证券经纪（香港）整理 KN035 所覆盖适应症除 MSI-H 晚期结直肠癌和胃癌等，还包括胆道癌， 2020 年被 FDA授予晚期胆管癌孤儿药资格，胆管癌适应症目前已经进入关键性临床，有望 2022年获批上市。根据 IARC 研究报告， 2020 年，全世界有超过 193 万人被新确诊为结直肠癌，而中国超 55 万人新患结直肠癌； 2020 年全球超过 108 万人被新确诊为胃癌，而中国胃癌新发病例数为 48 万。其中，结直肠癌 MSI-H 肿瘤比例为 14%，而胃癌 MSI-H 肿瘤比例为 6%。胆管癌方面，根据 2017 年全球疾病负担研究， 1990-2017年全球胆管癌的发生 率增加了 76%，死亡率增加了 65%，而中国胆管癌发病率也在 3人 /10 万人，按照最新中国人口预计 2021 年胆管癌新发病例数为 4.2 万人。国内目前仅有 2 种获批的 PD-L1 药物，分别为阿斯利康的度伐利尤单抗和罗氏的阿替丽珠单抗，获批适应症较少，而 KN035 目前 MSI-H/dMMR 实体瘤已经提交 BLA，预计今年上市成为公司第一个商业化产品，覆盖超过 15 种实体瘤，有望凭借差异化优势快速占领市场。随着 2021 年 MSI-H/dMMR 实体瘤获批上市以及 2022 年胆管癌适应症获批上市， 2025 年渗透率可达到峰值 5%，我们预测 2025 年在中国 KN035 销售额将达到 28.57 亿元。根据与思路迪的合作协议，公司 约 享有 KN035 的 60%左右 的权益，2025 年归公司所有收入为 17.1 亿元。 表 8: 2025 年 KN035 销售额估算 2025 年患者人数（万） 渗透率 覆盖患者人数（万） 预计一年治疗费用（万元） 总销售额（亿元） MSI-H/dMMR实体瘤 (主要考虑结直肠癌和胃癌 ) 50.66+55.89=106.55 5% 5.32 5 26.6 胆管癌 7.4 5% 0.37 5 1.85 资料 来源：公开资料 ， 国元 证券经纪（香港）整理 3.2 KN046 KN046 是公司自主研发的 PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体，是潜在突破性的新一代肿瘤免疫特效药。 KN046 同时靶向 PD-L1 和 CTLA-4 两个不同的免疫检查点， CTLA-4 在免疫反应开始阶段将与抗原递呈细胞上的 B7 配体结合抑制 T 细胞活性，而 PD-1 的 14 深度报告 配体 PD-L1 与 PD-1 在效应期内相互作用从而抑制活跃的 T 细胞， CTLA-4 和 PD-L1在下调时间、相应的信号传导机制方面的差异能够带来协同作用，可以导致更强更持久的抗肿瘤反应。在研发时也采用了一些设计进一步改善 KN046的安全性和功效，其中包括靶向给药，降低免疫系统过度激活导致的毒性；采用不同的 CTLA-4 结合表位，提升安全性；保留 Fc-介导的效应功能，可以在肿瘤相关微环境中耗竭调节性 T 细胞。 图 6: KN046 作用机制 资料 来源：公司招股说明书 ， 国元证券经纪（香港）整理 目前 全球 共有 7 家公司处于 PD-(L)1/CTLA-4 的临床阶段， 康宁杰瑞 和康方生物的PD-(L)1/CTLA-4 双抗进度最快，都处于关键性临床阶段，而 KN046 是全球首个进入III 期临床的基于 PD-L1 的双抗药物， KN046 在 PD-L1/CTLA-4 双抗领域具有先发优势。 KN046 正在澳大利亚和中国开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等 10 余种肿瘤的近 20 项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。美国 FDA 基于澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准 KN046在美国直接进入 II 期临床试验，目前鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)的关键性 III 期临床试验以及治疗胸腺癌的关键性试验正在进行中，预计将于 2022 年申报 BLA。 2021 年 4 月以来，康宁杰瑞公布了一系列 KN046 针对不同适应症的临床试验成果。目前可以得到初步结论，即 KN046 在疗效上优于单一疗法的 PD-(L)1 或 CTLA-4 抑制剂，安全性方面也优于获批的联合疗法。研究表明，在所有的癌症患者中，只有不到 20%的患者对获批的单一疗法的 PD-(L)1 抑制剂具有临床上有意义的反应。 BMS公司推出了 nivolumab(PD-1 单抗 )和 ipilimumab(CTLA-4 抑制剂 )的联合疗法，多个临床研究表明联合疗法比单一疗法更有效， ORR 数值均优于单一疗法。 但联合疗法具有一定的局限性，双重阻断疗法比单药阻断毒性更大，联合疗法的 3 级或以上治疗相关 TEAE 明显高于单一疗法。而 KN046 被设计为对 PD-L1 的结合亲和力比其对 CTLA-4 的结合亲和力高至少 20 倍，抗 PD-L1 sdAb 在药物分布中的主导地位能降低靶向肿瘤外毒性，从 KN046 在澳大利亚和中国的临床试验数据来看， 3 级或以 15 深度报告 上治疗相关 TEAE 相对较低。 KN046 有望凭借此优势快速占领一定的市场份额。 表 9: KN046I 期临床试验的安全性特征 资料 来源：公司招 股说明书 ， 国元证券经纪（香港）整理 基于双抗优于单抗的疗效优势，以及降低双重阻断模式下显著增强的潜在毒性的优势，抗 PD-(L)1/CTLA-4 BsAb 的市场规模不断增长。据灼识咨询预测，中国首批抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb
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