2018HPV疫苗创新药分析报告.pptx

2018HPV疫苗创新药分析报告,报告摘要,2、4、9价HPV疫苗陆续上市，重磅品种迎来放量。2017年采用新的WHO推荐的持续感染作为终点指标后，GSK与默沙东的2价、4价HPV疫苗陆续获批上市。考虑到批签发周期和各省招标进度，2018年将是HPV疫苗的放量之年。2018年4月在中央领导关怀下，默沙东的9价HPV疫苗超预期不到十天获得有条件上市许可。默沙东的4价HPV疫苗由智飞生物总代理，而9价预期可能也是由智飞生物代理，巨大业绩弹性吸引市场关注。,他山之石：海外大品种依赖国家支付。全球范围内HPV疫苗是与肺炎结合苗、百白破-Hib-IPV五联苗并列的三大疫苗重磅品种。2016年默沙东的HPV疫苗销售额达到21.7亿美元。从海外经验来看，HPV疫苗主要在儿童市场，并获得了国家支付/医保支付的支持。增长与女童渗透率和后期男童渗透率的逐渐提升密不可分。我国面临2、4、9价疫苗同步上市的特殊局面，从卫生经济学角度考虑，预计9价疫苗将统领市场。东亚发达地区如日本、香港市场在没有财政支付的情况下覆盖率估计不到10%，对我国发达地区渗透率有参考意义。,未来之路：继续增加价数，边际效益递减。从海外领先企业研发管线来看，未来HPV疫苗的研发方向仍然是提升价数，但是提升价数生产工艺将增加相当难度。未来发达国家市场可能随着疫苗普及带来的流行病学变化而转向差异化产品。,国内市场：智飞生物争抢HPV疫苗存量消化黄金5年。国内市场方面，智飞生物是默沙东4价、9价疫苗的独家代理商，此前合作历史悠久，预计将复制海外4价、9价对GSK的2价疫苗的竞争优势。5年内青年、中年的存量消化预计将爆发并主导HPV疫苗市场。国内其余在研厂商窗口期优势受到重大冲击，对产品净现值需要重估，以国内及海外的增量市场为参考。,风险提示：增量市场渗透率提升不达预期；存量市场容量估计不达预期；监管迅速推进国内在研品种上市，竞争格局变化。,投资建议：最强渠道+重磅品种陆续获批，增持智飞生物。智飞生物具有国内首屈一指的覆盖25000家基层终端的营销网络。除了HPV疫苗以外还有正在放量的AC-Hib三联苗、已经获批的默沙东5价轮状病毒苗、指向结核病市场的微卡等优质品种，结合当前估值，给以“增持”评级。,前言, 创新药是中国未来医药工业的发展主线。中国医药工业正从医保扩容的“提量”快速转变为以一致性评价和创新药上市为主线的“提质”过程。结合医保支付体系改革，未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的“产品”“销售”的科学体系。创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显，结合鼓励政策迅速取代原有的“辅助用药”市场空间。, 我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注。由于发展阶段的限制，我国创新药短期在靶点创新上仍,然有限，更多的是对海外创新药的快速仿制。仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低，但是竞争格局变化的风险加大。因此我们在这一创新药系列报告中，将按照产品为主线，而非个别公司的产品管线为主线，对国内外的产业方向、未来的格局变化深入探讨。, 上期报告回顾：创新药盘点系列报告（3）：上一份报告我们介绍了眼科抗VEGF大分子药物，适应症为以中老年人群失明的主因湿性老年性黄斑变性为代表的眼底新生血管疾病；抗VEGF药物为临床推荐的一线疗法，海外为百亿美元的寡头竞争市场，国内有康弘药业的康柏西普、诺华/罗氏的雷珠单抗以及拜耳/再生元的阿柏西普，其中康柏西普与雷珠单抗双双进入2017年新医保目录。投资建议：推荐增持康弘药业。, 本期报告：创新药盘点系列报告（4）：本期我们将会介绍人类乳头瘤病毒疫苗HPV。HPV是全球三大销售重磅疫苗品种。主导地位的默沙东2016年销售额破20亿美元。近期我国2价、4价、9价疫苗接连迅速获批，超出市场预期。我们认为未来五年将是智飞生物依托代理默沙东的9价疫苗迅速消化存量市场的黄金时期。投资建议：推荐增持智飞生物。,2价、4价、9价HPV疫苗接连获批,曾经的误解：HPV疫苗延迟上市并非我国药审部门审批标准独特,曾经的误解：HPV疫苗延迟上市并非我国药审部门审批标准独特。2013年和2014年食药总局分别对GSK和默沙东的HPV上市申请给出了不批准的结论。一个流传的观点是CDE坚持采用WHO最早制定的宫颈上皮肉瘤病变（CIN2+）及以上作为临床试验终点指标，不认可欧美国家采用HPV持续病毒感染指标作为临床终点指标。实际上，虽然此后的日本和印度是采用的持续感染作为终点指标，但是美国的上市终点正是肉瘤病变，因此采用与原研获批的同样标准并非“歧视”。另一方面，FDA至今只批准了4种用于诊断HPV感染的试剂，而我国批准的该类试剂多达70余种，直到2015年国家器械审评中心2015年12月专门发布了人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则之后，我们对检测的准确性和灵敏度才有了一个更科学统一的基础，客观上也限制了临床以及审批的进度。,主要HPV疫苗临床终点术语,资料来源：XX,时间2014.4.12016.7.122017.5.182017.7.312018.4.112018.4.28,事件世界卫生组织同意采用感染作为临床终点指标GSK二价HPV疫苗获批默沙东四价HPV疫苗获批GSK二价HPV疫苗首批批签发销售一空李克强总理在上海考察时指出应让有意愿的群众尽早就近用上最新HPV等防癌疫苗九价HPV疫苗在我国有条件批准上市，此前4月20日承办短短8天获批,数据来源：XX智飞生物：获得4价HPV销售五年销售代理权。是此前默沙东疫苗产品的国内唯一代理商。已锁定9价疫苗国内代理权，但是采购计划尚未签订。GSK：自营2价产品销售渠道。厦门万泰沧海已于2018年3月30日提交2价HPV疫苗上市申请，其表达体系为大肠杆菌。,2价、4价、9价HPV疫苗接连获批，2018年期待放量我国HPV疫苗审批重大事件一览,利好智飞生物，对国内其他HPV疫苗在研厂商形成冲击,4价HPV明显比2价疫苗具有市场优势，9价相比4价还具有卫生经济学优势，上市后预计更受欢迎。,9价疫苗大概率仍然由智飞生物获得代理权，智飞生物可能获得9-45岁全光谱产品线。,超预期9价HPV疫苗上市，研发窗口期消失利空国内其他研发企业。未来9价或更高价产品才具有市场前景。,资料来源：XX,技术难度大，未来方向高价,HPV病毒与HPV VLP结构,HPV病毒样粒子（VLP）外壳由L1和L2组成,资料来源：XX,资料来源：XX,HPV病毒各组成成分,HPV外壳由L1和L2组成，L1组成五聚体，72个五聚体合计360个L1单元构成外壳框架。在感染过程中L2才暴露出来。黄色：外壳结构蛋白，其中L1占80%以上，是主要的免疫原性来源。绿色：早期表达蛋白。红色：早期表达蛋白，高危型和低危型毒株的主要区别。*号：核心组成蛋白。号：进入细胞周期和免疫逃逸的关键蛋白。,病毒粒子首先在上皮基底层上附着，并随着结构变化，暴露出L2，L2剪切后，L1与基底层细胞受体结合，进入下一步感染过程。,HPV病毒感染过程需要附着在上皮基底膜上HPV感染过程HPV是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒；基因,组长度约为8kb，编码8种蛋白，包括6种早期蛋白（E1、E2、E4、E5、E6、E7）和两种晚期蛋白（L1和L2）。HPV的衣壳是主要由360个L1蛋白分子组成72个五聚体结构。L1蛋白还可自发地组成72个五聚体结构，这也是,HPV疫苗设计的关键。HPV疫苗的生产是将L1蛋白的编码区域重组到酵母细胞（Gadasil）或昆虫细胞（Cervarix）中，重组表达的L1蛋白自发组成72个五聚体结构即病毒样颗粒（VLP），VLP在外形上与HPV病毒非常相似，具有高免疫原性，但不具有感染性和致癌性。资料来源：XX,肿瘤部位,新发病例数,与HPV相关病例数,占比,性别划分,男,女,宫颈肛门阴道与外阴阴茎口咽口腔与咽喉总计,528000400004900026000960003580001097000,528000350002000013000290009000634000,100%88%41%51%31%2.4%58%,-17000-1300024000700061000,52800018000-50002000574000,资料来源：XX,HPV是宫颈癌和其他肿瘤重要诱因全球2012年与HPV相关的新发癌症病例数量估计,发展中国家相对发达国家HPV危害更严重,资料来源：XX,全球2012年各地区与HPV相关肿瘤发病数占比情况,Gadasil 4的临床数据,资料来源：XX，27岁-45岁组宫颈癌、CIN 2/3、AIS等均未达到统计显著差异，主要终点驱动因素为持续感染。,Gadasil 9的临床数据Gadasil 9预防HPV-31,-33,-45,-52和-58的临床有效性数据,人群16-26岁女性,终点CIN2/3、AIS、宫颈癌、VIN2/3、VaIN2/3、外阴肿瘤、阴道肿瘤外阴或阴道疾病持续感染6个月以上,Gadasil 9组1/60161/600926/5939,Gadasil 4组30/601716/6012642/5953,Gadasil 9效率96.70%93.80%96.20%,抗HPV 6,抗HPV 11,抗HPV 16,抗HPV 18,9-15,9-15,16-26,16-26,9-15,9-15,16-26,16-26,9-15,9-15,16-26,16-26,9-15,9-15,16-26,16-26,and 3,岁女性 岁男性 岁男性 岁女性 岁女性 岁男性 岁男性 岁女性 岁女性 岁男性 岁男性 岁女性 岁女性 岁男性 岁男性 岁女性Gadasil 9组,GMTs,1679.4,893.1 1315.6,666.3 6739.5,3131.1 1956.6,804.6,Studies 1 Gadasil 4组,GMTs,1565.9,875.2 1417.3,830.0 6887.4,3156.6 1795.6,678.7,Gadasil 9,/Gadasil 4比例,1.07,1.02,0.93,0.80,0.97,0.99,1.08,1.19,Study 2,GMTs,1703.1 2083.4,900.8 1291.5 1486.3,706.6 6933.9 8683.0,3522.6 2148.3 2855.4,882.7,相对于16-26岁,女性组比例,1.89,2.31,1,1.83,2.10,1,1.97,2.46,1,2.43,3.23,1,Study 7,GMTs,782.0,703.9,616.7,564.9,3346.0 2778.3,808.2,679.8,相对于16-26岁,女性组比例,1.11,1,1.09,1,1.20,1,1.19,1,资料来源：XX由于制备过程的相似性，且包含了相同的HPV L1 VLP（-6、-11、-16和-18），Gadasil 9参考了Gadasil 4的临床有效性数据，并以接种后产生特异性抗体的几何平均滴度（GMTs）作为Gadasil 9的有效性、免疫原性数据。Gadasil 9预防HPV-6,-11,16,18的临床有效性、免疫原性数据,资料来源：XX,已上市及待上市HPV疫苗横向比较,资料来源：XX,各个不同表达体系横向比较,属性生产成本VLP生产水平VLP复杂性,大肠杆菌+,酵母+,昆虫细胞+,哺乳动物细胞+,转录后修饰,二硫键O-糖基化N-糖基化,不利于形成NN,YYY,YY不能合成哺乳,动物的N-聚糖,YYY,磷酸化酰基化-羧基化,NNN,YYN,YYN,YYY,资料来源：XX,大型厂商在研晚期疫苗产品线并未包含HPV疫苗,Merck在研晚期疫苗产品线并未包含HPV疫苗,资料来源：XX,辉瑞在研晚期疫苗产品线并未包含HPV疫苗,大型厂商在研晚期疫苗产品线并未包含HPV疫苗,GSK在研晚期疫苗产品线并未包含HPV疫苗,资料来源：XX,海外小型公司进入临床/临床前HPV疫苗研发情况,资料来源：XX,海外部分小型公司进入临床HPV疫苗研发情况,资料来源：XX,海外部分小型公司临床前HPV疫苗研发情况,技术方向多价表达体系L2蛋白治疗性疫苗,例子国药中生11价HPV疫苗、北京诺宁14价HPV疫苗万泰沧海大肠杆菌表达体系2A Pharma、GSK等MedigeneAG、Cantab等,备注通过更高价数覆盖更多毒株数量降低生产成本更通用的疫苗靶向癌基因E6、E7，实现治疗性作用,资料来源：XX,未来技术发展方向：多价、降低成本、通用、治疗性抗L1或L2抗体可能阻断感染不同步骤资料来源：XXHPV疫苗未来主要技术方向,他山之石：国际大市场依赖国家支付,海外产品上量与免疫规划渗透率挂钩,在美国HPV疫苗市场一直由本土企业默沙东把控，近两年来，产品销售增速已经逐渐稳定。从营收的增长来看，,2011年到2016年增长了约10亿美元。根据美国CDC的估计，同期整体儿童的渗透率从30%上调至60%。美国一年大概出生400万儿童，因此30%儿童对应120万人，假设平均接种2剂，单剂价格在150美元，则对应增量3.6亿美元。除了美国本土的增长，全球其他地区纳入免疫规划或纳入国家财政支出，同样促进了HPV疫苗的放量。2017年一月，已经有65个国家将HPV纳入国家免疫规划之中。,1209,1831,1631,1738,1908,30.0%20.0%10.0%0.0%-10.0%-20.0%,50.0%40.0%,60.0%,150010005000,2000,2500,2011,2013,2012,2014,2015,2016,HPV4价或HPV9价销售额（百万美元）,同比（%）2173,海外产品上量与免疫规划渗透率挂钩（1）默沙东4价与9价HPV疫苗全球销售情况,资料来源: XX,海外产品上量与免疫规划渗透率挂钩（2）,美国HPV疫苗在儿童中的渗透率变化,资料来源:XX,全球众多国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划,全球将HPV疫苗纳入国家免疫规划一览（绿色为已纳入）,资料来源:XX,9价HPV疫苗相对4价HPV疫苗具有医药经济学优势,模型关键假设：4价疫苗每剂成本145美元，9价疫苗成本158美元。假设获得终身保护，分别考虑是否具有交叉保护效应。,关键结论：4价与9价疫苗的质量调整生命年（QALY）成本是5500和7300美元。若单剂成本9价疫苗不高于13美元，那么具有更大效益，符合卫生经济学。,资料来源：XX,文献计算9价疫苗相对4价疫苗具有更高的卫生经济学价值,国内存量消化为主，增量渗透率有限,日本：曾经进入免疫规划，退出免疫规划后渗透率急降,图4：日本札幌市1994年-2000年出生女性HPV疫苗接种率,日本：曾经进入免疫规划，但退出出免疫规划后渗透率急降。日本在2010年将HPV疫苗免费提供给1216岁的女生。但是在2013年因为一些不明原因的不良反应，自4月之后从国家免疫规划中剔除了。虽然HPV疫苗仍然属于财政支付的免费疫苗，但是仍然在在2014年出现了断崖式的下滑，渗透率迅速下降至近乎为零。2015年日本政府重申不会重新纳入免疫规划。日本宫颈癌筛查的渗透率长期以来一直持续在30%左右。HPV的较高价格仍然是接种的限制因素之一，在国家免费提供HPV疫苗之前，札幌的问卷调查中父母愿意给子女接种的意愿在1.5%左右，如果获得临床医生的推荐则会大幅提升接种意愿。在HPV疫苗进入国家免疫规划之前，20岁人群的HPV感染风险（16/18两种亚型）大概在1%左右，接种的数年中估计逐渐降低至0.3%左右。在14年及17年对医生的问卷调查中，支持将HPV纳入免疫规划的比例分别在61%和73.6%，有所提升，预计未来存在重新纳入免疫规划的可能。最近一个值得注意的动向是丹麦也出现了对默沙东HPV疫苗的疑惑，影响了后续的渗透率。,资料来源: XX,参考香港、日本我国增量渗透率估计最高可达10%, 香港：未进入免疫规划，但是存在针对低收入人群的补贴,香港HPV疫苗并未进入免疫规划，在港的诊所中的接种者很大一部分是大陆地区具有较高健康意识的人群。但是存在具有政府色彩的关爱基金支持的“免费子宫颈癌疫苗注射先导计划（先导计划）”，针对低收入人群中的青少年女性免费提供HPV疫苗。先导计划是2016年10月开始的，计划为期三年，总金额9875万港币，计划覆盖3.1万人。香港家庭计划指导会估计此前的全港女性人口中的渗透率在10%左右。2013年Vaccine杂志公布的一项针对香港中学女生的调查中，渗透率在7.2%。2016年另一项研究中发现香港的大学女生中的渗透率在13%左右。值得注意的是，青少年中只有18%的人群可以上本地大学，这部分人群的健康理念和财务情况均应比全社会平均情况更好。, 参考日本、香港，乐观估计我国渗透率可达10%,与美国的进入国家免疫规划、国家或医保支付的情况不同，我国暂时不存在国家支付的经济基础。另外东亚的生活方式、HPV在年轻人中的感染情况也与美国有差异。为了更好的对标，我们采用两个样本地区来进行参考，分别是香港和日本，这两个地区大致估计在没有免疫规划的渗透率在10%左右，考虑到我国人均收入水平仍较低，因此乐观估计渗透率上限在10%左右。,HPV疫苗普及的三大挑战：价格、渠道、检验方式,价格是HPV疫苗普及的最重要的因素,HPV疫苗在不同类型国家的定价策略是完全不同的。全球基金面向的是欠发达国家，其向生产商采购的价格是“成本价”，每剂仅为4.5美元，实际国家支付价格在这个基础上还要打折扣，在0.23.6美元之间。PAHO支持的中等收入拉美国家中，每剂采购价格在8.5美元，这一低价是部分中等收入国家如墨西哥等能够获得80%以上渗透率的主要因素。HPV疫苗的生产成本有文献估计在0.480.59美元左右，因此我们预计在后续竞争对手逐渐进入市场后，价格存在下行的空间。,新渠道是HPV疫苗普及的又一挑战,与传统的面向婴幼儿，防疫站渠道的疫苗不同，HPV疫苗瞄准的目标是青少年群体，主要推广场所是学校。这个特殊的渠道在没有教育卫生部门协作的情况下，如果进行产品推广是一个新的问题，可能需要一批适应这个渠道的新销售人员和推广模式 HPV抗体与感染情况检验可能避免无效接种HPV病毒在环境中大量存在，因此各国往往主要瞄准青少年人群。如果已经存在性生活或者其他方式可能接触过病毒，多数人会产生自身天然免疫，而少数人万一发生感染，那么疫苗的作用也有限。HPV感染与抗体的生成分别可以用分子或免疫方式检测，价格远低于三剂次的疫苗消费，因此这类检测的可及性与认知度也会影响HPV疫苗的渗透率。,国内格局：智飞生物尽享黄金5年红利,智飞生物与默沙东公司合作历史悠久,资料来源：XX,流行病学：HPV-16/-18是我国宫颈癌最主要感染型别,资料来源：XX,2013年的一项研究收集了2000-2012年我国宫颈癌高危型HPV分布数据，分析表明HPV-16/-18是我国宫颈癌最主要感染型别。在浸润性宫颈癌（ICC）中HPV整体感染率为88.8%，其中HPV16感染率为73.8%，HPV18感染率为13.1%。另有16篇研究给出了HPV16和（或）18感染的具体数据，加权平均后，HPV阳性样品中HPV16/18感染比率为86.1%。,虽然流行病学证据表明2价的HPV疫苗很可能已经可以起到良好的保护作用，但是考虑到市场接受度等因素，我们认为国内大概率复制海外多价疫苗统领市场的经验。,91.6,97.5,206.7193.2,216.1,100.050.00.0,180.0150.0116.0,250.0200.0,Jul-17,Aug-17,Sep-17,Oct-17,Nov-17,Dec-17,Jan-18,Feb-18,Mar-18,二价HPV,四价HPV,HPV疫苗批签发情况：4价后来居上2017-18年HPV疫苗批签发情况（千人份）,资料来源：XX二价HPV疫苗Cervarix于17年7月上市，四价HPV疫苗Gardasil于17年11月上市，在17年分别批签发36.9和11.6万人份，18年一季度Cervarix批签发20.7万人份，Gardasil批签发40.9万人份。草根调研发现的GSK二价疫苗供应充足，而四价疫苗供不应求，这与海外经验吻合。,小结：格局良好，智飞生物4、9价疫苗优势明显, 海外经验表明，高价疫苗市场接受程度高，默沙东占据94%以上市场份额。, 国内九价或更高价疫苗刚刚启动临床阶段，存量消化黄金期格局良好。, 智飞生物4价疫苗靶向存量成年市场（20-45岁），9价疫苗靶向未成年人及部分,成年人市场（16-26岁），实现市场全覆盖。, 中短期可能进入市场的国内企业有万泰沧海、泽润生物，但是产品均为2价，虽,然保护力足够，但是与9价比较市场竞争力较弱。, 海外GSK、默沙东没有进入晚期临床阶段的更新一代产品，进口更先进产品冲击,可能性不高。,投资建议：增持智飞生物,市场空间模型及弹性分析：存量消化为主,资料来源：XX,存量假设：估计城镇人口7.7亿，其中女性估计3.8亿，20-45岁年龄段估计占36%，估计存量女性1.4亿。增量假设：只覆盖女性，假设基本都采购9价疫苗。,估值假设：营收对应30%左右净利润率，可持续增量市场利润给以20X估值，不可持续的存量市场将净利润加总入估值。,HPV疫苗三种情况下存量与增量市场规模测算,总结：黄金5年智飞统领，推荐增持智飞生物,2、4、9价HPV疫苗陆续上市，重磅品种迎来放量。2017年采用新的WHO推荐的持续感染作为终点指标后，GSK与默沙东的2价、4价HPV疫苗陆续获批上市。考虑到批签发周期和各省招标进度，2018年将是HPV疫苗的放量之年。2018年4月在中央领导关怀下，默沙东的9价HPV疫苗超预期不到十天获得有条件上市许可。默沙东的4价HPV疫苗由智飞生物总代理，而9价预期可能也是由智飞生物代理，巨大业绩弹性吸引市场关注。,他山之石：海外大品种依赖国家支付。全球范围内HPV疫苗是与肺炎结合苗、百白破-Hib-IPV五联苗并列的三大疫苗重磅品种。2016年默沙东的HPV疫苗销售额达到21.7亿美元。从海外经验来看，HPV疫苗主要在儿童市场，并获得了国家支付/医保支付的支持。增长与女童渗透率和后期男童渗透率的逐渐提升密不可分。我国面临2、4、9价疫苗同步上市的特殊局面，从卫生经济学角度考虑，预计9价疫苗将统领市场。东亚发达地区如日本、香港市场在没有财政支付的情况下覆盖率估计不到10%，对我国发达地区渗透率有参考意义。,未来之路：继续增加价数，边际效益递减。从海外领先企业研发管线来看，未来HPV疫苗的研发方向仍然是提升价数，但是提升价数生产工艺将增加相当难度。未来发达国家市场可能随着疫苗普及带来的流行病学变化而转向差异化产品。,国内市场：智飞生物争抢HPV疫苗存量消化黄金5年。国内市场方面，智飞生物是默沙东4价、9价疫苗的独家代理商，此前合作历史悠久，预计将复制海外4价、9价对GSK的2价疫苗的竞争优势。5年内青年、中年的存量消化预计将爆发并主导HPV疫苗市场。国内其余在研厂商窗口期优势受到重大冲击，对产品净现值需要重估，以国内及海外的增量市场为参考。,风险提示：增量市场渗透率提升不达预期；存量市场容量估计不达预期；监管迅速推进国内在研品种上市，竞争格局变化。,投资建议：最强渠道+重磅品种陆续获批，增持智飞生物。智飞生物具有国内首屈一指的覆盖25000家基层终端的营销网络。除了HPV疫苗以外还有正在放量的AC-Hib三联苗、已经获批的默沙东5价轮状病毒苗、预期即将获批指向结核病市场的微卡等优质品种，结合当前估值，给以“增持”评级。,谢谢观看,THANK 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