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百花齐放，研以治“疫”新冠治疗专题报告新冠治疗专题报告2022年3月28日中航证券研究所发布 证券研究报告 请务必阅读正文后的免责条款部分行业评级：增持分析师：沈文文证券执业证书号：S0640513070003 核心观点：百花齐放，研以治“疫”2 核心观点： 新冠疫情具备反复和不确定性特征，催化治疗需求。2020年初，新冠疫情爆发，自1月下旬起蔓延至全国，并在随后的数个月内迅速席卷全球。从全球流行情况来看，Alpha是初期变异毒株的主要传播者，之后是Beta、 Gamma变异毒株，由于Delta具备的更高的感染、传播能力，在印度快速爆发，是全球很长一段时间内的主要流行毒株。2021年11月27日，世界卫生组织发布声明称，在南非发现的新冠病毒B.1.1.529新毒株是一个值得关注的变体，并将其命名为Omicron(奥密克戎)”，随后奥密克戎毒株开始在全球蔓延，目前奥密克戎在全球新增感染患者中的占据比例已经接近100%。由于高传染性、轻症特征，以及各个国家的防护政策的动态变化，海外和中国每日新增确诊病例数量出现反复。综合考虑奥密克戎变异毒株的特性和全球新冠肺炎疫情走势，可以确定新冠肺炎疫情仍然呈现反复和不确定性较大的特点。疫情的爆发给全球经济活动带来了前所未有的考验，新冠产业链是医疗总需求的重要一环，从疫情初期的新冠防护和检测，随后产业链的重心转移到新冠预防和治疗，新冠疫情的不确定性催化了新冠产业链的市场强需求和高景气。从防治来看，新冠疫苗的接种构筑疫情防控的第一道防线，中和抗体在治疗重症方面提供了有效补充，辉瑞和默沙东的小分子新冠治疗药物的成功上市，连同其他方式一起构成了新冠产业链的完整闭环。 新冠治疗药物研发创新百花齐放，化学药、生物药和中药三种路径构成核心赛道。 疫情发展至今，人类抗击新冠已走过两年的艰难道路，并发展出一系列应对方法，构筑了预防、检测和治疗相结合的多层次防疫抗疫体系。其中，以各种药物为代表的治疗是多层次抗疫体系中的关键一环，在降低已感染者重症率、死亡率上起着至关重要的作用。按照治疗的底层逻辑来分，对新冠肺炎的治疗可以分为中医疗法和西医疗法。经验告诉我们，中医疗法独特机理在防疫上面发挥了重要作用，包括免疫调节、炎症抑制和抗病毒三个层面。西医疗法主要是基于病毒侵入机体，在体内复制、产生致病效果的过程和分子机制，针对相关靶点设计药物。从作用机制上看，目前新冠肺炎的治疗策略主要可分为：阻止病毒侵入细胞、阻止病毒在细胞内的复制以及抑制机体产生的过度炎症反应这几大类。从药物的结构特性看，主要可分为小分子化学药物和大分子生物药物这两大类。以中和抗体为代表的生物药靶向的是病毒的刺突蛋白，一旦病毒变异的位点在刺突蛋白的关键位置，就可能导致中和抗体失效；然而3CL蛋白酶在冠状病毒属中高度保守，与S蛋白相比，非药物诱导的自然突变发生率低，因此小分子口服药能能够应对病毒的变异；从产能上看，中和抗体的产能受限，而口服药物的产能限制少，成本相对较低；可及性方面，中和抗体费用高，且需要静脉注射，可及性较低，而口服药物可以在感染或出现新冠症状后实现快速给药，可及性高。新冠治疗药物研发创新百花齐放，以小分子化学药为核心的三种路径构成了治疗产业的核心赛道。 pOrPqPyQmRtPmRxOsOnMnO9P9R6MpNpPoMtRlOoOnOiNoNmMaQoPoRvPoPrRuOqRwO核心观点：百花齐放，研以治“疫”3 新冠治疗产业链分析。梳理化学药、生物药和中药三种治疗路径产油量，考虑到终端需求的弹性和应用场景，小分子化学药受益最大，其次是中药。目前在新冠小分子化学药物产业链上，我们可以看到三条主要的投资逻辑。第一是仿制药企通过MPP获得辉瑞和默沙东等创新药企的专利授权，面向中低收入国家生产仿制药。获得授权生产辉瑞新冠口服药Paxlovid的成分之一奈玛特韦（Nirmatrelvir）的原料药或制剂的5家中国企业包括普洛药业、复星医药、九洲药业、上海迪赛诺及华海药业，获得授权生产默沙东新冠口服药物Molnupiravir5家中国企业包括博瑞医药、上海迪赛诺、复星医药、朗华制药以及龙泽制药；第二是深度参与新冠治疗药物供应链的CDMO企业，通过获得创新药企的订单兑现业绩，包括博腾股份、凯莱英等；第三是新冠治疗药物产业链上游相关的原料药、中间体供应商，包括具备向辉瑞、默沙东、盐野义、君实生物、真实生物等国内外创新药企提供药物合成过程中的关键中间体和原料药能力的企业。根据已有的新冠小分子药物合成路线以及其关键组分，我们梳理了产业链上相关企业情况。目前新冠口服药中间体相关公司纷纷扩产，形成了群雄逐鹿的局面，掌握产业链核心技术的公司将具有更强的竞争优势，包括美诺华、奥锐特、雅本化学等。此外，还可以关注同辉瑞建立合作关系的中国医药。中药产业链自上而下可以分为种植、制造生产和销售三个环节，结合新型冠状病毒肺炎诊疗方案和中成药防治新型冠状病毒肺炎专家共识中针对新冠肺炎的治疗模式，新冠治疗产业链中最好的投资机会集中体现在产业链中游的制造环节，包括以岭药业等。 投资策略。 新冠产业链是医疗总需求的重要一环，根据消费特征的差异，新冠检测、治疗的投资机会优于防护和疫苗环节，包括制造和渠道终端等各个环节。站在当前时点，新冠治疗产业链是目前医药板块最确定的投资机会。疫情不确定性带来的旺盛需求、多管齐下的治疗策略以及百花齐放的创新研发带动了整个新冠治疗产业链概念板块的上涨，成为市场聚焦的热点。建议重点关注确定受益产业链、业绩兑现能力突出的企业，包括上游、中游和下游等各个环节。新冠治疗产业链上游投资机会：受益于此次MMP授权的新冠治疗上游原料药供应商等，如普洛药业、华海药业、九洲药业、复星医药、雅本化学、美诺华和天宇股份等。新冠治疗产业链中游投资机会：研发能力突出的新冠治疗药物生产企业，包括口服药、抗体、中药类相关企业，如君实生物-U、药明康德、腾盛博药-B、以岭药业、步长制药等。新冠下游产业链投资机会：中国医药；深度参与新冠防治药物供应链的上市公司：凯莱英、博腾股份等。 风险提示。新冠疫情变异风险；新药研发风险；药品降价风险；市场推广不及预期风险；海外扩张不及预期风险。 13目录新冠疫情反复和不确定性催化治疗需求新冠治疗产业链多点开花2 新冠治疗药物研发创新百花齐放4 投资策略 01,0002,0003,0004,0005,0001.1 新冠肺炎疫情呈现反复和不确定性特征资料来源：Wind、中航证券研究所整理 2020年初，新冠疫情爆发，自1月下旬起蔓延至全国，并在随后的数个月内迅速席卷全球。随着2021年11月底奥密克戎毒株在全球开始逐渐蔓延，之后的数个月里，全球疫情流行特征出现了显著的变化，全球、中国每日新增确诊病例数量出现反复。从奥密克戎毒株的特性和近期全球、中国新冠肺炎疫情走势来看，新冠肺炎疫情已经逐渐呈现反复和不确定性较大的特点。图表1：中国大陆地区每日新增确诊病例人数（人）0100200300400500图表2：全球每日新增确诊病例人数（万人） 1.2.1 新冠病毒变异毒株分类6资料来源：WHO、中航证券研究所整理 由于新冠病毒在传播过程中对基因组的不断复制导致各类新冠病毒变异毒株产生，WHO针对新冠病毒的危险程度将其具体分类为VOI（Variant Of Interest）和VOC（Variant Of Concern）两类。命名方面，Pango、GISAID、Nextstain均根据新冠病毒的进化距离对各类变异毒株进行命名，在学术范围使用广泛；WHO则使用了公众更便于认知、记忆的希腊字母对变异毒株进行命名，在社会使用中接受度更高。图表3：新冠病毒变异毒株分类WHO命名 Pango命名 GISAID命名 Nextstrain命名 发现地点/日期 纳入VOI日期Lambda C.37 GR/452Q.V1 20D 秘鲁2020年8月 2021年6月14日Mu B.1.621 GH 21H 哥伦比亚2021年1月 2021年8月30日WHO命名 Pango命名 GISAID命名 Nextstrain命名 发现地点/日期 纳入VOC日期Alpha B.1.1.7GRY（曾命名GR/501Y.V1）20I（V1） 英国2020年9月 2020年12月18日Beta B.1.351 GH/501Y.V2 21H（V2） 南非2020年5月 2020年12月18日Gamma P.1 GH/501Y.V3 20J（V3） 巴西2020年11月 2021年1月11日Delta B.1.617.2 GK 21A、21I、21J 印度2020年10月 2021年5月11日Omicron B.1.1.529 GRA 21K、21L、21M 南非2021年11月 2021年11月26日新冠 病毒 变 异毒 株 分类V OC令人 担忧 的 变异 毒 株（ V a ri a n t O f C o n c e rn ）V OI值得 关注的 变异毒 株（ V a ri a n t O F I n t e re s t ） 1.2.2 VOC变异毒株的满足条件及特性7资料来源：CAP China、WHO、Nextstrain、中航证券研究所整理 从公共卫生风险角度来看，VOC变异毒株的风险系数相对高于VOI，在新冠病毒的各类变异毒株中，具备较强的传播能力，流行特点呈现向不良方向改变的趋势；毒株的毒性提升，临床致病性增强；和变异毒株导致新冠治疗手段的有效率降低，对公共卫生造成干预的三个条件之一，是纳入VOC的必备条件。变异毒株 毒株特性Alpha传染性较强，传播速度较快。Alpha是前期主要的新冠变异毒株。截至2021年5月17日，Alpha在全球变异毒株感染病例的占比为69%。目前Alpha在全球已然传播多个地区传播，主要集中在欧洲、澳洲等地区。Beta 传染性较强，免疫逃逸能力强。Beta在躲避抗体、免疫系统追踪能力较强。目前主要在非洲，尤其是南非等地区传播。Gamma 传染性是原始病毒的两倍，Gamma同时可能导致感染者二次感染，目前在主要在南美等地区传播。Delta Delta是目前在全球范围中，传染性最强的变异毒株，也是目前在全球最为流行的变异毒株，其传染性高出Alpha 50%。Omicron Omicron(奥密克戎)”，较Delta传播速度更迅速，传染力更强，潜伏期短感染病毒后会更快的出现症状。具备较强的传播能力，流行特点呈现向不良方向改变的趋势；毒株的毒性提升，临床致病性增强；变异毒株导致新冠治疗手段的有效率降低，对公共卫生造成干预。图表4：VOC满足条件 图表5：VOC变异毒株的特性 目前全球已经确定了的奥密克戎亚型共有三种，包括BA.1（或B.1.1.529.1、Nextstrain命名21K）、BA.2（或B.1.1.529.2、Nextstrain命名21L）以及BA.3（或B.1.1.529.3)，从全球新冠确诊病例情况和趋势来看，BA.1和BA.2在全球范围依然是最为常见的奥密克戎亚型毒株，BA.1依然是占据主导地位的病毒毒株，但近期BA.2确诊比例相对BA.1在持续增加。 根据WHO公布的信息来看，BA.1和BA.2亚型毒株的主要区别在于基因序列，包括刺突蛋白等蛋白中的氨基酸差异，但相较于BA.1亚型毒株，BA.2的传染能力似乎更强。 1.2.3 VOI变异毒株的满足条件及特性图表7：VOC/VOI毒株刺突蛋白氨基酸变化情况资料来源：WHO、Nextstrain、中航证券研究所整理WHO命名 Pango命名 GISAID命名 Nextstrain命名 发现地点/日期 纳入VOI日期Espilon B.1.427/B.1.429 GH/452R.V1 21C 美国2020年5月 2021年5月5日Zeta P.2 GR/484K.V2 20B/S.484K 巴西2020年4月 2021年5月17日Eta B.1.525 G/484K.V3 21D 多个国家2020年12月 2021年5月17日Theta P.3 GR/1092K.V1 21E 菲律宾2021年1月 2021年5月24日Iota B.1.526 GH/253G.V1 21F 美国2020年11月 2021年5月24日Kappa B.1.617.1 G/452R.V3 21B 印度2020年10月 2021年4月4日图表6：曾被纳入VOI名单的毒株 在各类变异毒株中，毒株可能会影响病毒特征基因变化或者已经致使多个国家或地区出现聚集性病例，并且呈现相应流行病学特征的毒株，将会被纳入VOI名单中。随着新冠病毒变种的不断演化，部分曾经纳入VOI的变异毒株目前已经不属于需要留意的变异株名单。此前列入VOI毒株 1.2.4 VUM变异毒株监测条件9资料来源：WHO、中航证券研究所整理 由于新冠病毒变异毒株发展迅速，毒株变异监测方面，WHO将具备构成风险可能性的变异毒株纳入监视下的变异株（VUM，Variants Under Monitoring）清单中，此前奥密克戎曾被纳入该清单中。图表8：目前VUM名单Pango命名 GISAID命名 Nextstrain命名 发现地点/日期 纳入VOC日期B.1.1.318 GR - 多个国家2021年1月 2021年6月2日C.1.2 GR - 南非2021年5月 2021年9月1日B.1.640 GH/490R - 多个国家2021年9月 2021年11月22日Pango命名 GISAID命名 Nextstrain命名 发现地点/日期 纳入VUM日期AV.1 GR - 英国2021年3月 2021年5月26日AT.1 GR - 俄罗斯2021年1月 2021年6月9日P.2 GR/484K.V2 20B/S.484K 巴西2020年4月 2021年7月6日P.3 GR/1092K.V1 21E 菲律宾2021年1月 2021年7月6日R.1 GR - 多个国家2021年1月 2021年4月7日B.1.466.2 GH - 印度尼西亚2020年11月 2021年4月28日B.1.1.519 GR 20B/S.732A 多个国家2020年11月 2021年6月2日C.36.3 GR - 多个国家2021年1月 2021年6月16日B.1.214.2 G - 多个国家2020年11月 2021年6月30日B.1.427 GH/452R.V1 21C 美国2020年3月 2021年7月6日B.1.429B.1.1.523 GR - 多个国家2020年5月 2021年7月14日B.1.619 G 20A/S.126A 多个国家2020年5月 2021年7月14日B.1.620 G - 多个国家2020年11月 2021年7月14日B.1.526 GH/253G.V1 21F 美国2020年11月 2021年9月20日B.1.525 G/484K.V3 21D 多个国家2020年12月 2021年9月20日B.1.617.1 G/452R.V3 21B 印度2020年10月 2021年9月20日B.1.630 GH - 多米尼加共和国2021年3月 2021年10月12日图表9：曾被纳入VUM名单的毒株此前列入VUM毒株 1.3.1 奥密克戎的高传染性为全球疫情带来不确定性10资料来源：CAP China、WHO、Nextstrain、中航证券研究所整理 Omicron 增加了新冠流行预期的不确定性，疫情短期或难以结束。从全球流行情况来看，Alpha是初期变异毒株的主要传播者，由于Delta具备的更高的感染、传播能力，在印度快速爆发。11月27日，世界卫生组织发布声明称，在南非发现的新冠病毒B.1.1.529新毒株是一个值得关注的变体，并将其命名为Omicron(奥密克戎)”，目前奥密克戎在全球新增感染患者中的占据比例已经接近100%。图表11：全球新冠变异毒株在新增感染患者中流行情况图表10：全球新冠变异毒株感染情况 1.3.2 Omicron传播迅猛，已占据传播主导地位11资料来源：Nextstrain、中航证券研究所整理 全球新冠病毒基因组抽样的数据显示，从2019年12月16日至2022年3月22日，Delta和Omicron变异毒株的数量目前明显高于其余变异毒株，全球近期Omicron变异毒株扩散速度显著提升。 目前Omicron在海外流行程度逐渐加剧，增加了疫情防控的不确定性。PANGO数据显示，截至2022年3月22日，新冠病毒已经出现1907个变种，新的变异毒株的出现凸显了新冠疫情防控面临的困难与挑战。溯源新冠病毒的特征和现有的防控效果等因素，我们认为新冠肺炎短期或难以结束。图表12：全球新冠肺炎变种数量样本情况（2019年12月16日至2022年3月22日） 1.4 新冠产业链成为医疗总需求的重要一环资料来源：中航证券研究所整理 疫情的爆发给全球经济活动带来了前所未有的考验，新冠产业链是医疗总需求的重要一环，从疫情初期的新冠防护和检测，到后期的新冠预防和治疗，新冠疫情的不确定性催化了新冠产业链的市场高景气和需求。作为防治的主要手段，新冠疫苗的接种构筑疫情防控的第一道防线，中和抗体在治疗重症方面提供了有效补充，辉瑞和默沙东的小分子新冠治疗药物的成功上市，连同其他方式一起构成了新冠产业链的完整闭环。图表13：新冠防治产业链新冠防护阶段 产业链初期防护产业链检测产业链后期疫苗产业链抗体产业链口服药产业链防护重心 13目录新冠疫情反复和不确定性催化治疗需求新冠治疗产业链分析2 新冠治疗药物研发创新百花齐放4 投资策略 2.1 新冠治疗的方法和策略14资料来源：Antimicrob Agents Chemother、中航证券研究所整理 从2020年初至今，人类抗击新冠已走过两年的艰难道路，并发展出一系列应对方法，构筑了以预防、检测、治疗为三板斧的多层次防疫抗疫体系。其中，以各种药物为代表的治疗是多层次抗疫体系中的关键一环，在降低已感染者重症率、死亡率上起着至关重要的作用。 按照治疗的底层逻辑来分，对新冠肺炎的治疗可以分为中医疗法和西医疗法。经验告诉我们，中医疗法独特机理在防疫上面发挥了重要作用。西医疗法主要是基于病毒侵入机体、在体内复制，产生致病效果的过程和分子机制，针对相关靶点设计药物。 从作用机制上看，目前新冠肺炎的治疗策略主要可分为：阻止病毒侵入细胞、阻止病毒在细胞内的复制以及抑制机体产生的过度炎症反应这几大类。 从药物的结构特性看，主要可分为小分子化学药物和大分子生物药物这两大类。中医疗法：中药西医疗法：化学药和生物药图表14：新冠治疗方法和策略 资料来源：医药魔方、中国科学：化学、中航证券研究所整理 新冠病毒复制过程中所需要的多种蛋白质因子是以两个多聚蛋白这种前体的形式表达， 需要被病毒自身编码的蛋白酶水解释放才能发挥功能。3CL蛋白酶(3C-likeprotease, 3CLpro)即是新冠病毒基因组编码的一种蛋白质水解酶，负责水解多聚蛋白C端的大部分位点, 也被称为主蛋白酶(main protease, Mpro)，对多聚蛋白的成熟起主要作用，因此是病毒复制过程中的关键酶。 3CL蛋白酶是一种高度保守的酶类：序列对比显示，SARS-CoV-2和SARS-CoV 的3CL蛋白酶有约96%的序列相似性；与病毒外壳相比，该酶受到病毒变异的影响不大。因此，针对这一靶点开发药物，不容易受到新冠病毒变异的影响，产生耐药性。 3CL蛋白酶在人体中不具有同源蛋白。因此，靶向3CL蛋白酶的抑制剂不容易对机体内其他正常的、对维系生命活动有重要作用的蛋白功能产生影响，从而理论上具有更高的安全性。图表15：3CL蛋白酶的晶体结构152.2.1 化学药3CL蛋白酶抑制剂的机理 资料来源：医药魔方、预防界、Pubmed等、中航证券研究所整理 针对3CL蛋白酶这一靶点，辉瑞公司率先推出新药Paxlovid，在临床实验中取得了良好的治疗效果，并且已经在多个国家和地区广泛应用。盐野义公司紧随其后，临床试验效果同样优异，目前已向日本厚生劳动省正式申请该药物的生产销售许可，即将上市。这一靶点同样吸引我国众多药企布局，包括前沿生物、歌礼制药等，国内药企3CL蛋白酶抑制剂研发大多处于临床前研究阶段。图表16：全球3CL蛋白酶抑制剂研发情况162.2.1 化学药3CL蛋白酶抑制剂的研发进展地区 作用机制 药品名称 研发机构 针对患者人群 给药方式 进度 数据结果临床前 I期 期 期 上市全球 3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid 辉瑞 轻至中度患者 口服美国 EUA，欧洲获批，中国获批住院或死亡率减少了 89%；轻中度患者，病毒滴度下降明显。Ensitelvir（S-217622） 盐野义 轻度患者 口服对轻中症患者100%转阴（428样本结果），服药3天后80%患者检测不出新冠病毒。服药5天后，100%患者身上的新冠病毒完全消失。Masitinib AB Science 新冠病毒感染 口服法国、南非、俄罗斯动物实验结果显示，小鼠肺部和鼻子中的病毒滴度大幅降低，整体肺部病理得到改善，关键的促炎细胞因子水平显著降低，且在第6天病毒载量减少了99%以上。（老药新用）tollovir Todos Medical 新冠病毒感染 口服 Tollovir曾披露早期积极数据，但病例数太少尚不能充分说明有效性。PBI-0451 Pardes Biosciences 新冠病毒感染 口服 可以实现单独使用，耐受性良好，并显示出良好的口服生物利用度。 资料来源：医药魔方、预防界、Pubmed、公司公告等、中航证券研究所整理 172.2.1 化学药3CL蛋白酶抑制剂的研发进展地区 作用机制 药品名称 研发机构 针对患者人群 给药方式 进度 数据结果临床前 I期 期 期 上市中国3CL蛋白酶抑制剂FB2001前沿生物（与中科院上海药物所共同研发）中重度患者 注射 21.3 美国在动物体内展现出良好的药代动力学性质和安 全 性 ； 目 前 前 沿 生 物 正 在 积 极 准 备FB2001的/期临床方案。pentarlandir 心悦生医（台湾） 新冠病毒感染 口服 2022 同时靶向3CL蛋白酶和TMPRSS2，期临床表現显著的抗病毒特性与极低副作用EDDC-2214云顶新耀（获新加坡实验药物研发中心授权开发）新冠病毒感染 口服 22Q3/Q4与其他同类口服抗新冠病毒产品相比，EDDC-2214具有更好的体外药效和临床前口服生物利用度MRX-18 盟科药业 新冠病毒感染 口服 美国 -SIM0417 先声药业（联合上海药物所） 新冠病毒感染 口服SIM0417对3CL酶的选择性和特异性极高，也在临床前动物模型中展现出非常好的安全性和抗病毒活性ASC11 歌礼制药 新冠病毒感染 口服 22下半年 -VV993君实生物（联合中科院上海药物所和中科院武汉病毒所）新冠病毒感染 口服在新冠病毒感染的细胞模型实验中，VV993可以有效抑制新冠病毒复制，且安全性较好，未发现心脏毒性和神经毒性作用3CL 蛋白酶抑制剂广生中霖（联合药明康德） 新冠病毒感染 口服 21.12 -RAY003 众生睿创 新冠病毒感染 口服 -3CL portac 盘龙药业 - - -图表16：中国企业3CL蛋白酶抑制剂研发情况（续） 资料来源：抗流感药物靶点及其抑制剂、中航证券研究所整理 RdRp即为RNA依赖的RNA聚合酶，这种酶在RNA病毒基因组复制和转录过程中发挥关键作用。RdRP的结构高度特异化，在人体没有同源酶，因此，靶向病毒RdRP的小分子药物不会威胁人体细胞正常的生理活动。因此，RdRP是一个优良的抗病毒药物靶点。 以往的一些抗流感病毒药物就是针对RdRP这一靶点开发的。由于RdRP的活性位点高度保守，在不同的正链RNA病毒如冠状病毒和HCV中结构相似，这一特征为针对新冠病毒进行“老药新用”、开发广谱抗病毒药物、以及减少后续由新冠病毒的变异带来的耐药性提供了良好的基础。图表17：一些RdRP抑制剂的化学结构2.2.2 化学药核苷类RdRp抑制剂18 资料来源： Nature Structural & Molecular Biology、中航证券研究所整理 目前市场上一多半的抗病毒药物都属于核苷类药物，具有类似的抗病毒机理。这些药物之所以被称为核苷类药物，是因为其自身或代谢产物具有和三磷酸核苷相类似的结构。 病毒在宿主细胞内复制，需要以正常的三磷酸核苷（ATP、GTP、CTP、TTP、UTP）为底物，在RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRP）的催化下进行病毒基因组的复制，保证自身在宿主体内的稳定性。核苷类药物由于具有和正常的三磷酸核苷相类似的结构，因此可以竞争性地与RdRP结合，掺入到新合成的RNA链中，导致RNA复制的错误，从而阻碍病毒的复制，实现抗病毒的效果。 默沙东研制的新冠小分子口服药 Molnupiravir即属于核苷类药物。图表18：Molnupiravir的抗病毒机制模型2.2.2 化学药RdRp抑制剂的机理19图表19：Molnupiravir的化学结构 资料来源：新浪医药新闻等、中航证券研究所整理 除已上市的瑞得西韦和口服药Molnupiravir外，全球及国内针对这一靶点也多有布局。2.2.2 化学药RdRp抑制剂的研发进展20地区 作用机制 药品名称 研发机构 针对患者人群 给药方式进度数据结果临床前 I期 期 期 上市全球 RdRP抑制剂Molnupiravir 默沙东轻至中度非住院病人 口服英国、美国上市 轻度或中度非住院患者的住院率降低了30%。暴露后预防瑞得西韦 吉利德科学公司 轻中度、重度患者 注射日本、欧洲、美国上市重症：中位恢复时间缩短5天；轻中症：住院和死亡风险降低87%。AT-527 Atea制药公司/罗氏 轻度至中度患者 口服 全球多中心 期临床失败，罗氏退出合作，ATea继续研发GS-441524 Gilead Sciences 新冠病毒感染 口服 -GS-621763 Gilead Sciences 新冠病毒感染 口服 -EIDD-1931 埃默里大学 新冠病毒感染 口服 -EIDD-2749 埃默里大学 新冠病毒感染 口服 -图表20：全球RdRp抑制剂研发进展（续） 资料来源：新浪医药新闻等、中航证券研究所整理 国内来看，针对RdRp这一靶点进度最快的是君实生物的VV116，有望在22年下半年上市。真实生物的阿兹夫定是一款原针对艾滋病毒研发的药物，也对RdRp这一靶点有抑制作用，目前处在期临床，试验数据结果积极。科兴制药的SHEN26和歌礼制药的ASC10目前处在临床前阶段，后来者有望在药效上做到更优。2.2.2 化学药RdRp抑制剂的研发进展21地区 作用机制 药品名称 研发机构 针对患者人群 给药方式进度数据结果临床前 I期 期 期 上市中国 RdRP抑制剂VV116君实生物（联合中科院上海药物所、中科院武汉病毒所、中科院新疆理化所、旺山旺水、中科院中亚药物研发中心）轻中度患者口服全球/期药物安全性、耐受性和药代动力学性质表现均取得积极结果乌兹EUA预计22下半年上市中重度患者阿兹夫定 真实生物轻中度患者口服预计22.7完成 10位轻型和普通型COVID-19患者在用药后4天内第一次核酸转阴率达到90%巴西已完成中重度患者SHEN26 科兴制药（联合安泰维生物） 新冠病毒感染 口服抗病毒活性是母体核苷GS-441524的2.74倍；大鼠口服生物利用度98%ASC10 歌礼制药 新冠病毒感染 口服计划22上半年，临床试验申请可能早于预期对包括奥密克戎在内的多种新型冠状病毒变异株表现出优异的体外抗病毒活性图表21：中国RdRp抑制剂研发进展 资料来源：新浪医药新闻等、中航证券研究所整理2.2.3 化学药其它治疗新冠药物22地区 作用机制 药品名称 研发机构 针对患者人群 给药方式 进度 数据结果临床前 I期 期 期 上市全球JAK抑制剂，AAK抑制剂，降低炎症反应，抑制病毒内吞过程巴瑞替尼 礼来、Incyte2 岁以上、需补氧的住院患者口服 美国EUA与单用瑞德西韦相比，巴瑞替尼联合瑞德西韦治疗的患者中位恢复时间缩短了约1天，具有显著统计学意义需补氧的患者 口服 日本上市与瑞德西韦和肾上腺皮质类固醇联用，与未使用该药的患者相比死亡率有所下降中国雄激素受体AR抑制剂，可下调ACE2和TMPRSS2的表达水平普克鲁胺 开拓药业轻中度非住院口服全球多中心在美国的期临床中期数据显示，数据未达到统计学意义。将继续和FDA沟通，对临床试验做出修改，进一步研究普克鲁胺治疗新冠的效果。住院患者 巴拉圭EUA重症患者 全球多中心糖皮质激素受体调节剂EG-009A 埃格林医药 中重度患者 注射 21.9 印度国际多中心临床前药理学实验显示该药对于新冠病毒所致细胞因子风暴的清晰疗效EG-009 埃格林医药 中重度患者 注射 20.9 美国 除3CL蛋白酶抑制剂和RdRP这两个热门靶点外，还有一些药企瞄准新冠病毒感染路径中的其它分子机制设计药物，主要包括下调病毒感染过程所需要结合的宿主细胞受体、针对病毒感染后机体产生的细胞因子风暴等等，这些药物并非直接针对新冠病毒，更多的是在老药的基础上发现对新冠肺炎的疗效。我们认为，与前述两个靶点药物相比，理论上来说特异性会有所降低。图表22：全球及中国其它治疗新冠化学药物研发进展 资料来源：中航证券研究所整理 我们从理论上和试验结果上比较了几种小分子化学药物治疗新冠肺炎的优劣势。从理论上来说，3CL蛋白酶抑制剂仅针对一种病毒特异性的蛋白质，因此安全性是最好的，而RdRp抑制剂由于多为核苷类药物，有整合进人类基因组的风险，因此有遗传和生殖毒性的可能性。辉瑞和盐野义的药物在治疗上的优势明显。2.2.4 化学药几种不同药物策略的优劣比较图表23：几种不同药物策略的优劣比较23药物类别 优势 劣势 代表药品 优劣比较3CL蛋白酶抑制剂从目前已公布的数据来看，治疗效果优秀（Paxlovid 降低住院、死亡率89%）；针对的是一种新冠病毒特异的蛋白质，理论上安全性更高-Paxlovid（辉瑞） 药效优于Molnupiravir，需要组合用药Ensitelvir（盐野义）1. 药效优于辉瑞的Paxlovid2.无需服用利托那韦，副作用少RdRP抑制剂 治疗效果明显核苷类似物有整合进人体基因组的风险，有遗传和生殖毒性的可能性，儿童和孕妇禁用。Molnupiravir（默沙东） 药效较已上市的两款3CL抑制剂弱 资料来源：复旦大学生物医学研究院、中航证券研究所整理 2022年3月18日，我国科学家复旦大学生物医学研究院于文强团队联合上海市公共卫生临床中心和深圳市第三人民医院卢洪洲教授团队在Nature子刊SignalTransduction and Targeted Therapy正式发表题为“Hymecromone: a clinical prescription hyaluronan inhibitor for efficiently blocking COVID-19progression”的研究论文，进一步证实了透明质酸（Hyaluronic acid, HA）是新冠重症发展的罪魁祸首，而透明质酸抑制剂羟甲香豆素治疗新冠安全有效。 研究者分析了上海市公共卫生临床中心158名新冠患者的透明质酸与典型的临床指标间的关系。在健康人和轻型新冠患者中，血浆HA水平没有显著差异；而一旦进展到重型，血浆透明质酸水平显著升高。此外，进一步的相关性分析揭示新冠患者血浆透明质酸与淋巴细胞数、C-反应蛋白、D-二聚体和纤维蛋白水平显著相关。这些结果提示透明质酸在新冠肺炎的进程中发挥关键作用。 羟甲香豆素，是香豆素衍生物，药理毒性低，可口服，安全性极高。研究团队招募了144名新冠患者，用CT定量分析确定肺部损伤的情况，深入探究羟甲香豆素治疗期间肺部损伤的变化。结果显示，口服羟甲香豆素的患者中有89%出现肺部病变消退，而对照组中只有42%，口服羟甲香豆素后新冠患者肺部病变明显改善，并且，羟甲香豆素显著改善新冠患者淋巴细胞降低以及C-反应蛋白升高等临床症状。2.2.5 最新进展：我国科学家发现新冠肺炎重症发展新机制，羟甲香豆素被证明安全有效图表24：羟甲香豆素加快肺部病变吸收24 资料来源：Pubmed、biorxiv、scistyle、Cell等、中航证券研究所整理 新冠治疗生物药主要包括中和抗体和膜融合抑制剂两大类。新冠病毒侵入人体的过程是通过病毒表面的Spike 蛋白和宿主细胞的血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体蛋白结合实现的。新冠中和抗体药物的主要靶点就是新冠病毒Spike蛋白与ACE2受体结合的区域(RBD)。通过特异性地与Spike蛋白RBD结合，阻断 RBD 与 ACE2 结合，从而阻止新冠病毒感染宿主细胞。与此同时，中和抗体可以与病毒结合形成免疫复合物，从而容易被巨噬细胞吞噬清除；并与表达病毒抗原的细胞结合，从而加速激活抗体、促进巨噬细胞吞噬。中和抗体药物具有高特异性、高活性、有效性等特点，是一种强有力的治疗手段。 新冠病毒Spike蛋白的S2亚单位主要介导病毒与细胞膜融合，膜融合抑制剂以这一区域为靶点，通过抑制病毒与宿主细胞膜的融合，实现抗病毒的目的。2.3 生物药及其研发进展梳理25图表25：新冠病毒侵入机体细胞的过程 图表26：中和抗体和膜融合抑制剂作用靶点中和抗体作用靶点（RBD）膜融合抑制剂作用靶点 资料来源：生物谷、新浪医药新闻等、中航证券研究所整理 目前，全球已获批上市的中和抗体有6款，但是，由于Omicron变异株强大的突变能力，这些中和抗体对Omicron变异株的疗效大幅降低，一些药物甚至完全无效，被限制使用。2022年2月11日，美国FDA宣布批准礼来新冠中和抗体Bebtelovimab的紧急使用授权（EUA），这种中和抗体被证明对Omicron变异株保持活性。图表26：全球中和抗体新冠治疗药物研发进展2.3.1 生物药中和抗体研发进展梳理26地区作用机制药品名称 研发机构 针对患者人群 给药方式进度数据结果临床前 I期 期 期 上市全球中和抗体REGEN-COVcasirivimab+imdevimab)罗氏，再生元 轻中度，暴露后预防 欧洲、日本上市，获美国，欧盟，印度，巴西等 15 个国家和地区的 EUA 对 Omicron 变异毒株无效sotrovimab GSK，Vir Biotechnology 轻中度 - 欧洲、日本上市、美国 EUA因对变种病毒疗效欠佳，FDA宣布将严格限制葛兰素史克和Vir Biotechnology合作开发的COVID-19抗体疗法sotrovimab的紧急使用授权（2022.2.25）etesevimab(埃特司韦单抗）联 合Bamlanvimab(巴尼韦单抗）AbCellera&礼来（联合君实生物，中科院微生物所）轻中度患者，包括 12 岁以上儿童美国 EUA Omicron 变异毒株无效，美国暂停分发Evusheldtixagevimab+cilgavimabVanderbilt University,Astra Zeneca暴露后预防 注射 美国EUA 对Omicron变体的效果比对Delta变体的效果低80倍 资料来源：生物谷、新浪医药新闻等中航证券研究所整理图表26：全球中和抗体新冠治疗药物研发进展（续）2.3.1 生物药中和抗体研发进展梳理27地区作用机制药品名称 研发机构 针对患者人群 给药方式进度数据结果临床前 I期 期 期 上市全球regdanvimab Inhalon Biopharma,Celltrion 无需补氧 注射 欧洲上市有研究表明，Regdanvimab对Omicron变体不再有任何抗病毒效果Bebtelovimab 礼来（联合 Abcellera) 轻中重度患者 美国 EUA Bebtelovimab对Omicron变种保持活性中和抗体TY027 Tychan 轻中度患者 -ADG20 Adimab,AdagioTherapeutics 轻中度 - -DZIF-10c 勃林格英翰,University ofCologne 轻中度患者 -INM005 Inmunova 轻中度患者 注射 -MAD0004J08
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