科济药业-B-02171.HK-科济药业深度报告_科创济世——立足血液瘤_进军实体瘤_46页.pdf

请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明证券研究报告industryId生物医药investSuggestion无评级 investSuggestionChangemarketData市场数据市场数据日期 2022-07-04收盘价（元港币） 15.58总股本（百万股） 570.10流通股本（百万股） 570.10总市值（亿港币） 88.80流通市值（亿港币） 88.80净资产（亿元） 29.97总资产（亿元） 35.06每股净资产（元） 5.26来源：WIND，兴业证券经济与金融研究院整理relatedReport相关报告科济药业（02171.HK）中报点评：管线进展顺利，全球化初现端倪，未来可期2021-08-25emailAuthor海外医药研究emailAuthor分析师：张忆东SFC：BIS749SAC：S0190510110012研究助理： 李博康assAuthor主要财务指标会计年度 2019 2020 2021营业收入(百万元) 0.03 - 27.05同比增长 - - -归母净利润(百万元) -265.13 -1064.053 -4,744.42同比增长 - -301.33% -345.88%每股收益(元) -1.34 -5.37 -12.26每股经营现金流(元) - - -0.90来源：WIND，兴业证券经济与金融研究院整理投资要点summary 公司创立于2014年，是一家专注于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的创新CAR-T细胞疗法的生物制药企业。公司以研究创新为基础，围绕血液瘤及实体瘤领域建立了从研发到生产的全环节CAR-T细胞疗法平台，公司实体瘤CAR-T产品具备业内领先地位。 公司的核心产品CT053为存量规模巨大的多发性骨髓瘤患者带来末线治疗的新选择：近年来，中国多发性骨髓瘤的发病率逐年增高，且患者更呈现年轻化趋势，目前，公司已完成期试验，并分别在中国开展/期临床试验（LUMMICAR1）和在北美开展Ib/II期（LUMMICAR2）临床试验的关键II期试验部分，以评估CT053用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的安全性及疗效，有望成为多发性骨髓瘤的的最佳疗法。 公司的核心产品CT041是自主研发的全球同类首创的、靶向Claudin18.2的人源化自体CAR-T，用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。当前CT041已进入确认性II期临床。2022年03月23日，CT041于北京大学肿瘤医院完成了中国确证性期临床试验的首例患者入组，主要治疗既往接受过至少二线治疗失败的Claudin18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。 制造能力：CAR-T疗法的商业化对于企业的生产工艺水平和管理能力提出了极高的要求。公司目前已建立符合国际cGMP标准的覆盖质粒生产、慢病毒载体生产和CAR-T细胞产品生产的全阶段端对端内部制造能力，完善的自有产能使企业在竞争中获得明显优势，并为后续CAR-T疗法的商业化奠定了坚实的基础。目前公司上海徐汇区的工厂年产能可支持200名患者的CAR-T细胞治疗，已用于CAR-T细胞产品的临床生产设施，以支持多项临床研究；上海市金山区的工厂预计产能可支持每年最多2,000名患者的CAR-T细胞治疗。风险提示：临床推进不及预期，销售不及预期，持续亏损及现金流压力。dyCompany科济药业 dyStockcode02171.HK title科济药业深度报告：科创济世立足血液瘤，进军实体瘤createTime1 2022年07月05日 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -2-海外公司深度研究Key DataJul.04,2022ClosingPrice（HKD） 15.58TotalShares(Mn) 570.10SharesOutstanding(Mn) 570.10MarketCap(HKD/Mn) 8,880MarketFloat(HKD/Mn) 8,880NetAssets(CNY/Mn) 2,997TotalAssets(CNY/Mn) 3,505.64NAVPS(CNY) 5.26Source:Wind，IndustrialSecurities Research InstituteAnalystZHANG YSAC:S0190510110012SFC:BIS749Assistant AnalystLI BUnratedBiotechnology Industry CARSGEN-B(02171.HK) Carsgen Research Report：Science creating and helping the world standing fromhematological tumors, stride into solid tumors05/07/2022Key Financial IndicatorsFY 2019 2020 2021Revenue(Mn/CNY) 0.03 - 27.05YoY - - -NetProfit(Mn/CNY) -265.13 -1,064.05 -4,744.42YoY - -301.33% -345.88%EPS -1.34 -5.37 -12.26OCFPerShare - - -0.90P/E - - -2.69Source:Wind，IndustrialSecuritiesResearchInstituteHighlights Founded in 2014, Carsgen is a biopharmaceutical company focusing on innovative CAR-T celltherapy for the treatment of solid tumors and hematological malignancies. Based on research andinnovation, Carsgen has established a full-link CAR-T cell therapy platform from R&D tomanufacturing around the field of hematological tumors and solid tumors. Carsgens solid tumorCAR-Tproductshavealeadingpositionintheindustry. Carsgens core product CT053 brings a new option for last-line treatment to outstanding scale ofmultiplemyeloma（MM）patients:Inrecentyears,theincidenceofmultiplemyelomainChinahasbeenincreasingyearbyyear,andthepatientsareshowingayoungertrend.Nowadays,CarsgenhasCompletion of Phase I trial and pivotal Phase II trial of Phase I/II clinical trial in China(LUMMICAR 1) and Phase Ib/II (LUMMICAR 2) in North America to evaluate CT053 for thetreatmentof relapsed/refractory The safetyand efficacy of multiple myeloma treatment is expectedtobecomethebesttherapyformultiplemyeloma. Carsgens core product CT041 is the worlds first-of-its-kind humanized autologous CAR-Ttargeting Claudin18.2, which is independently developed for the treatment of gastriccancer/esophagogastric junction adenocarcinoma and pancreatic cancer. Currently CT041 hasenteredconfirmatoryPhase IIclinicaltrials.OnMarch 23,2022, CT041completed thefirst patientenrollment in Chinas confirmatory phase II clinical trial at Peking University Cancer Hospital,mainly for the treatment of Claudin18.2-positive advanced gastric cancer/adenocarcinoma ofesophagogastricjunction(GC/GEJ)whohadfailedatleastsecond-linetherapyinthepast. Manufacturing capacity: The commercialization of CAR-T therapy places extremely highrequirements on the production technology level and management capacity of enterprises. Atpresent, Carsgen has established full-stage end-to-end internal manufacturing capabilities coveringplasmid manufacturing, lentiviral vector manufacturing and CAR-T cell product manufacturing inline with international cGMP standards. The commercialization of subsequent CAR-T therapy haslaid a solid foundation. At present, Carsgen s factory in Xuhui District, Shanghai could supportCAR-T cell therapy for 200 patients per year, and it has been used in clinical production facilitiesfor CAR-T cell products to support multiple clinical studies; the factory in Jinshan District,Shanghaiisexpectedtohave aproductioncapacity ofSupportsCAR-Tcelltherapyforupto2,000patientsperyear.Potential risks:Clinicaladvancementwaslowerthanexpected,saleswerelowerthanexpected,continuedlossesandcashflowpressure. 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -3-海外公司深度研究 目 录1、科济药业：专注CAR-T细胞疗法的平台型公司.-5-2、CAR-T细胞疗法市场潜力巨大.-8-2.1、核心产品靶向BCMACAR-T：CT053.-11-2.2、CT041：靶向Claudin18.2，有潜力成为First-in-Class&Only-in-Class产品.-21-2.3、新技术平台.-29-2.4、CAR-T疗法生产：率先全阶段布局产能，加快推进全球化。.-33-3、核心观点：专利布局+制造能力，领跑国内CAR-T.-38-3.1、专利布局：完善靶点专利，深耕技术护城河.-39-3.2、CAR-T市场规模快速增长.-41-3.3、制造能力：“仰望星空，脚踏实地”.-42-4、风险提示.-44-图目录图1、公司主要股东股权结构.-7-图2、CAR-T疗法治疗过程.-8-图3、已上市CAR-T疗法2017-2021年各季度销售额.-10-图4、公司当前产品管线.-11-图5、多发性骨髓瘤的发病机制.-12-图6、多发性骨髓瘤无法彻底治愈，需要长期用药.-13-图7、B细胞成熟抗原（BCMA）靶向作用机制.-14-图8、不同类型多款药物对于多发性骨髓瘤治疗的有效性数据对比.-17-图9、全人源CAR-T细胞疗法安全性更优.-20-图10、CLDN蛋白家族结构保守.-22-图11、Claudin18在所有肿瘤样本中的基因表达谱.-23-图12、GC/AEG患者临床病理学和免疫组织化学/原位的杂交结果.-24-图13、CT041在美国（NCT04404595）以及中国（NCT04581473）中的临床数据.-27-图14、CycloCAR-T的结构.-29-图15、CycloCAR-T对各种实体瘤模型小鼠均产生了更强的抗肿瘤作用.-30-图16、UCAR-T的治疗过程及缩短等待治疗时间.-31-图17、THANK-uCAR的作用机理.-33-图18、自体CAR-T细胞生产过程.-34-图19、慢病毒载体生产过程.-37-图20、CAR-T专利数量排名.-40-图21、全球CAR-T细胞治疗的历史和预测市场规模,2017-2030E.-41-表目录表1、公司发展历程.-5-表2、公司的管理团队经验丰富.-6-表3、已上市CAR-T产品及其商业化情况.-9-表4、BCMA靶点治疗产品对比.-15-表5、BCMACAR-T候选产品.-16-表6、BCMACAR-T产品疗效及安全性对比.-18-表7、CT053全球实验进展.-20- 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -4-海外公司深度研究 表8、Claudin18.2靶向药物临床进程.-24-表9、胃癌后线治疗药物总结.-28-表10、自体CAR-T和通用CAR-T的比较.-31-表11、通用CAR-T产品ALLO-501与自体CAR-T产品临床试验结果对比.-32-表12、 FDA关于CAR-TCMC的建议.-35-表13、Juno和Kite关于CAR-T专利诉讼纠纷梳理.-39-表14、已上市CAR-T疗法遭遇的生产问题.-42-表15、科济药业现有产能情况.-42-表16、 已上市CAR-T疗法涉及的企业收购及合作.-43- 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -5-海外公司深度研究 报告正文1、科济药业：专注CAR-T细胞疗法的平台型公司科济药业控股有限公司（以下简称“科济药业”或“公司”）创立于2014年，是一家专注于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的创新CAR-T细胞疗法的生物制药企业。公司以研究创新为基础，围绕血液瘤及实体瘤领域建立了从研发到生产的全环节CAR-T细胞疗法平台，公司实体瘤CAR-T产品具备业内领先地位。同时公司深入布局下一代CAR-T技术平台，并积极推进在北美地区的临床试验及产能建设工作，为公司未来全球范围内的CAR-T细胞疗法商业化奠定坚实基础。表1、公司发展历程时间 公司发展 CAR-T业务发展2014年 科济生物成立2015年 启动全球首个针对HCC的CAR-T临床试验2017年 全资子公司CARsgenTherapeuticsCorporation于美国成立 开展全球首个胃癌/胰腺癌的CLDN18.2CAR-T临床试验 位于上海徐汇区的CAR-T细胞生产厂房开始运行 获得国家科技重大事项重大新药创制专项支持 人源化GPCCAR-T（CT011）HCC试验期结果公布2018年 科济药业成立 CT041治疗胃癌/胰腺癌临床试验数据于美国波士顿CAR-TCR峰会上公布2019年 CT011、CT053、AB011获国家药监局批准开展临床试验 CT053获得加拿大卫生部批准开展临床试验 CT053用于治疗R/R多发性骨髓瘤获得FDA的RMAT（再生医学先进疗法）认定 CT053研究获得欧洲药品管理局PRIME认定 完成中国首个CAR-T商业生产厂房建造2020年 CT041获得FDA及国家药监局批准开展临床试验，并获得FDA孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌 CT053被纳入国家药监局突破性治疗药物品种，并在中国、美国、加拿大开始关键期临床试验2021年 科济药业于港交所上市 CT041获得EMA孤儿药产品认定，用于治疗胃癌 CT041获得加拿大卫生部批准展开临床试验2022年 位于美国北卡罗来纳州的生产工厂开始运营，年产能可满足700名患者细胞治疗需求 CT041获得国家药监局批准开展期临床试验 CT041用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌获得FDA的RMAT（再生医学先进疗法）认定资料来源：公司官网，公司招股说明书，公司公告，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至2022年7月1日 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -6-海外公司深度研究 核心管线临床试验数据亮眼，CAR-T商业化前景未来可期。自2017年Kymriah获批上市以来，目前已有6款CAR-T产品获批上市，2021年全球CAR-T药物销售额达17.09亿美元，CAR-T商业化正处于稳步推进的过程中。公司基于强大的研发能力建立了覆盖多发性骨髓瘤、胃癌、胰腺癌等适应症的多个创新药物管线，两款核心产品CT053和CT041目前均已进入临床期，公司披露的临床实验数据显示出优秀的安全性和有效性，预计将于2023年及2024年分别获批上市。其中CT041有希望成为行业内首个获批上市的CLDN18.2CAR-T产品，在实体瘤领域开创CAR-T产品商业化的先河。 根植原创研发，管理团队经验深厚。公司管理团队拥有丰厚的研发及细胞治疗产业界经验，公司联合创始人、董事会主席、首席执行官和首席科学官李宗海博士，在世界范围内首次发表了基于CLDN18.2和GPC3靶点的CAR-T疗法研究工作，是CAR-T行业的领军人物。公司管理层其他成员均具备深厚的学术背景或产业界经历，履历包括辉瑞等传统制药巨头及纳斯达克上市biotech公司的高级管理岗位、美国国立卫生研究院科学家等。表2、公司的管理团队经验丰富姓名 加入时间 职位 履历李宗海 2014年10月 联合创始人、董事会主席、首席执行官兼首席科学官 复旦大学病原生物学博士，教授、博士生导师、上海市领军人物，在生物制药领域具有约20年工作经验，曾长期任职于上海市肿瘤研究所，发表了全球首批篇针对GPC3、Claudin18.2和EGFR/EGFRvIII的CAR-T细胞疗法论文王华茂 2014年10月 联合创始人兼首席运营官 复旦大学病原生物学博士、曾任职于浙江省医学科学院、上海锐劲生物技术有限公司、上海益杰生物技术有限公司RaffaeleBaffa 2022年4月 首席医学官 医学博士、生物学和分子病理学博士，曾于ZiopharmaOncology（纳斯达克股票代码：ZIOP，2022年更名为Alaunos纳斯达克股票代码：TCRT）担任首席医学管和研发执行副总裁，还曾在辉瑞、赛诺菲等知名药企担任过其他领导职务RichardJohnDaly 2022年1月 CARsgenTherapeuticsCorporation 总裁 美国西北大学MBA，在制药领域拥有约30年经验，曾担任BeyondSpring，Inc.（纳斯达克股票代码:BYSI）首席运营官、Neuralstem，Inc.（纳斯达克股票代码：PALI）首席执行官、总裁、董事长，还曾在阿斯利康美国子公司、武田和TAP制药公司担任过其他领导职务范勇 - 全球注册事务高级副总裁 医学学士，曾任布鲁克林医院中心主任、纽约长老教会医学中心干细胞制备实验室经理、美国国立卫生研究院科学家，FDA审核员HSULeighJames - 商务拓展高级副总裁 UCSanDiego分子病理学博士、UCIrvineMBA，在生物技术行业拥有超过15年的业务管理和战略规划工作经验，曾任AcadaPharmaceuticals（纳斯达克代号：ACAD）业务发展总监及Lpath，Inc（纳斯达克代号：LPTN）企业发展和战略副总监贾捷 - 战略合作及运营副总裁 中科院上海生命科学研究院生物化学和分子生物学博士、北美血管生物学组织成员、美国科学促进会会员、美国临床肿瘤学会联合医师和博士科学家、美国血液学会会员、美国质量协会正式会员马洪 - 临床开发高级副总裁 博士、美国乔治亚大学MBA、美国临床肿瘤学会医师联盟成员/博士科学家、美国血液学会会员，曾担任Endocye，Inc.（纳斯达克代号：ECYT）临床运营总监、BellicumPhamaceuticals，Inc.（纳斯达克代号：BLCM）临床开发总监、Immatics US，Inc. 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -7-海外公司深度研究 高级医疗总监汪薇 - 临床开发副总裁 复旦大学儿科博士学位，曾就职与中南大学湘雅医院、杭州默沙东制药有限公司-上海分公司，曾任北京诺华制药有限公司高级医学科学专家、辉瑞（中国）研究开发有限公司中国研发中心安全风险分管负责人及临床项目负责人谢岚 - 财务高级副总裁 欧洲工商管理学院MBA，曾担任普华永道咨询（深圳）有限公司上海分公司高级经理、上海睿智化学研究有限公司财务副总裁、赛生医药（中国）有限公司副总裁兼首席财务官（中国区域）、三生国健药业（上海）股份有限公司首席财务官、康乃德生物医药（上海）有限公司财务副总裁蒋彩花 - 质量管理高级副总裁 美国威斯康辛大学麦迪逊分校微生物学硕士，在质量管理方面拥有超过30年美国、中国等地工作经验，曾任复宏汉霖质量高级副总裁、台湾安成国际药业全球质量与合规副总裁、中国勃林格殷格翰工厂质量负责人、美国史赛克质量总监，还曾在美国诺华、百利高和百时美施贵宝担任质量经理和主管等职位陈葆鲁 - CMC运营管理高级副总裁 美国俄勒冈大学生物化学博士、麻省理工学院博士后，在药品开发、商业化生产及质量管理等方面拥有超过30年中国、美国、欧洲等地工作经验，曾任昭衍生物、博威生物、健亚生物、复宏汉霖高级管理岗位，还曾在美国加莫生物、森科、凯龙和安进等公司担任CMC运营管理及质量管理总监、制剂开发副总监等职位周观君 - 政府关系副总裁 首都经济贸易大学经济学博士，在江苏和上海拥有15年以上政府核心部门工作经历、曾任上海壁仞智能科技有限公司政府关系副总裁、上海市发改委办公室主任、价格监测监督处处长资料来源：公司官网，公司招股说明书，公司公告，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至2022年7月1日 产能建设完备，具备端到端生产能力。CAR-T细胞疗法的生产涉及步骤繁琐、生产周期长达数周、自动化程度相对较低，对企业的生产能力要求严苛。科济药业已建立符合国际cGMP标准的覆盖质粒生产、慢病毒载体生产和CAR-T细胞产品生产的全阶段端对端内部制造能力。公司在中国上海及美国北卡罗纳州均建有商业化生产厂房，以满足临床试验及未来产品商业化需求，当前产能可以支持每年2,900人份的CAR-T细胞疗法，未来产能会进一步扩大。 股权结构分析。根据公司2021年年报，公司主要股东名单及对应股权结构如下：图1、公司主要股东股权结构资料来源：公司2021年年报，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至2022年4月23日 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -8-海外公司深度研究 2、CAR-T细胞疗法市场潜力巨大细胞免疫疗法是一种将免疫细胞（主要为T细胞）注入患者以治疗癌症的免疫疗法，主要类型包括CAR-T、TCR转导T细胞（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和自然杀伤（NK）细胞疗法。细胞免疫疗法所利用的主要细胞来源自体细胞或异体细胞，通过体外细胞培养后，进行增殖、激活再回输体内，诱导自身抗病毒免疫应答。人体的抗病毒免疫反应经过激活，会产生抗病毒物质，进而达到杀死病毒和肿瘤细胞的作用，而人体的T细胞经过激活后，在体内会转变为记忆性细胞而存在于淋巴组织内，从而对肿瘤细胞进行清除和防治，阻止进一步复发和转移。CAR-T细胞是经过基因改造的T细胞。经过基因修饰后带有嵌合抗原受体（CAR），使得T细胞能识别对应抗原的表达并消灭细胞。同时通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞，不仅达到治疗效果，而且还可以形成免疫记忆T细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。图2、CAR-T疗法治疗过程资料来源：NIH，兴业证券经济与金融研究院整理CAR-T疗法产品目前处于商业化初期。与传统疗法相比，细胞免疫疗法对于防止肿瘤复发和转移具有显著性优势，近年来，CAR-T疗法凭借在血液瘤临床治疗中卓越的有效性，成为最受关注的细胞疗法，目前全球范围内已有多款CAR-T疗法成功获批上市。明朗的商业化前景将进一步推动针对其他适应症的CAR-T疗法的开发，开辟更多的市场机会。 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -9-海外公司深度研究 自2017年8月Kymriah获得FDA批准上市以来，截至2022年4月，已有6种CAR-T细胞疗法获得FDA审批上市，其中4款靶点为CD19，2款靶点为BCMA，适应症均为血液瘤。表3、已上市CAR-T产品及其商业化情况名称 公司 FDA批准时间 靶点 适应症 价格/万美元 累计销售额/亿美元 累计治疗人数/人Kymriah Novartis 2017年8月30日 CD19 成人复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)；复发/难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 47.5 14.15 2,979Yescarta Kite(Gilead) 2017年10月18日 CD19 成人大B细胞淋巴瘤；复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL） 37.3 19.78 5,303Tecartus Kite(Gilead) 2020年7月25日 CD19 套细胞淋巴瘤；急性淋巴细胞白血病（ALL） 37.3 2.1 563Breyanzi BMS 2021年2月5日 CD19 复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/RLBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL） 41 1.31 320Abecma BMS 2021年3月26日 BCMA 成人复发/难治性多发性骨髓瘤 41.95 2.31 551Carvykti 杨森&传奇生物 2022年2月28日 BCMA 成人复发/难治性多发性骨髓瘤 46.5 N/A N/A资料来源：公司官网，ClinicalTrials，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至2022年6月1日产品定价较高，但销售额稳步增长。已上市的 CAR-T 疗法单个疗程定价为37.3-47.5万美元 ，定价高昂曾一度被认为是阻碍其推广的负面因素，但目前已上市疗法的销售额整体仍处于稳步爬坡阶段，最早上市的Kymriah和Yescarta在2021年的销售额分别达到5.87亿美元和6.95亿美元，较上年增长23.8%和23.4%，2018-2021年CAGR分别为97.67%和38.08%。而在近两年上市的两款靶向BCMA的CAR-T疗法中，Abecma在上市后的前四个季度便产生了2.31亿美元的销售额，其中美国市场销售额为2.14亿美元。累计治疗人数方面，根据企业公布的销售额及疗法定价，倒推结果显示，Yescarta累计治疗患者约5,303人，其中2021年为1,863人，2021年上市的Abecma前四季度治疗患者人数为551人。 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -10-海外公司深度研究图3、已上市CAR-T疗法2017-2021年各季度销售额Kymriah FDA 12 16 2028 45 58 79 96 93 118 122 141 151 147 146 143YescartaFDA 40 68 75 81 96 120 118 122 140 156 138 129 160178 175 182TecartusFDA34 31 41 47 57Breyanzi FDA 17 30 4024 71 69020406080100120140160180200 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q42017 2018 2019 2020 2021Kymriah Yescarta Tecartus Breyanzi AbecmaKymriah Yescarta Tecartus Breyanzi Abecma$Million资料来源：各公司年报，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至2022年6月23日凭借在后线患者中依旧显著的有效性，CAR-T疗法的认可度也在不断提升，具备成为更前线疗法的潜力。2022年4月1日，FDA批准Yescarta扩展适应症，用于一线化学免疫疗法难治或一线化学免疫疗法后12个月内进展的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，Yescarta成为全球首款获批二线适应症的CAR-T 疗法。2022年3月，NCCN已将Yescarta纳入指南的1类推荐，也使其成为所有类型癌症治疗中首个被NCCN作为1类推荐的CAR-T疗法。在此之前，全球范围内已获批的CAR-T产品均为三线及以后疗法，预计未来CAR-T产品在前线治疗的探索将进一步加快。公司的产品管线包括升级的全人BCMA CAR-T（CT053）、全球潜在同类首创Claudin18.2CAR-T（CT041），为唯一一款获得IND批准且正在进行临床试验研究的靶向CLDN18.2的CAR-T细胞候选产品。其中，CT053就治疗复发及难治性多发性骨髓瘤于2019年获得美国FDA的再生医学先进疗法（RMAT）、孤儿药认定和 EMA的优先药物（PRIME）资格认定，并于2020年获得EMA孤儿药认定及国家药监局的突破性治疗认定。CT041分别于2020年及2021年先后取得美国FDA的孤儿药认定用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌，以及EMA的孤儿药产品认定用于治疗晚期胃癌。于2021年11月，CT041获EMA授予优先药品（PRIME） 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -11-海外公司深度研究 资格用于治疗晚期胃癌。于2022年1月，CT041获得再生医学先进疗法（RMAT）认定用于治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。公司已在中国、美国和加拿大获得8项CAR-T细胞疗法的IND许可，在中国所有CAR-T细胞疗法公司中排名第一。图4、公司当前产品管线资料来源：公司2021年年报，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至2022年4月21日2.1、核心产品靶向BCMA CAR-T：CT053 多发性骨髓瘤是常见于中老年患者的血液瘤多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是一种常见于中老年人的浆细胞恶性增殖性疾病，目前已成为全球继非霍奇金淋巴瘤之后第二位高发病率的血液系统肿瘤，目前尚无法完全治愈。患者骨髓中存在大量异常增殖的单克隆浆细胞，癌变后的浆细胞无法再产生免疫球蛋白，只能产生没有免疫机制的“M蛋白”，集聚在血液和尿液中，抑制人体正常的红细胞、白细胞、血小板的正常产生和分泌，导致骨骼破坏、高钙血症、贫血、肾功能损害、反复感染等一系列临床表现。 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -12-海外公司深度研究 图5、多发性骨髓瘤的发病机制资料来源：美国CDC，兴业证券经济与金融研究院整理近年来，中国多发性骨髓瘤的发病率逐年增高，患者更呈现年轻化趋势，相比美国患者的中位发病年龄（69岁），中国患者的中位发病年龄年轻了十岁。由于癌变细胞的特殊性，多发性骨髓瘤的临床表现复杂，且累及多个器官系统，患者容易被误诊为其他疾病，导致难以及时得到有效治疗。现有针对多发性骨髓瘤的治疗目标主要是延长患者生存，提升生活质量。近年来MM的治疗进展迅速，随着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、达雷木单抗（daratumumab，抗CD38单克隆抗体）等药物的应用，MM的总生存期（overallsurvival,OS）有了显著改善。然而，几乎所有MM患者最终都会复发，复发难治性（relapsed/refractory,RR）MM的治疗方案有限，患者生存结局较差。多发性骨髓瘤仍有大量未满足的临床需求，从后线的晚期复发患者到经过1-3 线治疗的早期复发患者，再到前线的新发患者，都是细胞治疗可以拓展的患者人群。 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -13-海外公司深度研究图6、多发性骨髓瘤无法彻底治愈，需要长期用药无症状型 症状型 复发 难治2050100冒烟型骨髓瘤或意义未明的单可控免疫球蛋白血症 一线治疗 二线治疗 三线治疗缓解平台期首次复发 二次复发 肿瘤负荷进展迅速肿瘤负荷资料来源：兴业证券经济与金融研究院整理 多发性骨髓瘤关键靶点BCMA的研发格局BCMA全称B细胞成熟抗原（Bcellmaturationantigen），是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族成员之一。BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面 ，而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。BCMA的配体主要是B细胞激活因子BAFF和增殖诱导配体APRIL。当BCMA与BAFF结合后，可活化经典及非经典NF-B通路和JNK信号通路，上调抗凋亡蛋白表达，下调促凋亡蛋白的表达；当BCMA与APRIL结合后，上调免疫检查点表达水平，创造一个免疫抑制的骨髓微环境。有研究发现BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，可能是在整个疾病过程中均有效的治疗靶点。B 细胞成熟抗原（BCMA）因其在恶性浆细胞（PC）中的高选择性表达而成为多发性骨髓瘤（MM）的新型治疗靶点，并有望成MM关键靶点。多种BCMA靶向治疗药物，包括抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体（CAR）-T细胞和双特异性T细胞接合剂（BiTE），在复发和难治性 MM 患者中取得了显着的临床反应。 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 -14-海外公司深度研究图7、B细胞成熟抗原（BCMA）靶向作用机制资料来源：JournalofHematology&Oncology，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至2020年9月17日针对BCMA靶点目前共有三个药物上市,CAR-T产品有两个，分别是BMS/蓝鸟生物的Abecma（ide-cel）和传奇生物与杨森合作开发的Carvykti（cilta-cel）；ADC药物有GSK的Blenrep（Belantamabmafodotin,GSK2857916）；双特异性抗体和单抗都还处于临床研究阶段。 BCMA靶点常用药物：双抗&ADC传统治疗药物在疗效和安全性方面有待改善。ADC药物由于其化学毒性，在临床应用上有一定的限制。例如ADC代表性药物Blenrep具有副作用，例如角膜问题和血小板减少症等, 并且由于其眼毒性已被FDA标出“黑框警告”。在关键性临床试验DREAMM-2研究中，有近四分之三的患者（76）出现角膜病变，这种情况会导致眼睛干涩、视力模糊，甚至严重视力丧失。由于眼睛相关的副作用是此前用于治疗多发性骨髓瘤药物所没有的，并不被医生和研究者熟知，因此格外令人担忧。眼部副作用也出现在了阿斯利康靶向BCMA的ADC候选产品MEDI2228上。在其临床期试验的不良反应中，58.5的患者出现了畏光，其中17.1的患者不良反应为3级或4级。所有患者最终都停止了治疗，其中2/3是因为不良事件。因其试验的主要终点为评估安全性与耐受性，阿斯利康引用“安全性有效性”作为停药原因，如今已将MEDI2228从产